DE1695225A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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- DE1695225A1 DE1695225A1 DE19681695225 DE1695225A DE1695225A1 DE 1695225 A1 DE1695225 A1 DE 1695225A1 DE 19681695225 DE19681695225 DE 19681695225 DE 1695225 A DE1695225 A DE 1695225A DE 1695225 A1 DE1695225 A1 DE 1695225A1
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- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description
RAN 4008/110
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur direkten
Umwandlung von 1,4-Benzödiazepin-2-onen'in entsprechende 2-Amino-l,4-benzodiazepine.
Sowohl 1,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
(D
worin A die Gruppe
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■Zü/9.2.68
s -C=
=N-
oder
5 S-CH-NH-
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-nfederes
Alkyl, R2 Phenyl ,niederes Alkyl-substituiertes Phenyl,
Nitro- substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder Pyridyl und R, Wasserstoff, Halogen,
Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, als auch 2-Araino-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel
(II)
worin A, R-, R? und R, obige Bedeutung haben und R2.
und R_ Wasserstoff oder Alkyl oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie· gebunden sind, einen 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, sind bekannte Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva.
Bisher wurden Verbindungen der Formel Γ einerseits und Verbindungen
der Formel II andererseits durch verschiedenartige Synthesen unter Benützung unterschiedlicher Reagenzien hergestellt.
Es bestand seit langem das Bedürfnis nach einer Synthese,
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bei der Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel II umgewandelt werden können, um damit die Notwendigkeit der
Benützung verschiedener synthetischer Wege für die Herstellung dieser verbindungen zu vermeiden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden,
dass man l,4-Benzodiazepin-2-one der Formel I direkt in
2-Amino-1,^-benzodiazepine der Formel II umwandeln kann, indem
man Verbindungen der -Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
YSST
CiII)
Ri.
worin Rj, und R_ obige 3edeutung haben,
umsetzt, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators
durchgeführt wird, falls man ein !,^-Benzodiazepin-S-on-
Ausgangsmaterial der Formel Ϊ einsetzt, worin A die Gruppe -
-C=N- und/oder R, Nitro bedeuten. Auf diese Weise erhält
ρ 4/ _ - _ J
man aus l,4-3enzodiazepin-2-onen direkt 2-Arr,ino-l,ii-benzodiazepine
und kann dadurch den Nachteil der verschiedenartigen Syntheserouten zur Herstellung dieser beiden Verbindungen vermeiden.
Ausserderr. wurde festgestellt, dass die Ausbeuten bei der erfi:idu.r.2sgen-.ässen Reaktion bis zu 70;t und höher betragen.
Falls rr.an ein Ii4-3er.zodiazepir.-2-on der For.τ.el I
009837/2159 ^ ΒΛο o«eiNAC.
einsetzt/ worin A die Gruppe
s *■ "β 4·
-C== N- oder -CH-NH---,
R2 R2
und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl :
bedeutet und R, R, und Rp obige Bedeutung haben, so kann die
P · Reaktion in.einfacher Weise ohne Benützung eines Säurekatalysators
durchgeführt werden. Erwünschtenfalls kann jedoch auch
für diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens
ein Säurekatalysator eingesetzt werden. :
In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck niederes i Alkyl geradkettige und verzweigte Alky!gruppen mit 1-7 Kohlenstoff-'
atomen, wie Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl und dgl. In
ähnlicher Weise bedeutet der Ausdruck niederes Alkoxy
" Radikale mit 1-7 Kohlenstoffatome wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Isobutoxy etc. Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, wobei Chlor,
Fluor und Brom bevorzugt sind.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien im erfindungsgemässen Verfahren sind l,4«Benzodiazepin-2-one der Formel I, worin
R entweder Viasserstoff oder Methyl und R entweder Phenyl,
= 2-Pyridyl oder in 2-Stellung mit einem : . ■
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BAD ORIGINAL
-■".,-■ _ 5 —
Halogenatom, wie Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl bedeuten,
R-, ist zweckmässigerweise entweder Halogen, wie Chlor
oder Fluor, oder Trifluormethyl oder Nitro und befindet sich
.in 7-Stellung des Benzodiazepin-2-on-Ringes. Falls A in Formel
s
C
C
R
Benzodiazepin-Ringes.
Benzodiazepin-Ringes.
st- επί die Gruppe -C=N- oder -CH-NH- darstellt, ist R, vor-
R2 ^P
zugsweise ein Chlor- oder Bromatom in 7-Stellung des
Bevorzugte organische Amine sind primäre Amine, wie - t|
Methylamin, Aethylamin, Isopropylamin, Propylamin, Butylamin
etc. Obwohl primäre Amine bei der Durchführung.des erfindungsgemassen
Verfahrens bevorzugt sind, können auch sekundäre Amine eingesetzt werden. Irgend ein konventionelles sekundäres niederes
Alkylamin kann verwendet werden, z.B. Diäthylamin, Dimethylamin, Ν,Ν-Propylbutylamin, Pyrrolidin, 'Piperidin etc.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens
wird ein 1,4-Benzodlazepin-2-on der Formel I mit dem *
Aminreagens, wie Pyrrolidin, Ammoniak oder einem der genannten primären oder sekundären niederen Alky!amine in Gegenwart eines
Säurekatalysators umgesetzt. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgend ein konventionelles Säurekatalysator eingesetzt
werden. Typische Saurekatalysatoren,· welche man bei
der Durchführung der erfindungsgemassen Reaktion einsetzen kann, sind p-Toluolsulfosäure, Lewis-Säuren, wie Titantetrachlorid,
Aluminiumtrichlorid, Zinntetrafluorid, Ferrichlorid, Arsentrichlorid, Antimontrichlorid, Bortrifluorid etc. Die
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■■■■■■ ;■■ . ". - 6 - - - ."■ "■■ ■:.■ :.
bevorzugten Säurekatalysatoren sind p-Toluolsulfosäure und
Titantetrachlorid. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel
I in Verbindungen der Formel II wird zweckmässigerweise in
Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Irgend ein organisches Lösungsmittel kann dabei verwendet werden. Typische inerte organische Lösungsmittel sind Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan, Pentan, Aethylpropyläther und Mischungen davon. Bei der Durchführung dieser Re-P
aktion sind Temperatur und Druck keine kritischen Faktoren; die Reaktion kann bei Raumtemperatur und darunter und bei
Atmosphär.endruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken durchgeführt werden«, Im allgemeinen ist es bevorzugt,
dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 25° durchführt. Obwohl man mit Vorteil niedere Tempe-
raturen verwendet, können Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels benützt werden.
" Falls man l,4-Benzodiazepin-2-one der Formel I in der
vorstehend definierten Weise ohne Benützung eines Säurekatalysators
zur Reaktion bringt, so wird diese Reaktion zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen und Drucken in. Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Irgend ein {
inertes organisches Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art kann eingesetzt werden.Bevorzugte Lösungsmittel sind
Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Bei der Durchführung
dieser Reaktion ist es im allgemeinen bevorzugt, Temperaturen
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BAD ORIGINAL
zwischen etwa 100° und 175°C und Druoke zwischen etwa 50 und 75
Atmosphären einzusetzen. Obwohl man diese Reaktion zweckmässiger weise ohne Verwendung eines Säurekatalysators durchführt, kann
ein solcher Säurekatalysator erwünschtenfalls verwendet
werden. Da jedoch seine Verwendung keinen zusätzlichen Vorteil mit sich bringt, wird man einen derartigen Säurekatalysator
nur in seltenen Fällen einsetzen.
5 if H-NH- bedeutet, so M
können die erhaltenen Verbindungen in einfacher Weise in entsprechende
Verbindungen der Formel II umgewandelt werden, worin
5 Ψ
A die Gruppe -V=N- ist und zwar durch Behandlung mit einem
2
Oxydationsmittel . Typische Oxydationsmittel sind Mangandioxyd, Selendioxyd, Silberoxyd, Azodicarbonsäureester etc. Im allgemeinen kann die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Typische organische Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Essigsäure, Butanol, Pyridin etc. Bei der Durchführung der Oxydationsreaktion sind Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten oder bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Oxydationsreaktion bei Temperature! zwischen etwa 10 und 40° durchzuführen. Die Konzentration der Reaktionspartner ist nicht kritisch; das Oxydationsmittel soll jedoch mit Vorteil im stöchiometrisciien üeberschuss bezogen auf die zu oxydierende Verbindung eingesetzt werden, d.h. ein üeberschuss über das
Oxydationsmittel . Typische Oxydationsmittel sind Mangandioxyd, Selendioxyd, Silberoxyd, Azodicarbonsäureester etc. Im allgemeinen kann die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Typische organische Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Essigsäure, Butanol, Pyridin etc. Bei der Durchführung der Oxydationsreaktion sind Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten oder bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Oxydationsreaktion bei Temperature! zwischen etwa 10 und 40° durchzuführen. Die Konzentration der Reaktionspartner ist nicht kritisch; das Oxydationsmittel soll jedoch mit Vorteil im stöchiometrisciien üeberschuss bezogen auf die zu oxydierende Verbindung eingesetzt werden, d.h. ein üeberschuss über das
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stöchiometrische Aequivalent, jedoch, weniger als zwei stöchiometrische
Aequivalente.
Die folgenden Beispiele varansohaullohen das erfindungsgemässe
Verfahren. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1 ' /
Eine Lösung von 75 g 7-C3hlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird
bei 10° mit Methylamin gesättigt. Die Reaktionsmischung wird in ein Druckgefäss gebracht und 6? Atmosphären Stickstoff aufgedrückt.
Das Druckgefäss wird sodann 24 Stunden auf 150° erhitzt, anschliessend abgekühlt und abgeblasen. Die Lösung
giesst man in 4 Liter Wasser. Die wässrige Mischung wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und
filtriert. Der Niederschlag wird in einem Liter Dichlormethan gelöst und J5 mal mit je 250 ml 3 η Chlorwasserstoff säure extrahiert.
Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 250 ml Dichlormethan gewaschen, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt
und 35 mal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen
Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird 3 mal mit je 150 ml siedendem Benzol ausgezogen. Die heissen Benzolfraktionen werden vereinigt
und eingeengt, wobei man nach Kühlen rohes 7-Chlor~2-
009837/216Ö
methylamino-5-phenyi-3H-l,4:+benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren,
des Reaktionsproduktes aus einer Mischung" von Dichlormethan und Methanol erhält man Y-Chlor^-methylamino-S
phaiyl-3H-l,4-benzodiagepin in-^orm von gelben Prismen vom
Schmelzpunkt 248-249°;. · ··
Beispiel 2
'.".
Eine Lösung von 5 g !r-.l^-benzodiazepin-^-on,30
mlPyrrolidin und Cl g p-Toluol-■
sulf osäure-monohydrat * iii: \Ö.O ml Toluol wird gerührt und unter
Verwendung eines Wasserabscheiders"und eines Trockenaufsatzes
zum Rückfluss erhitzt. Nach 22,5 Stunden wird das Destillat
•verworfen und die zurückbleibende Lo'sung im Reaktionsgefäss
im Vakuum eingedampft. .Der :RücksJtan,d>i[ird mit einer Mischung von
Aether und 3 η Essigsäure extrahiert, die Säureschicht wird
filtriert und das PiItrat- durch verdünnte Natronlauge alkalisch
gestellt. Man erhält rohes ■7-Gίllor-5-ρhenyl-2-pyrrolidin-3H- ^
1,4-benzodiazepin. Das rohe1 Reakfetonsprodukt wird aus Isopropanol
umkristalli'siert und -liefert das reine Produkt.
' . Beispiel 3: - ·
Eine Lösung von 5 g.'(O;oi84 Mol) f-.phenyl-2H-l,4-benzodiazepi£i;-2r:on
in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird zu einer Lösung,von 15 g Methylamin in 100 ml
trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung, welche sich
0018^7 /|1ff
- '' ;·■-': ; - ORIQIMAL INSPECTED
in einem Dreihalskolben befindet, der mit einem Rührer, einem
Tropf trichter "und einem Trockeneiskühler ausgestattet ist, wird
äusserlich in einem Eisbad gekühlt und unter Stickstoff gehalten.
Ein Tetrahydrofuran/Titantetrachloridkomplex, welche man durch Zusatz von 1,8 g (0,01 Mol) Titantetrachlorid zu 60 ml Tetrahydrofurän
herstellt, wird im Verlaufe von 20 Minuten langsam zur Reaktionsmischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird
laufend gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach 4 Stunden stellt man im. Dünnschi cht ehr omat ogr amrn
fest, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird sodann über Nacht stehen gelassen und anschliessend filtriert. Die Filtrate werden zur Trockene eingedampft und der
Rückstand in 500 ml Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung
wird, mit 200 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd und sodann 2 mal mit je 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und
Hexan kristallisiert und liefert T-Chlor^-raethylamino-S-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
Eine Lösung von 5 g (0,0178 Mol) !,^-Dihydro-T-nitro-S-
phenyl-2H-l,4-benzodiäzepin-2-on in I50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 10 g Methylamin in 100 ml
trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird. ' in der in ,Beispiel 3 beschriebenen Weise gekühlt und mit einer
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Lösung von 2,4 g (0,013 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml trockenem Benzol behandelt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur
erwärmt und über Nacht gerührt. Man setzt etwa 10 ml Wasser zu, um das überschüssige Titantetrachlorid zu zerstören,und filtriert
die Lösung. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 50 ml Aethanol behandelt. Der Rückstand wird
vom Niederschlag abflltriert. Nach Filtration wird die zurückbleibende Lösung eingeengt und gibt 2-Methylamino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.
(|
Eine Lösung von 10 g (0,0348 Mol) 7-Chlor-l,3-dIhydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 20 g Methylamin in
200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird entsprechend den Angaben in Beispiel 3 gekühlt
und dann mit einem Tetrahydrofuran/Titantetrachlor-idkomplex f
behandelt, den man aus 4,8 g (0,025 Mol) Titantetrachlorid und 100 ml trockenem Tetrahydrofuran herstellt. Der Zusatz
erfolgt im Verlaufe von 20 Minuten. Die erhaltene Mischung lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, über Nacht stehen und filtriert
sodann.Die Filtrate werden zur Trockene eingedampft und das erhaltene Reaktionsprodukt aus Methanol umkristallisiert, wobei
man 7-Chlor-2-methylamino^5-pnenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd
in Form von gelben Prismen erhält.
009837/2159 bad
Eine Lösung von 10 g (0,0348 Mol) T-Chlor-l^-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 20 g Dimethylamin
fr-— ■—- in 200 ml trockenem
Tetrahydrofuran zugesetzt. Die.Lösung wird in der in Beispiel
3 beschriebenen Meise gekühlt und sodann mit einer Lösung von 4,8 g (0,025 Mol) Titantetrachlorid in 100 ml trockenem Benzol'
behandelt. Die Zusatzzeit beträgt 20 Minuten. Die Reaktionsmischung lässt man sodann auf Raumtemperatur erwärmen, rührt
J5 Stunden^und setzt sodann 10 ml Wasser zu. Die Lösung wird
filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
. Der Rückstand wird in 50 ml Aethanol gerührt und sodann mit 100. ml "0,5 η Natriumhydroxydlösung zur Entfernung-,
des Ausgangsmaterials kräftig geschüttelt. Die Mischung wird
mit 400 ml Viasser verdünnt und sodann filtriert. Der Nieder- ^ schlag wird mit Viasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert und liefert T-Chlor^-dimethylamino-S-phenyl-JH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd.
Eine Lösung von 10 g (0,0348 KoI) T-Chlor-l^-dlhydro-S-phen-yl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4--c;:yd
in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran..wird 'bei 0-10° zuerst rr.it 15 ml Isopropylarr.in
und sodann rr.it einer Lösung ν cn 4,5 g (0,025 Mol) TiS s.n-
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BAD ORtGlHAL
tetrachlorid in 100 ml trockenem Benzol behandelt. Die Zusatzzeit
beträgt 20 Minuten. Die Reaktionsmischung lässt man sodann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Man versetzt
mit 10 ml Wasser," filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird in 50 ml Aethänol gerührt und sodann gut mit 10 ml 5 η Natriumhydroxydlösung
zur Entfernung des Ausgangsmaterials geschüttelt. Die Mischung wird mit 400 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das
unlösliche Produkt'' wird auf dem Filter mit Wasser gewaschen und sodann aus Aethänol umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-2- %
isopropylamino-S-phenyl-^H-l,^—benzodiazepin-4-oxyd erhält.
Eine Mischung von 10 g (0,0348 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-Phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
und 15 ml Piperidin in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird entsprechend
den Angaben in Beispiel 3 gekühlt und sodann mit einer Lösung
von 4,8 g (0,025 Mol) Titantetrachlorid in 100 ml trockenem *
Benzol behandelt. Die Zusatzzeit beträgt 20 Minuten, Die Mischung lässt man sodann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt
über Nacht. Man versetzt mit. 10 ml Wasser und filtriert die Reaktionsmischung.
Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 50' ml Aethänol gerührt und sodann gut miti 100 ml
Ό,5 η Natriumhydroxydlösung geschüttelt» Die Mischung wird '.
filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Durch
Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan und
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Hexan erhält man T-Chlor-S-phenyl^-piperidino-^H-l,, 4-benzodiazepin-4-oxyd
in Form von gelben Prismen,
Eine Lösung von 10 g (0,548 Mol) T-Chlor-l^-dihydro-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einem Dreihalskolben, v/elcher mit. einem
φ Troekeneiskühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gerührt. Das Reaktionsgefäss wird von aussen in einem Eisbad gekühlt.
Man leitet Ammoniakgas in die Lösung bis flüssiger Ammoniak im Trockeneiskühler rasch kondensiert. Sodann versetzt
man tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten mit einer Lösung
von 4,8 g (0,025 Mol) Titantetrachlorid in 100 ml Benzol. Das
Kühlbad wird entfernt und die Reaktionsmischung auf Raum temp er a^-
tur erwärmen gelassen. Nach . dem Rühren über Nacht versetzt
• man mit 10 ml Wasser und filtriert die Lösung. Durch Entfernen
W der Lösungsmittel erhält man einen Rückstand, der mit 50 ml
Aethanol auf geschlämmt und sodann heftig mit 100 ml einer 0,5 η
Natriumhydroxydlösung geschüttelt wird. Die erhaltene Mischung
wird mit 400 ml V/asser verdünnt und der Niederschlag ,durch Filtration
entfernt und mit Wasser gewaschen. Durch ümkristallisie-^
; ren aus Methanol erhält man 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd.
009337/2159
Zu einer Suspension von 25 g (0,09l6 Mol) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
gelöst in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (unter Stickstoffatmosphäre)
setzt man eine Lösung von 30 g Methylamin in 300 ml trockenem
Tetrahydrofuran zu. Die erhaltene Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten mit einer
Lösung von 12 g (0,0632 Mol) Titantetrachlorid in'100 ml Benzol
versetzt. Man entfernt sodann das Eisbad und versetzt nach 4 M
Stunden mit 20 ml Wasser. Die Lösung wird sodann filtriert und der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI
kristallisiert aus Methanol/Aether und gibt festes 7-Chlor-4,S-dihydro^-methylamino-S-phenyl-^H-l,4-benzodiazepin
in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 175-180°.
Zu einer Lösung von 2,0 g (0,007 Mol) 7-Chlor-4,5-di-
hydro-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 50 ml "
trockenem Benzol setzt man eine Lösung von 1,2 g (0,007 KoI)
Diäthylazodicarboxylat in 10 ml trockenem Benzol zu. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt,
mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd extrahiert und filtriert,
wobei n;an 7-Chlor-2-methylamino^5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
in Forni von weissen Prismen erhält.
009837/2159
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel(H)worin A die Gruppe9 T^R2 Ooder -s <* CH-NH- ,R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Rp Phenyl,niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, Nitro-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder Pyridyl, R_ Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl und R2, und Rc V/asserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit . dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-heterocyclischen Ring bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,4-Benzodiazepin-2-on. 009837/2159 .der allgemeinen Formel(X)worin A, R;, R2 und R, obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(Ill)HKTworin R^ und R„- obige Bedeutung haben,zur Reaktion bringt und die Reaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators durchführt, falls man ein l,4-Benzodiazepin-2-on λ Ausgangsmaterial der Formel I verwendet, worin A die Gruppe und/oder'R_ Nitro bedeuten. ·2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l,4-Benzodiazepin-2-on Ausgangsmaterial der5 ^- S VFormel I verwendet, worin A die Gruppe -C=N- oder -CH—NH-,2 2'R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl sin und R, R1 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,009837/2159und die Reaktion in Gegenwart eines Säurekatalysatorsdurchführt.^. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass manals Säurekatalysator p-Toluolsulfosäure verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,dass man als Katalysator Titantetrachlorid verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurekatalysator Aluminiumchlorid verwendet . - -6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5j dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet. .8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, y dass man die Reaktion in Ν,Ν-Dimethylforrnamid ohne Verwendung eines Säurekat'alysators durchführt.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,009837/2153dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 100°-und 175°C und einem Druck zwischen etwa 50 bis 75 Atmosphären ohne Verwendung eines Säurekatalysators durchführt.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel I in Anspruch 1 verwendet, worin R1 Wasserstoff und R, Chlor in 7-Stellung des Moleküls sind.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel I in Anspruch 1 verwendet, worin A die Gruppe -c—«N- ist.Phenyl12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in Ans^^ 1 Methylamin ist.- - ■■*13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in Anspruch 1 Pyrrolidin oder Piperidin ist.009837/2159
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