DE2205913A1

DE2205913A1 - 2-amino-3-hydroxy-chromon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2205913A1
Application number: DE19722205913
Authority: DE
Inventors: Dietmar Doelcher; Fritz Prof Dr Eiden
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1972-02-08
Filing date: 1972-02-08
Publication date: 1973-08-16
Also published as: HU164995B; GB1389186A; JPS4891073A; FR2173999A1; NL7301482A; FR2173999B1; CH581646A5

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München, 8. Februar 1972

Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

281071

Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH

4628 Lünen/Westf.

2-Amino-3-hydroxy-chromon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2-Amino-3-hydroxy-chromon-Derivaten, welche als Arzneimittel brauchbar sin«l.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Amino-3-hydroxy-chromon-Deri■ vate und ihre Säureadditionssalze der allgemeinen Formel

in welcher bedeuten:

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R¹ Alkyl,

durch eine endständige Hydroxylgruppe oder durch eine gegebenenfalls mono- oder di-alkylsubstituierte, endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl,
Aralkyl oder
Cycloalkyl,

R² Wasserstoff,
Aryl oder

die gleichen Reste wie R oder

?

R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sip gebunden sind,

Piperidino,
Morpholino,
Piperazino,

N-Alkylpiperazino oder
Pyrrolidino und
R^ Wasserstoff,

Alkyl,

durch eine gegebenenfalls mono- oder dialkylsubstituierte, endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl, Acyl oder

halogensubstituiertes Acyl,
wobei, wenn R Wasserstoff bedeutet,

R·⁵ Wasserstoff, Alkyl oder durch eine gegebenenfalls mono- oder dialkylsubstituierte, endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl darstellt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben beispielsweise psychopharmakologische und/oder sedative sowie spasmolytische und coronardilatatorische Wirkungen.

12 ~S

Wenn der Rest R , R oder R"^ Alkyl bedeutet, so handelt es sich bevorzugt um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl oder Pentyl, insbesondere Me-

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thyl oder Äthyl. Sofern dieser Alkylrsst substituiert ist durch einen endständigen Aminorest, so kann dieser Aminc- rest mono- oder disubstituiert sein durch Alkyl, insbesondere mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl.

Palls R oder R einen Aralkylrest bedeutet, so sind Benzyl und Phenylethyl bevorzugt, falls einer dieser beiden Reste Cycloalkyl bedeutet, so kommen insbesondere Cyclohexyl und Cyclopehtyl in Betracht.

R kann auch Aryl bedeuten, vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl.

Wenn R einen Acylrest bedeutet, so kann dieser Acylrest aliphatisch oder aromatisch sein. Bei den aliphatischen Acylresten kommen besonders die Alkanoylreste in Betracht, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, während von den Aroylresten Benzoyl bevorzugt ist. Falls die Acylreste im Kohlenwasserstoffteil durch Halogen substituiert sind, so sind bevorzugt Chlor und Brom, insbesondere der Chloracetylrest. Das Halogenatom steht vorzugsweise in «/--Stellung zur Carbonylgruppe.

12 ^
Beispiele für R , R oder R^ gleich durch eine endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl sind Mono- und DimethyKoder -sthyl)-aminoäthyl(oder propyl)-Reste.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen geht man aus von 3-Hydroxy-chromon, welches sich aus Chromanon' durch Reaktion mit Isoamylnitrit und anschliessende Hydrolyse darstellen lässt, vergl. Journal American Chemical Society, Band 69 (IW), Seite 23*»5; Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Band 57 (1924), Seite 202, und Band 62 (1929), Seite 43.

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W X _

Man setzt 3-Hydroxy-chromon in Lösung mit dem Amin um in Gegenwart eines Oxidationsmittels. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des Amins, beispielsweise einen 10- bis 15-fachen Überschuss. Als Lösungsmittel sind bevorzugt polare Lösungsmittel, wie Alkanole', z. B. Methanol oder Äthanol, Glykole, Glykoläther, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Hierbei sind Alkanole mit 1 bis 1\ Kohlenstoffatomen bevorzugt. Als Oxidationsmittel kann .man Sauerstoff verwenden, beispielsweise in Form von Luft, welche man durch die Lösung hindurculeitet. In manchen Fällen empfiehlt sich die Zugabe eines Katalysators aus Schwermetallionen. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bereits bei Raumtemperatur, gegebenenfalls können auch höhere Temperaturen verwendet werden.

Durch diese Umsetzung erhält man in einfacher Weise diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff bedeutet. Die gleichen Verbindungen kann man aber auch herstellen* indem man 2-Chlor-3-hydroxy~chromon mit dem Amin umsetzt. Dies erfolgt üblicherweise in alkoholischer Lösung, beispielsweise in Methanol, wobei die Lösung zum Sieden erhitzt wird.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen der Rest R^ einen gegebenenfalls halogenierten Acylrest bedeutet, werden die erfindungsgemässen 3-Hydroxy-Verbindungen acyliert, beispielsweise mit einem Anhydrid, wie Acetanhydrid, oder mit einem Säurehalogenid.

Zur Herstellung derjenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen der Rest R Alkyl oder durch eine gegebenenfalls mono- oder dialkylsubstituierte, endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl bedeutet, setzt man die erfindungsgemässen 3-Hydroxy-Verbindungen mit einem Alkylierungsmittel um, beispielsweise mit Diazomethan oder mit dem gegebenenfalls entsprechend substituierten Alky!sulfat oder Alky!halogenid. Man kann aber

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zur Herstellung dieser erfindungsgemässen Verbindungen auch 2-Chlor-3-hydroxy-chromon zunächst in üblicher Weise an der Hydroxylgruppe alkylieren und das erhaltene 2-Chlor-3-alkoxychromon mit dem entsprechenden Amin umsetzen. Diese Verfahrens weise empfiehlt sich besonders, wenn in der herzustellenden,

ρ
erfindungsgemässen Verbindung R Wasserstoff bedeuten soll.

Die Herstellung von 2-Chlor-3-hydroxy-chromon ist beschrieben Beispiel 1

Es werden die nachstehend wiedergegebenen 2-Amino-3-hydroxychromone nach folgender Vorschrift hergestellt:

Man löst 0,8 g 3-Hydroxy-chromon in 5-0 ml Methanol und gibt zu dieser Lösung einen 10- bis 15-fachen molaren überschuss des jeweiligen Amins hinzu. Dann wird durch die Lösung drei Stunden lang Luft geleitet. Man dampft im Vakuum ein, löst den öligen Rückstand in wenig Isopropanol, saugt nach dem Kühlen ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Fisenchloridreaktion: blau-schwarz; Ausbeute: ¹IO - 50 % der Theorie.

2-Piperidino-3-hydroxy-chromon
P. 173 - 175° C

C₁I₁H₁₁-NO, Ber.: C 69,39 % H 6,24 % N 5,71 % Mol.-Gew. ^{14 15 5} 245,3

Gef.: C 69,01 % H 5,82 % N 5,75 % Mol.-Gew.

245 (ms)

UV (Äthanol):X max: 355, 301, 259, 211 nm;

IR (KBr): 3220 (OH), 1630 cm"¹ (CO);

NMR (CDCl₃): H₅:8,28 (dd); H_6j7j8:7,3-7,7 (m); -N(CH,,),,.3,85 (s,

breit); -(CHg)₃-I,8 ppm (s).

χ von P. Arndt u.B. Eistert in Ber. dtsch. ehem. Ges. Bd. (1929), S. 44.

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_ CZ -m

281071 a

2-Morpholino-3"hydroxy-chromon

F. 173 - 17¹I⁰ C

C₁ ,H₁ ,NO₂. Ber.: C 63,15 % H 5,29 % N 5,67 % Mol.-Gew. ^ ^ 247·., 3

Gef.: C 63,16 55 H 4,97 $ N 5,6l % Mol.-Gew.

247 (ms)

UV (Äthanol): λ, max: 350, 303, 255, 214 nm; IR (KBr): 3200 (OH), 1630 cm"¹ (CO);

NMR (CDCl₃): H₅:8,23 (dd); Hg _{y 8}:7,3~7,6 (m); OH: 5,90 (s), Morpholin:3,9 ppm (8H,s).

2-Dimethy!amino-3~hydroxy-chromon

P. 174 - 176° C

C₁₁H₁₁NO₃ Ber.: C 64,38 % H 5,40 % N 6,82 % Gef.: C 63,90 % H 5,40 % N 6,51 %

UV (Äthanol): X max: 354, 302, 260, 313 nm;

IR (KBr): 3240 (OH), I63O cm"¹ (CO);

NMR (DMSOdg): H"₅:8,OO (dd); Hg _? g:7,3-7,7 (ra); -N(CH₃)₂:3,20 ppm (s).

Beispiel 2

Es werden die nachstehend wiedergegebenen 2-Amino-3-hydroxychromone nach folgender Arbeitsweise erhalten:

Man löst 0,5 g 2-Chlor-3-hydroxy-chromon in 50 ml Methanol, versetzt mit einer methanolischen Lösung des Amins und erhitzt die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abdampfen des Lösungs mittels im Vakuum löst man den Rückstand in wenig heissem Isopropanol, saugt die sich abscheidenen Kristalle ab und kristalli siert diese um. Ausbeute 50 - 60 % der Theorie.

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2-Methylamino-3-hydroxy-chromon

P. ab 235° C (Braunfärbg. und Zers.) C₁₀H₉NO Ber.: C 62,82 % H 4,74 % N 7,32 % Gef.: C 63,08 % H 4,82 % N 7,14 %

UV (Äthanol):λ max: 340, 255, 211 nm; IR (KBr): 3410 (NK), 1640 cm"¹ (CO);

NMR (DMSOd₆): H₅:8,0 (dd); Hg „ g*. 7,2-7,7 (m); OH und NH: 5,0-8,0 (m, breit); N-CH.,:3,0 ppm (s).

2-Anilino-3-hydroxy-chromon

P. 228 - 230° C (Äthanol; Zers.)

C₁₅H₁₁NO₃ (253,2) Ber.: C 71,13 % H 4,38 % N 5,53 %

Gef.: C 71,21 % H 4,22 % N 5,37 %

UV (Äthanol):?^ max: 357, 257 und 240 nm.

IR (KBr): 33βΟ (NH); 3230 (OH); 1660 (CO) und 1550 cm"¹ (Amid II) NMR (DMSOd₆): OH undNH:8,5-9,7 (breit); 1^:8,05 (dd); aronat. H:7,0-7,7 ppm (m).

Beispiel 3

Man löst 2-Morpholino»3-hydroxy-chromon in 10 ml Methanol und versetzt mit überschüssiger Diazomethanlösung. Nach einer Stunde Stehenlassen dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Ligroin um. Man erhält 2-Morpholino-3-methoxy-chromon; P. 136 - 137° C; Ausbeute 60 % der Theorie.

C₁₁₄H₁₅NO₄ Ber.: C 64,35 % H 5,78 % N 5,36 % Gef.: C 64,79 % H 5,68 % N 5,35 %

UV (Äthanol): \ max: 326, 238, 214 nm; IR (KBr): I62O cm"¹ (CO);

3 0 9833/1163

NMR (CDCl,): H₁-: 8,24 (dd); IL· _{7 fi}:7,3-7,6 (m); Morpholin und Methoxy-Gruppe:3,85 ppm (HH,s);

NMR (CP₃COOD): H :8,28 (dd); Hg _{y Q}:7,5-8,0 (m); Morpholin:4,35 und 4,4 (8H); OCH₃:3,95 ppm (3H,s).

»
Beispiel 4

Die nachstehend wiedergegebenen 2-Amino-3-acetoxy-chromone stellt man nach folgender Vorschrift her:

Man erhitzt das entsprechende 2-Amino-3-hydroxy-chromon mit überschüssigem Acetanhydrid eine Stunde unter Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in heissem Isopropanol. Man saugt die beim Kühlen sich abscheidenden Kristalle ab und kristallisiert diese um.

2-Morpholino-5-acetoxy-chromon

P. 158 - 159° e (Isopropanol); Ausbeute: 80 % der Theorie C₁₅H₁₅NO₅ Ber.: C 62,28 % H 5,22 % N 4,84 % Gef.: C 62,26 % H 5,42 % N 4,48 %

UV (Äthanol): A max: 316, 234, 213 nm; IR (KBr): 1770 (OCOCH₃), 1640 cm"¹ (CO);

NMR (CDCl₃): H₅:8,2 (dd); Hg „ _g:7,2-7,7 (m)j Morpholine,6-H,0(m) COCH₃:2,4 (s).

2-Piperidino-3~acetoxy-chromon

P. 111 - 112° C (Ligroin); Ausbeute 40 % der Theorie C₁₆H₁₇NO₄ Ber.: C 66,88% H 5,95 % N 4,87 % Gef.: C 67,10$ H 5,93 % N 4,46 %

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UV (Äthanol): λ max: 320, 236 nm; IR (KBr): 1775 (OCOCH₃); 1625 cm"¹ (CO);

NMR (CDCl₃): H :8,2 (dd); H_{g ? 8}:7,2-7,6 (m); -N(CH₃)^,6 (m); -(CH₂) -:1,8 (s); COCH₃:2,4(s).

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Claims

j^ 8. Februar 1972

Chem. pharmaz. Fabrik *^U 28IO7I

Dr. Hermann Thiemann GmbH 2205913

Patentansprüche

Γ, 2-Amino-3-hydroxy-chromon-Derivate und ihre Säureadditions- j salze der allgemeinen Formel

in welcher bedeuten:

R¹ Alkyl,

durch eine endständige Hydroxylgruppe oder durch eine gegebenenfalls mono- oder di-alkyisubstituierte, endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl,

R Wasserstoff, Aryl oder die gleichen Reste wie R oder

2

R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperidino, Morpholino, Piperazino,

N-Alkylpiperazino oder Pyrrolidino und R⁵ Wasserstoff,

Alkyl,

durch eine gegebenenfalls mono- oder di-alkylsubstituierte, endständige Aminogruppe substituiertes Alkyl, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl,

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wobei, wenn R Wasserstoff bedeutet,

FT Wasserstoff, Alkyl oder durch eine gegebenenfalls mono- oder di-alkylsubstituierte, endständige Aiuinogruppe substituiertes Alkyl darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel des Anspruches 1, in welcher R Wasserstoff darstellt

1 2
und R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-chromon mit einem Amin der allgemeien Pi
tionsmittels umsetzt.

1 2
Amin der allgemeien Formel R R NH in Gegenwart eines Oxida-
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1»

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