LU83738A1 - Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines - Google Patents
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Description
- 1 - L'invention concerne un procédé pour préparer des (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines de formule générale : dans laquelle R-j, R£, Rg sont des radicaux alcoyls identi-5 ques ou non jusqu'en C^, et notamment la (triméthoxybenzyl)-l pipérazine de formule OCEL OCH- _y~( ^-\ CHjO-F J-CH2~K\ dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de médicament M 805 M déposé le 30 juin I960.
10 Le procédé de préparation de la (triméthoxy-2,3,*l benzyl)-1 pipérazine, préconisé dans le BSM n° 805 M précité consiste à obtenir ce composé en condensant, avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de trimé-thoxy-2,3,4 benzyle obtenu par chlorométhylation de tri-15 méthoxy-1,2,3 benzène, après quoi le produit de condensation est hydrolysé pour obtenir la (triméthoxy-2,3benzyl)-1-pipérazine que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux.
On a décrit par ailleurs dans le brevet français n° 20 1.302.958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la préparation des composés de la formule (I), caractérisé en ce que l'un des produits de départ appartient à la catégorie des dérivés du triacoxy benzène répondant à la formule générale : - 2 - ÔÇl - .
dans laquelle R2, R3 ont les spécifications indiquées plus haut, l’éventuel second produit étant, soit un corps de la famille des pipérazines (pipérazine ou pipérazine 5 N-monosubstituée ou leurs composés d’addition avec un acide minéral), soit l’ammoniac, un de ses dérivés ou le produit d’addition de ce dernier avec un acide.
Suivant un mode particulier de mise en oeuvre de ce procédé antérieur (appelé troisième mode ou schéma 3 10 dans ledit brevet 1.302.958 et faisant l’objet de l’exemple 3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l’acide tri-alcoxy-benzoïque correspondant sur la pipérazine et on réduisait l’amide obtenue par un hydrure double alcalin en excès, de préférence en atmosphère inerte, dans un 15 éther aliphatique ou hétérocyclique, comme, par exemple, le tétrahydrofurane, ce dernier étant plus avantageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de son point d'ébullition élevé.
Le procédé selon l'invention consiste à préparer 20 la pipérazinone-2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)-λ -1 pipérazine que l’on veut obtenir, puis à réduire la dite pipérazinone.
De préférence, le procédé consiste : dans une première phase, à faire réagir, dans un 25 premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl de formule générale : - 3 -
Sr r~ ch2c1 (II) * dans laquelle , R2 et R^ ont les significations définies précédemment, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule : Γ^ 5 m NH (III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-^ pipérazinone-2 de formule générale : 9R1 j— CH2 ' N^NH {iv) dans laquelle R^, R2 et R^ sont tels que précédem-10 ment définis, puis dans une deuxième phase à réduire ce composé i de formule générale IV dans un second solvant, au moyen d’un hydrure, pour obtenir les composés de structure (I).
15 On notera que dans la première phase on utilise un excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quantité stoechiométriquement nécessaire (1 mole) ; ceci accroît le rendement $ la mole supplémentaire de pipérazinone-2 est récupérée.
20 Avantageusement, le premier solvant est le toluène, le second solvant est l’éther, ou de préférence le - 4 - tétrahydrofurane, et l'hydrure est AlLiH^ ou B2H6*
Le procédé selon l'invention s'applique particulièrement à la préparation de la (triméthoxy-2, 3, 4 ' benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy * 5 2,,^3,4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2.
On va donner maintenant deux exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention pour la préparation de la (triméthoxy-2, 3» 4 benzyl)-1 pipérazine.
10 EXEMPLE 1
Dans une première phase, on fait réagir une mole de chlorure de triméthoxy-2, 3, 4 benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient ainsi la (triméthoxy-2, 3» 4 benzyl)-4 pipérazinone-2, 15 qui fond à 112°C,
Dans une deuxième phase, on réduit ce dernier composé pour obtenir la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine comme suit.
A une suspension de 2 g de AlLiH^ dans 100 ml de té-20 trahydrofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote » et à une température ne dépassant pas 10° C, une solu tion de 14 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150 ml de tétrahydrofurane.
25 Lorsque l'addition de ladite solution est terminée, on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on refroidit et on ajoute à la suspension successivement 2 - 5 - ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroidissant. Ensuite on filtre l'alumine, on rince au tétrahydrofurane et on évapore sous pression réduite.
t
On obtient finalement un résidu huileux qui est * 5 rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (triméthoxy- 2, 3, il benzyl)-1 pipérazine dont le point d'ébullition est de 200 à 205°C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhydrate fond à 235-238°C (méthode de Kofler).
10 EXEMPLE 2
On répète la première phase de l'exemple 1.
4 Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter, à 100 ml d'une solution molaire de B2Hg dans du tétrahydrofurane, une solution de 14 g (0,05 mole) de (trimétho-15 xy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère d'azote et à une température ne dépassant pas 5°C.
Ensuite on laisse reposer une heure à température 20 ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au bout de cette période de temps on ajoute en refroidissant à 0°C, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml 25 d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec une slution à 10 % de CO^HNa, puis séchée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu huileux est rectifié sous vide et on obtient 10 g de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine -30 dont le point d'ébullition est de 200 à 205°C (sous s - 6 - pression redüite de 2mm de mercure) et dont le dichlorhy-drate fond à 235-238°C (méthode de Kofler).
Le même procédé, ave.c les opérations détaillées dans les exemples 1 et 2, s’applique pour la préparation ' , 5 d’autres (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines.
Les composés obtenus selon l’invention, et notamment la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine, ont des propriétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur les vaisseaux de la circulation générale, en particulier 10 sur les coronaires. Ils présentent également, d’après le BSM 805 M précité, Une action adrénolytique et noradré-nolytique.
Comme il va de soi et comme il résulte d’ailleurs déjà de ce qui précède, l’invention ne se limite nulle-15 ment à ceux de ses modes d’application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.
»
Claims (1)
- * - 7 - 1°) Procédé de préparation d’une (trialcoxyben-zyl)-1 pipérazine de formule générale : i ΟΡ.χ : “»-O· 5 dans laquelle R-j, R2 et R^ sont des radicaux alcoyles identiques-ou non-jusqu'en caractérisé- en ce que -l'-on-prépare dans une première phase la pipérazinone-2 correspondant à la dite pipérazine, puis que l'on réduit, dans une deuxième phase cette dite pipérazinone. » 10 2°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans la première phase on fait réagir, dans un premier solvant, une mole de chorure de trialcoxy-benzyle de formule générale ai, ’ 15 dans laquelle R^ R2 et R^ sont tels que définis dans la. revendication 1, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule : 0 C\ (III) MB \ - 8 - pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-Jj pipérazinone-2 de formule générale î ri ' · R3oAl/ 0,2 ' “W™ (IÏ) dans laquelle R1 R2 et R^ sont tels que définis dans la 5 revendication 1, - et dans une deuxième phase on réduit ce dernier composé de formule générale IV, dans un second solvant, au moyen d’un hydrure. 3°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé 10 par le fait que le premier solvant est le toluène. 4°) Procédé selon la revendication 2 ou 3> caractérisé par le fait que le second solvant est le tétrahydro-furane. 5°) Procédé selon l’une quelconque des revendica- 15 tions 2 à 4, caractérisé par le fait que ledit hydrure est AlLiHjj. 6°) Procédé selon l’une quelconque des revendica- v * tions 2 à U, caractérisé par le fait que ledit hydrure est B2Hg. 20 7°) Procédé selon l’une quelconque des revendica tions précédentes, caractérisé par le fait que l’on prépare la (triméthoxy-2, 3> 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2, 3, % benzyle, la pi-pérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2, 3» 25 benzyl)-4 pipérazinone.
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