DE3144235A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(trialkoxy-benzyl)-piperazinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-(trialkoxy-benzyl)-piperazinen

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DE3144235A1
DE3144235A1 DE19813144235 DE3144235A DE3144235A1 DE 3144235 A1 DE3144235 A1 DE 3144235A1 DE 19813144235 DE19813144235 DE 19813144235 DE 3144235 A DE3144235 A DE 3144235A DE 3144235 A1 DE3144235 A1 DE 3144235A1
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piperazinone
piperazine
trimethoxy
solvent
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Gilbert 92290 Chatenay Malabry Regnier
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Science Union et Cie
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von !-(Trialkoxy-benzyl)-piperazinen der allgemeinen Formel
TU
(I)
3*" // >—f
worin R, , R2 und Rn gleiche oder verschiedene Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, und insbesondere das l-(Trimethoxy-benzyl)-piperazin der Formel
OCH.
CH2-N NH
dessen Dichlorhydrat Gegenstand des Brevet special de Medicament Nr. 805 M, hinterlegt am 30.Juni 1960, ist.
Nach dem in dem vorerwähnten BSM Nr. 805 M angegebenen Verfahren zur Herstellung von l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin wird diese Verbindung durch Kondensation von 2,3,4-Trimethoxy-benzylchlorid, erhalten durch Chlorme-
jcrimethoxy-7
thylierung von 1,2,3-fBe~n'2ol, mit Monoformylpiperazm kondensiert, worauf das Kondensationsprodukt zum l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin hydrolysiert wird, welches mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt wird.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I auf einem anderen Weg beschreibt das französische Patent 1 302 958, hinterlegt am 21. März 1961, das dadurch ge-
3U4235
kennzeichnet ist, daß eines der Ausgangsprodukte ein Derivat von Trialkoxybenzol der allgemeinen Formel
ist, worin R,, R- und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und das mögliche zweite Produkt eine Verbindung aus der Gruppe der Piperazine (Piperazin oder N-monosubstituierte Piperazine oder deren Additionsverbindungen mit Mineralsäuren), Ammoniak, eines seiner Derivate oder das Additionsprodukt des letzteren mit einer Säure sein kann.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses früheren Verfahrens (genannt in der dritten Ausführungsform oder dem Schema 3 des genannten Patents 1 302 9 58 und Gegenstand von Beispiel 3 dieses Patents) kondensiert man das entsprechende Trialkoxybenz#lchlorid mit Piperazin und reduziert das erhaltene Amid mit einem Überschuß einer doppelt alkalischen Wasserstoffverbindung, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, in einem aliphatischen oder heterocyclischen Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, wobei das letztere aufgrund seiner besseren Lösungseigenschaften und seines hohen Siedepunkts besonders vorteilhaft ist.
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht in der Herstellung des dem gewünschten 1-(Trialkoxy-benzyl)-piperazins entsprechenden Piperazinon-(2), und darauffolgende Reduktion dieses Piperazinons.
Vorzugsweise besteht das Verfahren aus:
In einer ersten Stufe läßt man in einem ersten Lösungsmittel 1 Mol Trialkoxy-benzylchlorid der allgemeinen Formel
j) CH2C1 (II)
worin R,, R„ und R~ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit zwei Mol Piperazinon-(2) der Formel
HN NH (III)
10 V_/
reagieren unter Bildung eines 4-(Trialkoxy-benzyl)-piperazinons-(2) der allgemeinen Formel
CH- - N
(IV)
worin R, , R~ und R, die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, worauf man in einer zweiten Stufe diese Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem zweiten Lösungsmittel mittels einer Wasserstoffverbindung zu den Verbindungen der Formel I reduziert.
In der ersten Stufe verwendet man einen Überschuß von Piperazinon-(2) (2 Mol), bezogen auf die stöchiometrisch notwendige Menge (1 Mol); dies erhöht die Ausbeute; das zusätzliche Mol Piperazinon-(2) wird wiedergewonnen.
Vorteilhafterweise ist das erste Lösungsmittel Toluol, das zweite Lösungsmittel Äther, oder vorzugsweise Tetrahydrofuran, und die Wasserstoffverbindung ist LiAlH. oder B~Hfi.
_ "7 —
Das Verfahren gemäß der Erfindung eignet sich insbesondere zur Herstellung von l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin, ausgehend von 2,3,4-Trimethoxy-benzylChlorid, wobei das intermediäre Piperazinon das 4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazinon-(2) ist.
Im folgenden werden zwei Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl )-piperazin gegeben.
10
Beispiel 1
In einer ersten Stufe läßt man ein Mol 2,3,4-Trimethoxybenzylchlorid mit 2 Mol Piperazinon-(2) in Toluol unter Rückfluß reagieren und erhält so das 4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl ) -piperazinon- ( 2 ), welches bei 112°C schmilzt.
Zur Herstellung des 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazine reduziert man diese letztere Verbindung in einer zweiten Stufe wie folgt.
Zu einer Suspension von 2 g LiAlH. in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man, unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur, die nicht höher als 100C ist, eine Lösung von 14 g (0,04 Mol) von 4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazinon-(2) (erhalten nach der ersten Stufe) in 150 ml Tetrahydrofuran.
Nach beendeter Zugabe dieser Lösung kocht man 12 Stunden lang unter Rückfluß. Schließlich kühlt man ab und fügt zu der Suspension unter Kühlen nacheinander 2 ml Wasser, 2 ml 2n Natronlauge und 6 ml Wasser. Man filtriert vom Aluminiumoxid ab, wäscht mit Tetrahydrofuran nach und verdampft bei reduziertem Druck.
3U4235
Man erhält einen öligen Rückstand, der im Vakuum rektifiziert wird. Man isoliert 9 g l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin, dessen Siedepunkt 200 bis 2050C beträgt (bei einem Druck von 2 mmHg), und dessen Dichlorhydrat bei 235 bis 238°C schmilzt (Methode nach Kofier).
Beispiel 2
Man wiederholt die erste Stufe nach Beispiel 1.
In der zweiten Stufe gibt man 100 ml einer molaren Lösung von BoH/- in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 14 g (0,05 Mol) 4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazinon-(2) (erhalten nach der ersten Stufe) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Zugabe während einer Stunde unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur, die nicht höher als 5°C ist, erfolgt.
Man läßt dann eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, und kocht dann während einer Stunde unter Rückfluß. Danach fügt man unter Kühlung bei 00C 100 ml Wasser zu und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck.
Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt, welches mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit einer Lösung von 10 %-igem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft .
Der ölige Rückstand wird im Vakuum rektifiziert und man erhält 10 g l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 200 bis 2050C (bei einem Druck von 2 mmHg), dessen Dichlorhydrat bei 235 bis 238°C schmilzt (Methode nach Kofier).
31U235
Das gleiche Verfahren kann man mit den in den Beispielen und 2 beschriebenen Verfahrensmaßnahmen zur Herstellung der anderen l-(Trialkoxy-benzyl)-piperazine anwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, und insbesondere das l-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin, besitzen pharmakologische Eigenschaften, insbesondere vasodilatatorische Eigenschaften auf die Gefäße des allgemeinen Kreislaufs, und insbesondere auf die Coronarien. Nach dem genannten BSM Nr. 805 M besitzen sie ebenfalls eine adrenolytische und noradrenolytische Wirksamkeit.
Es ist selbstverständlich und ergibt sich auch bereits aus dem Vorstehenden, daß die Erfindung keinesfalis auf die besonders angegebenen Verwendungsmöglichkeiten und Ausführungsformen beschränkt ist; sie umfaßt vielmehr alle Varianten.

Claims (7)

I'll·-., 1 1 .:»: i 3U4235 Patentanwälte Dipl.-Ing. H. "^EicKMANNVuiPL.'-PHYs. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska H/SMCH a gooo MÜNCHEN 86, DEN ~6i NOV. POSTFACH 860 820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22 SCIENCE UNION ET CIE. (Societe Fran<?aise de Recherche Medicale) 14, Rue du VaI d'Or 92150 Suresnes, Frankreich Verfahren zur Herstellung von l-(Trialkoxy-benzyl)- piperazinen Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines l-(Trialkoxy-benzyl)-piperazins der allgemeinen Formel I
// CH
,-N NI
worin R,, R und R3 gleiche oder verschiedene Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, dadurch gekennzeichnet , daß man in einer ersten Stufe das dem genannten Piperazin entsprechende Piperazinon-
(2) herstellt, und dann in einer zweiten Stufe dieses Piperazinon reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet , daß man in der ersten Stufe in einem ersten Lösungsmittel 1 Mol Trialkoxybenzylchlorid der allgemeinen Formel II
10 R2°
worin R, , R~ und R-, die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, mit 2 Mol Piperazinon-(2) der Formel III
HN NH (III)
zu einem 4-(Trialkoxy-benzyl)-piperazinon-(2) der allgemeinen Formel IV
3l
worin R,f R„ und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und in einer zweiten Phase die letztere Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem zweiten Lösungsmittel mittels einer Wasserstoffverbindung reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Lösungsmittel Toluol ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet , daß das zweite Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoff verbindung LiAlH4 ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, d a durch gekennzeichnet, daß die Wasserstoff verbindung B2H, ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von 2,3,4-Trimethoxy-benzylchlorid das 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin herstellt, wobei das intermediäre Piperazinon dasf(Z, 3 , 4-Trimethoxy-benzyl)-piperazinon-(2») ist.
DE19813144235 1980-11-06 1981-11-06 Verfahren zur herstellung von 1-(trialkoxy-benzyl)-piperazinen Withdrawn DE3144235A1 (de)

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