ITMI992696A1 - Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide - Google Patents
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Description
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione è relativa a un nuovo procedimento per la preparazione di 5-cianoftalide che è un intermedio utilizzato nella preparazione del farmaco antidepressivo ben noto citalopram, 1-[3-(dimetilammino)propil]-1-(4-ftuorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile.
Il citalopram è un farmaco antidepressivo ben noto che è sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo del riassorbimento della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) centralmente attivo, avente, di conseguenza, attività antidepressive. L’attività antidepressiva del composto è stata riportata in parecchie pubblicazioni, per esempio J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Bici. Psychiat, 1982, 6 , 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.
Il citalopram viene preparato attraverso il procedimento descritto nel brevetto US N. 4.650.884, secondo il quale la 5-cianoftalide viene sottoposta a due successive reazioni di Grignard, vale a dire, con 4-fluoro-fenil magnesio alogenuro e N.N-dimetilamminopropii magnesio alogenuro, rispettivamente, ed il composto risultante di formula
viene sottoposto ad una reazione di chiusura di anello attraverso disidratazione con acido solforico forte.
Possono essere preparati enantiomeri di citalopram mediante il metodo descritto nel brevetto US N. 4.943.590, vale a dire separando gli enantiomeri dell'intermedio di formula II e effettuando la chiusura ad anello enantioselettiva al fine di ottenere l'enantiomero desiderato.
Cosi, la 5-cianoftalide è un intermedio importante per la preparazione di citalopram ed è importante per produrre questo materiale in una qualità adeguata, attraverso un procedimento conveniente e in un modo efficace da un punto di vista dei costi.
Un metodo per la preparazione di 5-cianoftalide è stato precedentemente descritto in Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 e in Levy e Stephem, J. Chem. Soc. 1931, 867. Attraverso questo metodo, la 5-amminoftalide viene convertita alla corrispondente 5-cianoftalide mediante diazotazione seguita da reazione con CuCN. Si ottiene 5-amminoftalide da 4-amminoftalimmide attraverso una procedura di riduzione a due fasi.
La sintesi di alcuni alchil- e fenilnitrili da cloruri acidi viene descritta in Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14 1505 - 1508 e in Tetrahedron, 1998, 54, 9821.
Sebbene molti altri metodi abbiano fallito, è stato scoperto che la 5-cianoftalide può essere preparata in elevate rese mediante una procedura conveniente, efficace da un punto di vista dei costi da 5-carbossiftalide.
Di conseguenza, la presente invenzione fornisce un nuovo metodo per la preparazione di 5-cianoftatide da 5-carbossiftalide comprendente
a) convertire 5-carbossiftalide ad un'ammide di Formula IV
in cui R è idrogenò o alchile Ci-6, e
b) reagire in seguito l’ammide di Formula IV con un agente disidratante, per cui ottenendo 5-cìanoftalide
La conversione di 5-carbossiftalide aH'ammide di Formula IV può essere effettuata attraverso un estere di Formula VI o un cloruro acido di Formula VII o attraverso l’estere e il cloruro acido:
in cui R† è alchile C1-6 o fenile. Il cloruro acido è convenientemente ottenuto mediante trattamento di 5-carbossiftalide con P0CI3, PC!s o SOCb puro o in un solvente adatto, quale toluene 0 toluene comprendente una quantità catalitica di Ν,Ν-dimetilformammide. L’estere viene ottenuto mediante trattamento di 5-carbossiftalide con un alcool RiOH, in cui Ri è come definito più sopra, in presenza di un acido, preferibilmente un acido minerale 0 un acido di Lewis, quale HCl, H2SO4, POCI3, PCI5 o SOCI2. Alternativamente, l'estere può essere ottenuto dal cloruro acido mediante reazione con un alcool. L'estere di Formula VI o il cloruro acido di Formula VII viene poi convertito all’ammide di Formula IV mediante ammidazione con ammoniaca e una C1-6 alchilammina, preferibilmente tbutilammina.
In tutto il testo e le rivendicazioni, alchile Ci^ si riferisce ad un gruppo alchile ramificato non ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi, quali, metile, etile, 1 -propile, 2-propile, 1-butile, 2-buti!e, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-1 -etile e 2-meti!-1 -propile.
L'agente disidratante utilizzato nella fase b) può essere qualsiasi agente disidratante adatto, e l’agente ottimale può essere facilmente determinato da una persona esperta nella tecnica. Esempi di agenti disidratanti adatti sono SOCI2, POCb, e POCI5, preferibilmente SOCI2.
La reazione nella fase b) viene effettuata pura o in un solvente adatto, quale toluene, solfolano 0 convenientemente acetonitrile. Quando la reazione viene effettuata in un solvente, 1,0-1, 5, preferibilmente 1,0-1 ,2 equivalenti di agente disidratante viene utilizzato per equivalente dell’ammide di Formula V. Inoltre, quando si utilizza un solvente, può essere necessaria una quantità catalitica di N,N-dimetilformammide, in particolare, quando l'agente disidratante è SOCI2.
Preferibilmente, si utilizza toluene come solvente, se necessario in presenza di una quantità catalitica di N.N-dimetilformammide.
La reazione nella fase b) viene effettuata a temperatura elevata, preferibilmente alla temperatura di riflusso del solvente.
Il tempo di reazione non è importante e può facilmente essere determinato da una persona esperta nella tecnica.
5-cianoftalide può essere isolato in un modo conveniente, per esempio, mediante aggiunta di acqua, filtrazione e lavaggio conseguente dei cristalli. La purificazione ulteriore può, se desiderato, essere effettuata mediante ricristallizzazione.
In una forma di realizzazione preferita del procedimento dell'invenzione, R in Formula IV è H o t-butile. Quando la reazione nella fase a) viene effettuata attraverso un estere, Ri è preferibilmente metile o etile.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione, 5-carbossiftalilde di Formula III viene messa a reagire con un alcool, RtOH, preferibilmente etanolo, in presenza di POCI3, al fine di ottenere l'estere corrispondente di Formula VI, che viene poi messo a reagire con ammoniaca per cui dando 5-carbamoilftalide, che a sua volta viene messo a reagire con SOCI2 in toluene comprendente una quantità catalitica di N.N-dimetilformammide.
Sorprendentemente, non avviene sostanzialmente alcuna reazione in corrispondenza dell’anello lattone. Di conseguenza, mediante il procedimento dell'invenzione, si ottiene 5-cianoftalide in rese elevate e il procedimento è tanto più conveniente rispetto ai procedimenti noti e gli impieghi più convenienti e reattivi e condizioni più economici.
La 5-carbossiftalide utilizzata come materiale iniziale può essere ottenuta attraverso i metodi descritti nel brevetto US N. 3.607.884 o il brevetto tedesco N. 2 630 927, vale a dire, mettendo a reagire una soluzione concentrata di acido tereftalico con formaldeide in SO3 liquida o mediante idrogenazione elettrochimica di acido trimellitico.
Esempi
L'invenzione viene ulteriormente illustrata attraverso gli esempi seguenti.
Esempio 1
Preparazione di 5-cianoftalide
5-clorocarbonilftalide
5-carbossiftalide (53 g, 0,3 mol) viene sospesa in toluene (200 mi) e tionilcloruro (44 g, 0,6 mol). Ν,Ν-dimetilformammide (DMF) (1 mi) viene aggiunta e la miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso per 3 ore. La miscela viene raffreddata a temperatura ambiente e si aggiunge n-eptano (200 mi). I cristalli formati vengono raccolti e lavati con eptano (100 mi). Resa 52 g, 88%.
Inizio DSC: 131°C. <1>H NMR (CDCI3, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, s). <13>C NMR (CDCI3, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.
5-terz-butilcarbamilftaiide
Metodo A):
5-carbossiftalide (36 g, 0,2 mol) viene sospesa in tionilcloruro (100 mi). Si aggiunge DMF (1,5 mi) e la miscela viene fatta riflussare per 1 ora. Si aggiunge toluene (200 mi) e i solventi vengono fatti evaporare sotto vuoto. I! residuo viene sciolto in tetraidrofurano (THF) (200 mi) e aggiunto ad una soluzione di terzbutilammina (31 g, 0,42 mol) in THF (200 mi) a 5°C. La miscela viene lasciata riscaldare a temperatura ambiente e agitata per tutta la notte. La reazione viene poi versata in acqua ghiacciata (400 mi) e i cristalli precipitati vengono filtrati via. I cristalli vengono lavati con acqua (100 mi) Resa: 41 g, 87%. Inizio DSC: 189,5°C.
Metodo B):
Una soluzione di 5-clorocarbonilftalide (39 g, 0,2 mol) in THF (200 mi) viene aggiunta ad una soluzione di terz-butilammina (19 g, 0,25 mol) e trietilammina (26, g, 0, 25 mol) in THF (200 mi) a temperatura ambiente. La miscela viene agitata per 1 ora. La miscela di reazione viene poi versata in acqua ghiacciata (500 mi). Il materiale cristallino formato viene raccolto e lavato con acqua (100 mi).
Resa 42,5 g, 91 %. Inizio DSC: 192°C. Purezza: 99,5% (hpìc, area di picco). <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, s) <13>C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 28,5, 51 ,2, 70,0 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141 ,3, 147,2, 165,5, 170,1.
5-Etossicarbonilftalide.
Metodo A);
5-carbossiftalide (37 g, 0,2 mol) viene sospesa in etanolo (400 mi). POCI3 (10 g, 0,07 mol) viene aggiunto goccia a goccia e la miscela di reazione viene scaldata alla temperatura di riflusso per 5 ore. Al raffreddamento a temperatura ambiente, il composto del titolo cristallizza. I cristalli vengono filtrati via e lavati con etanolo (50 mi). Resa: 35 g, 87%. Inizio DSC: 151 °C. <1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1 ,36 (3H, t, J = 7 Hz)), 4,38 (2H, q, J=7 Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (1 H, d, J=7,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J= 7,5 Hz), . <13>C NMR (DMSO-d6, 62,5 MHz): 14,5, 61 ,5, 70,1 , 124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.
Metodo B):
5-clorocarbonilftalide (39 g, 0,2 mol) viene sospesa in etanolo (200 mi). La miscela viene scaldata a riflusso per 15 minuti. Dopo raffreddamento, il materiale cristallino formato viene filtrato via e lavato con etanolo (50 mi). Resa: 36 g, 88%, Inizio DSC: 151°C.
5-Carbamilftalide.
Metodo A):
5-etossicarbonilftalide (41 g, 0,2 mol) viene sospeso in ammoniaca (soluzione 10 M in metanolo, 200 mi) in un reattore a pressione. La temperatura di reazione viene mantenuta a 80°C per 20 ore. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene versata in ghiaccio (250 g) e il pH viene regolato a pH = 1 utilizzando acido cloridrico concentrato. La miscela viene agitata per 2 ore. I cristalli formati vengono filtrati via e lavati con acqua (4 x 100 mi) e essiccati sotto vuoto. Resa: 33 g, 93%. Inizio DSC: 237°C. 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (1H, s (NH)), 7,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s (NH)), <13>C NMR (DMSO-de, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.
Metodo B):
5-clorocarbonilftalide (20 g, 0,1 mol) viene sciolto in THF (100 mi) e aggiunto a idrossido di ammonio (50 mi) in acqua ghiacciata (300 mi). La miscela viene agitata per 30 minuti e i cristalli precipitati vengono filtrati via. I cristalli vengono lavati con acqua (100 m!) ed essiccati sotto vuoto. Resa: 17,1 g, 97%. Inizio DS: 237°C.
5-Cianoftaiide.
Metodo A):
5-carbamilftalide secco (36 g, 0,2 mol) viene sospesa in toluene (600 mi) e tionilcloruro (36 g, 0,3 mol) viene aggiunto. Si aggiunge DMF (2 mi). La miscela di reazione viene scaldata a 75°C per 6 ore. Si rimuove toluene (100 mi) mediante distillazione e la soluzione rimanente viene raffreddata a temperatura ambiente. I cristalli formati vengono filtrati via e lavati con toluene (150 mi) ed acqua (100 mi). Il prodotto viene ricristallizzato da toluene. Resa: 22g, 80%. Inizio DSC: 203°C.
Metodo B):
Terz-butilcarbamilftalide (23,3 g, 0,1 mol) viene sospesa in tionilcloruro (100 mi). La miscela viene scaldata a riflusso per 30 min. Si aggiunge toluene (100 mi) e il solventi vengono allontanati sotto vuoto. Il prodotto del titolo viene ri cri stai l i zzato da acido acetico o toluene.
Resa 15,5 g, 93% da toluene. Inizio DSC: 203°C, Purezza: 98% (hplc, area di picco).
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide comprendente le fasi di a) convertire 5-carbossiftalide ad un ammide di Formula IVin cui R è idrogeno o alchile Ci-e, e b) mettere a reagire in seguito l'ammide di Formula IV con un agente disidratante per cui ottenendo 5-cianoftalide
- 2. Metodo della rivendicazione 1 , in cui la conversione di 5-carbossiftalide aH’ammide di Formula IV viene effettuata attraverso un estere di Formula VI:in cui Ri è alchile Ci-6 o fenile, mediante trattamento di 5-carbossiftalide con un alcool RiOH in presenza di un acido e seguente ammidazione dell’estere di Formula VI con ammoniaca o una Ci-β alchilammina.
- 3. Metodo della rivendicazione 1 , in cui la conversione di 5-carbossiftalide aH'ammide di Formula IV viene effettuata attraverso un cloruro acido di Formula VII:mediante trattamento di 5-carbossiftalide con POCb, PCI5 0 SOCI02 e ammidazione conseguente del cloruro acido di Formula VII con ammoniaca o un alchilammina C1-6.
- 4. Metodo della rivendicazione 1 in cui la conversione di 5-carbossiftalide aH'ammide di Formula IV viene effettuata attraverso un cloruro acido di formula VII e un estere di Formula VI:In cui Rt è alchile C1-6 0 fenile, mediante trattamento di 5-carbossiftalide con POCI3, PCI5 0 SOCI2, mettendo a reagire il cloruro acido di Formula VII così formato con un alcool R1OH e effettuando l’ammidazione dell'estere di Formula VI con ammoniaca 0 una C1-6 alchilammina.
- 5. Metodo della rivendicazione 2, in cui l’acido utilizzato è un acido minerale 0 un acido di Lewis, preferibilmente HCl, H2SO4, POCI3, PCI3, SOCI2.
- 6. Metodo della rivendicazione 2, 40 5, in cui Ri è metile 0 etile.
- 7. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui l’agente disidratante utilizzato nella fase b) è SOCI2l POCI3 o PCIs, preferibilmente SOCI2.
- 8. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui la reazione nella fase b) viene effettuata pura 0 in un solvente adatto, quale toluene, solfolano o acetonitrile, preferibilmente in toluene.
- 9. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 8, in cui l'agente disidratante utilizzato nella fase b) è SOCI2, e la reazione viene effettuata in toluene comprendente una quantità catalitica di Ν,Ν-dimetilformammide.
- 10. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9 in cui R è H o terz-butile.
- 11. Metodo della rivendicazione 2, in cui la 5-carbossiftalide di Formula III viene messa a reagire con un alcool R1OH preferibilmente etanolo 0 metanolo, in presenza di POCI3l al fine di ottenere un estere di Formula VI, che viene poi messo a reagire con ammoniaca, per cui dando 5-carbamoilftaIide, che a sua volta viene messa a reagire con SOCI2 a 5-cianoftalide.
- 12. Metodo della rivendicazione 11, in cui la 5-carbossiftalide di Formula HI viene messa a reagire con etanolo in presenza di POCI3, al fine di ottenere l'estere etilico di Formula VI, che viene poi messo a reagire con ammoniaca e metanolo, per cui dando 5-carbamoilftalide, che a sua volta viene messa a reagire con SOCI2 a 5-cianoftalide.
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