DE1094750B

DE1094750B - Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Sulfonsaeureamidphenyl)-thiazolderivaten

Info

Publication number: DE1094750B
Application number: DEG21950A
Authority: DE
Inventors: Dr Willy Stoll; Dr Wilfried Graf; Dr Erich Schmid
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-04-19
Filing date: 1957-04-18
Publication date: 1960-12-15

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 2-(p-Sulfonsäureamidphenyl)-thiazolderivate mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere diuretischen Eigenschaften.

Nachdem p-Aminobenzolsulfonsäureamid breitere ehemotherapeutische Anwendung gefunden hatte, wurde von Mann und Keilin (vgl. Nature, Bd. 146 [1940], S. 164) festgestellt, daß es die Carboanhydrase hemmt, während den zahlreichen in der Sulfonamidgruppe substituierten p-Aminobenzolsulfonsäureamiden keine solche Wirkung zukommt.

In dieser Veröffentlichung wurde nachgewiesen, daß für die Carboanhydrase-Hemmung das Vorhandensein einer unsubstituierten Sulfonsäureamidgruppe von ausschlaggebender Bedeutung ist, während das Vorhandensein oder Fehlen einer freien oder substituierten Aminogruppe für die Carboanhydrase-Hemmung keine Rolle spielt. So zeigt z. B. das aus der deutschen Patentschrift 742 753 bekannte 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol mit einer N-substituierten Sulfonsäureamidgruppe praktisch keine Carboanhydrase-Hemmung, während die freie Aminogruppe für die dieser Verbindung eigene andersartige therapeutische, insbesondere bakterizide Wirksamkeit maßgeblich ist.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß 2-(p-Sulfonsäureamidphenyl) -thiazole der allgemeinen Formel

N C-R₁

H₉N-O₂S-

C-(CH₂)^-CO-X-R₂

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroaryl-, Furyl-, Thienyl- oder Thienylalkylrest bedeutet, wobei gegebenenfalls ein aromatischer Ring im Rest R₁ seinerseits durch Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Amino-, Acylamino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Sulfonsäureamid- oder Sulfonsäuregruppen substituiert sein kann, und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen Polymethyleniminoalkylrest mit fünf bis sechs Ringgliedern oder einen Morpholinoalkylrest, X ein Sauerstoffatom oder eine NH- oder NR₂-Gruppe bzw. X — R₂ gemeinsam einen Polymethyleniminorest mit fünf bis sechs Ringgliedern oder den Morpholinorest und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, eine bedeutend stärkere Hemmung der Carboanhydrase zeigen als einfache aromatische Sulfonamide, wie p-Aminobenzolsulfonsäureamid oder Benzoesäure-p-sulfonsäureamid.

Die Aktivität von Carboanhydrase und ihrer Gemische mit Hemmstoffen wird nach der modifizierten Brinkman-Methode bestimmt, die von Philpot in »Biochemical Journal«, Bd. 30 [1936], S. 2291, beschrieben ist.

Verfahren zur Herstellung

von 2-(p-Sulfonsäureamidphenyl)-

thiazolderivaten

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 19. April 1956

Dr. Willy Stoll, Basel,

Dr. Wilfried Graf, Riehen,

und Dr. Erich Schmid, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Nach dieser Methode wird eine bestimmte Menge eines aus Blutkörperchen gewonnenen, verdünnten Enzympräparates in eine CO₂-Lösung eingebracht, die durch ständiges Durchleiten von CO₂ an letzterem gesättigt ist. Man gibt Bromthymolblau als Indikator zu und versetzt die Lösung unter ständigem Durchleiten von CO₂ mit einer bestimmten Menge einer Lösung von Na₂ CO₃ (und wenig NaHCO₃) bestimmter Konzentration. Dabei findet Umsetzung zu Bicarbonat nach der Gleichung

CO₂ + CO₃" + H₂O ->- 2 HCO₃'

unter Abnahme des pH-Wertes statt. Man mißt die Zeit, die verstreicht, bis der pn-Wert 7 erreicht ist, welcher Augenblick durch scharfen Farbumschlag des Indikators colorimetrisch bestimmbar ist.

Die Carboanhydrase beschleunigt die obige Umsetzung. Man bestimmt nun die kurze Umsetzungszeit ohne Zugabe eines Hemmstoffes unter Verwendung einer Einheitsmenge des Enzympräparats und dann die längere Umsetzungszeit mit der halben Menge dieses Enzympräparates. Letzterer Zeitwert entspricht einer SO^pigen. Hemmung. Nun wird die Aktivität einer Mischung der Einheitsmenge des Carboanhydrase-Präparates mit variablen Mengen verschiedener Hemmstoffe bestimmt und diejenige Hemmstoffmenge ermittelt, die den Zeitwert einer 5O°/_Oigen Hemmung (entsprechend der halben Einheitsmenge Enzym ohne Hemmstoff) ergibt.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Resultate der Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt. In der Spalte »Hemmung« sind die reziproken Werte der Mengen-

009 678/486

Verhältnisse der Hemmstoffe, verglichen mit p-Aminobenzolsulfonsäureamid (=1), angeführt, weiche eine 50°/₀ige Hemmung ergeben. Die Zahlen geben an, wievielmal weniger Hemmstoff nötig ist, um die gleiche (50%ige) Hemmung hervorzurufen wie p-Aminobenzolsulfonsäureamid.

	Tabelle	R₁	1	«	X	R₂	Hemmung
Verbindung	-CH₃ -CH₃ -CH₂CH (C H₃)₂ -C₆H₄-CO-OC₂H₅ -CH₃ -CH₂OCH₃ -CH₃	0 0 0 0 1 0 0	0 0 0 0 0 0 NH	— H -CH₃ — C₂H₅ — C₂EL; — C₂H₅ — H -C₂H₄-N(C₂H₅),	210 210 320 160 175 175 120 1
I
II
III
IV
V
VI
VII
p-Aminobenzolsulfonsäureamid .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis VII besitzen demnach eine 100- bis 300mal größere Carboanhydrase-Hemmung als das p-Aminobenzolsulfonsäureamid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen infolge ihrer starken Carboanhydrase-Hemmung bei peroraler Applikation eine gute diuretische Wirkung beim Menschen und eignen sich insbesondere zur häufigen Verabreichung über längere Zeiträume.

Es ist aus »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 59 [1937], S. 2262 bis 2264, schon bekannt, Thiobenzoesäureamid mit a-Halogenketonen, z. B. mit a-Chloräthyl-methylketon, in der Wärme zu 2-Phenyl-4,5-dimethylthiazol umzusetzen, wobei das a-Halogenketon in seiner Enolform reagiert. Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgt in analoger Reaktion, indem man Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid der Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, insbesondere Halogenoxocarbonsäureestern gemäß dem Reaktionsschema

NH

HO-C-R₁'

-C — (C H₂)n— R₃

Hai'

worin R₁' die für den Rest R₁ und R₃ die für die Gruppe — CO — X — R₂ angegebene Bedeutung hat oder R₁' und R₃ durch Hydrolyse und/oder durch Oxydation in Carboxygruppen überführbare Reste bedeuten oder im Falle von R₁' auch enthalten können, Hai ein Chlor- oder Bromatom und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, kondensiert. Gegebenenfalls hydrolysiert man anschließend Verbindungen, welche eine oder mehrere Carbalkoxygruppen oder andere durch Hydrolyse oder durch Hydrolyse und anschließende Oxydation in Carboxygruppen überführbare Reste enthalten, partiell unter Erhaltung der Sulfonamidgruppe, vorzugsweise alkalisch, und oxydiert gegebenenfalls anschließend oder statt dessen durch partielle Hydrolyse freigesetzte oder ursprünglich vorhandene zu Carboxygruppen oxydierbare Gruppen. Gegebenenfalls kann man anschließend Verbindungen, welche Carboxygruppen enthalten, durch Behandlung mit anorganischen Säurehalogeniden in die entsprechenden Carbonsäurehalogenide überführen und die letzteren oder gegebenenfalls auch Verbindungen, welche Carbalkoxygruppen enthalten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H-X-R₂ IV

worin R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzen.

Die Kondensation kann z. B. durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in wäßrigem Alkohol in Ab-

ao Wesenheit irgendwelcher Kondensationsmittel oder Katalysatoren mit guter Ausbeute durchgeführt werden. Als Halogenoxocarbonsäurederivate der Formel III kommen insbesondere die Äthyl- und Methylester von a-Acyla-halogenessigsäuren in Betracht, genannt seien beispielsweise der α-Chlor- und a-Brom-acetessigsäureäthylester und -methylester, der Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Isovaleryl-, Oenanthyl-, Caprylyl-, Dibutylacetyl-, Methoxyacetyl-, Cyclopropancarbonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Cyclohexanacetyl-, Phenylacetyl-, m,p,-Dimethylphenylacetyl-, /J-Phenyl-propionyl-, /S-(m,p-Dimethylphenyl)-propionyl-, y-Phenyl-butyryl-, /J-Phenyl-isobutyryl-, Benzoyl-, p-Methylbenzoyl-, m.p-Dimethylbenzoyl-, p-Anisoyl-, p-Chlorbenzoyl-, Piperonylyl-, p-Acetylaminobenzoyl-, Hydrindenyl-(5)-acetyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-l -naphthoyl-, Furoyl-, Thiophen-(2)-carbonyl- und /5-Thienylpropionyl-bromessigsäureäthylester oder -chloressigsäureäthylester, der Bromoxalessigsäurediäthylester und der p-Carbäthoxybenzoyl-bromessigsäureäthylester.

Verfahrensprodukte, in deren Formel η gleich 1 ist, entstehen z. B. unter Verwendung von /?-Acyl-/?-halogenpropionsäurealkylestern, wie den Methyl- und Äthylestern der β-ΟιίοΓ- und /?-Bromlävulinsäure und /?-Benzoyl-/?-brompropionsäure. Wenn man an Stelle von Halogenoxocarbonsäurederivaten beispielsweise Derivate von Halogenmalondialdehyden, wie den a-Brom-/?,/?-diäthoxy-propionaldehyd, verwendet, erhält man bei der Kondensation mit Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid den 2-(p-Sulfonamidphenyl)-thiazol-5-aldehyd, d. h. eine Verbindung mit durch Oxydation in die Carboxygruppe überführbarem Rest R₃. Für die Oxydation kommen die bekannten Verfahren der Überführung eines Aldehyds in eine Carbonsäure in Betracht, z. B. Oxydation mit Sauerstoff oder Luft in Gegenwart von Schwermetallkatalysatoren, ferner mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat in alkalischer Lösung, verdünnte Salpetersäure, Chlor- oder Bromwasser.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimetern.

Beispiel 1

21,6 Teile Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid werden in 200 Volumteilen Alkohol (50°/₀ig) gelöst und bei 50⁰C mit 15,0 Teilen α-Chloracet-essigsäuremethylester versetzt. Nach 15stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der so erhaltene 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäuremethylester, F. 216°C (aus Alkohol), wird durch Kochen mit verdünnter Natronlauge verseift. Beim

Ansäuern der Lösung erhält man die 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure als feine Kristallnadeln, F. 248°C (aus Methanol, unter Zersetzung). Gesamtausbeute 62°/₀ der Theorie.

Beispiel 2

45,5 Teile Formylchloressigsäureäthylester werden mit 150 Volumteilen Alkohol, 50 Teilen Wasser und 79 Teilen Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Alkohol um. Der Schmelzpunkt des 2-(p-Sulfonamidphenyl)-thiazol-5-carbonsäureäthylesters liegt bei 213 bis 215°C. Durch Einengen der Mutterlaugen wird noch eine weitere Menge gewonnen. Ausbeute 55 % der Theorie.

Zur Verseifung des Esters werden 6 Teile desselben in 100 Teilen 2 η-Natronlauge während 2 Stunden auf 90° C erhitzt. Hierauf wird die 2-(p-Sulfonamidphenyl)-thiazol-5-carbonsäure durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zur deutlich kongosauren Reaktion ausgefällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Die Verbindung zersetzt sich bei etwa 246° C. Ausbeute 93% der Theorie.

Beispiel 3

31 Teile Benzoylchloressigsäureäthylester, 300 Volumteile Alkohol und 29 Teile Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid werden 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt man abkühlen und nutscht die ausgeschiedenen Kristalle des2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-phenylthiazol-5-carbonsäureäthylesters ab.

Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt der Ester bei 209,5 bis 211⁰C.

3,2 Teile dieses Esters werden mit 20 Volumteilen 2 η-Natronlauge während 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, in der Hitze mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-phenylthiazol-5-carbonsäure abgenutscht. Sie fällt bereits in ziemlich reiner Form an und zeigt einen Zersetzungspunkt von 251 bis 252⁰C. Gesamtausbeute 70% der Theorie.

Beispiel 4

8 Teile Phenylacetylchloressigsäureäthylester werden mit 30 Volumteilen Alkohol, 20 Teilen Wasser und 7 Teilen Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid 6 Stunden unter Rückfluß gekocht; das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Der Schmelzpunkt des reinen 2- (p-Sulfonamidphenyl) ^-benzylthiazol-S-carbonsäureäthylesters liegt bei 209 bis 211⁰C. Die Verseifung erfolgt, wie im Beispiel 1 angegeben. Die 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-benzylthiazol-5-carbonsäure zersetzt sich bei etwa 238 bis 239° C. Ausbeute 84% der Theorie.

Beispiel 5

23 Teile p-Carbäthoxybenzoylchloressigsäureäthylester ίο werden mit 17 Teilen Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid und 120 Volumteilen Alkohol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Der Schmelzpunkt des reinen 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-(p'-carbäthoxyphenyl)-thiazol-5-carbonsäureäthylesters liegt bei 161 bis 163,5 ⁰C. Ausbeute 60% der Theorie.

Zur Herstellung der 2-(p-SuIfonamidphenyl)-4-(p-carboxyphenyl)-thiazol-5-carbonsäure wird wie im Beispiel 1 verseift. Zersetzungspunkt: 300 bis 315°C.

Beispiel 6

33 Teile Chloroxalessigsäurediäthylester werden mit 33 Teilen Thiobenzoesäure-p-sulfonsäurediamid und 200 Volumteilen Alkohol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Aufarbeitung wie im Beispiel 1. Schmelzpunkt des reinen 2-(p-Sulfonamidphenyl)-thiazol-4,5-dicarbonsäurediäthylesters: 137 bis 139° C. Ausbeute 57% der Theorie.

Man verseift, wie im Beispiel 1 angegeben. Zersetzungspunkt der 2-(p-Sulfonamidphenyl)-thiazol-4,5-dicarbonsäure: etwa 237⁰C.

Beispiel 7

33 Teile ß-Bromlävulinsäureäthylester werden mit 150 Volumteilen Alkohol und 32 Teilen Thiobenzoesäurep-sulfonsäurediamid während 4 Stunden, unter Rückfluß gekocht. Aufarbeitung wie im Beispiel 1. Schmelzpunkt des reinen 2 - (p - SuIf onamidphenyl) - 4 - methylthiazol-5-essigsäureäthylesters: 149 bis 151°C.

Man verseift, wie im Beispiel 1 angegeben ist. Der Zersetzungspunkt der 2-(p-Sulfönamidphenyl)-4-methylthiazol-5-essigsäure liegt bei etwa 203 bis 205⁰C. Gesamtausbeute 63 % der Theorie.

Nach den in vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhält man beispielsweise auch die in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführten Ester A und zugehörigen Säuren B der Formel I, worin R₁ und — CO — X — R₂ die angegebene Bedeutung haben und η stets 0 bedeutet:

Tabelle 2

Nr.	CH₃ C₈H CH₃ CH₃	R₁	CH₃	A — CO — X — R₂ = — COOC₂H₅ Schmelzpunkt in ° C	B — CO — X-R₂ = -COOH Zersetzungspunkt in ° C
1 2 3		5 — CH₂CH₂-	204 bis 206 179,5 bis 181,5 160,5 bis 162,5	248 231 bis 232 234,5 bis 236
4	CH₃	)CH —	200 bis 202	236 bis 237,5
	CH₃	/

5	CH₃	)CH —CH₂-	180 bis 181,5	246,5 bis 248
	CH₃	/
6	CH₃		176 bis 179	234 bis 235
7			177 bis 179,5	232 bis 234

Tabelle 2 (Fortsetzung)

- CO — X — R, = — COOC₂H₅ Schmelzpunkt in ⁰C

-CO —X-R₂ = — COOH Zersetzungspunkt in °C

(n —C₄H₉J₂CH-

(CH₃J₂CH

CH,

— CH₂ —

H₂C

23	η	Q	7H₁₅
24	η	— C	6^13
25	/		\	CH₂CH₂CH₂ —
26	/	__		CH₂-CH-

CH₃ 174 bis 176,5 230,5 bis 232

177,5 bis 180 162 bis 165

194 bis 197

195 bis 197 143 bis 145

188 bis 190

(Methylester 238 bis 240) 176 bis 178

169 bis 171

181 bis 183 186 bis 188

182 bis 184

/ CH2CH2 '

205 bis 207

135 bis 137 153 bis 155

163 bis 164 171 bis 173

193 bis 195 155 bis 157

231 bis

240 bis

237 bis 239,5

232 bis

272 bis

241 bis 236 bis

233 bis 252 bis

222 bis

238 bis

Beispiel 8

29,8 Teile 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure werden mit 175 Teilen Thionylchlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert, wobei zur möglichst vollständigen Entfernung desselben zweimal Petroläther oder ein anderes inertes Lösungsmittel zugesetzt wird. Der wachsartige Rückstand wird mit 50 Volumteilen einer 25°/₀igen wäßrigen Ammoniaklösung verrieben, bis er pulverförmig geworden ist. Dann wird er abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Das 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureamid schmilzt bei 266° C. Ausbeute 84% der Theorie.

In analoger Weise werden aus dem obenerwähnten wachsartigen Carbonsäurechlorid und den entsprechenden Aminen das 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäurediäthylamid vom F. 181 bis 183° C und das 2-(p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäurediäthylaminoäthylamid vom F. 162 bis 164° C erhalten.

Beispiel 9

Das im Beispiel 8 genannte wachsartige, rohe Carbonsäurechlorid wird mit 100 Teilen Morpholin während einer Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, wobei sich das 2 - (p-Sulfonamidphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäuremorpholid abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol besitzt es einen Schmelzpunkt von 223 bis 226° C. Ausbeute 76% der Theorie.

Beispiel 10

34 Teile 2 - (p - SuIfonamidphenyl) - 4 - isobutylthiazol-5-carbonsäure werden mit 175 Teilen Thionylchlorid und 0,5 Teilen Pyridin ¹I₂ Stunde unter Rückfluß gekocht und hierauf im Vakuum zur Trockene gebracht. Der wachsartige Rückstand wird mit 200 Teilen eines 25%igen wäßrigen Ammoniaks verrieben, bis er pulverförmig geworden ist, und hierauf abfiltriert. Das so erhaltene 2 - (p-Sulfonamidphenyl)-4-isobutylthiazol -5-carbonsäureamid wird aus n-Butanol umkristallisiert und schmilzt bei 199 bis 20Γ C. Ausbeute 94% der Theorie.

Beispiel 11

Das aus 34 Teilen 2-(p-Sulf onamidphenyl)-4-isobutylthiazol-5-carbonsäure gemäß Beispiel 10 hergestellte Carbonsäurechlorid wird in heißem Chloroform gelöst und zu dieser Lösung 50 Teile Morpholin gegeben. Das Gemisch wird hierauf im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(p-Sulfonamidphenyl) ^-isobutylthiazol-S-carbonsäuremorpholid besitzt einen Schmelzpunkt von 211 bis 213° C. Ausbeute 70% der Theorie.

Beispiel 12

34 Teile 2 - (p - SuIfonamidphenyl) - 4 - isobutylthiazol-5-carbonsäure werden gemäß Beispiel 10 in das Säurechlorid übergeführt. Das Rohprodukt wird mit 200 Teilen Benzylalkohol und 130 Teilen Pyridin während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Benzylalkohols und des Pyridins im Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand von 2- (p-Sulf onamidphenyl) ^-isobutylthiazol-S-carbonsäurebenzylester, der nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 172 bis 174° C besitzt. Ausbeute 81 % der Theorie.

In analoger Weise erhält man aus dem obengenannten Säurechlorid bzw. dem nach Beispiel 8 hergestellten 2- (p-Sulfonamidphenyl) -4-methylthiazol-S-carbonsäurechlorid und den entsprechenden Alkoholen die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Ester.

Tabelle

Nr.	Ri	CO-X-R₂	Schmelzpunkt in ⁰C
1	CH₃-	— COOCH(CH₃)₂	208 bis 210
2	CH₃-	-COOCH₂-^ \	186 bis 188
3 4 5	CH₃- (C H₃)₂CHC Ha- iC H₃)₂CHCH₂-	— COOCH₂CH₂N(C₂Hg)₂ — COOCH(CH₃)₂ — COOCH₂CH₂N(C₂H₅)₂	148 bis 149 157 bis 159 113 bis 116

Zur Erzielung einer guten diuretischen Wirkung beim Menschen werden tägliche Dosen von 100 bis 500 mg der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen peroral verabreicht. Die Tagesdosis kann gegebenenfalls in 1 bis 2 Tabletten enthalten sein.

60

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Sulfonsäureamidphenyl)-thiazolderivaten der allgemeinen Formel

C-R₁

65

H₂N-O₂S-

"^C C-(CH₂)^-CO-X-R₂

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroaryl-, Furyl-, Thienyl- oder Thienylalkylrest bedeutet, wobei gegebenenfalls ein aromatischer Ring im Rest R₁ seinerseits durch Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Amino-, Acylamino-, Carboxy-, Carbamyl-, Sulfonsäureamid- oder Sulfonsäuregruppen substituiert sein kann, und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen Polymethyleniminoalkylrest mit fünf bis sechs Ringgliedern oder einen Morpholinoalkylrest, X ein Sauerstoffatom oder eine NH- oder N R₂-Gruppe bzw. X — R₂ gemeinsam einen PoIymethyleniminorest mit fünf bis sechs Ringgliedern oder den Morpholinorest und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Thio-

009 678/496

benzoesäure-p-sulfonsäurediamid mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HO-C-R₁'

,C-(CHJ₁₁-R,

Hai'

worin R₁' die für den Rest R₁ und R₃ die für die Gruppe —CO — X — R₂ angegebene Bedeutung hat oder R₁' und R₃ durch Hydrolyse und/oder durch Oxydation in Carboxygruppen überführbare Reste bedeuten oder im Falle von R₁' auch enthalten können, Hai ein Chlor- oder Bromatom und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, insbesondere mit Halogenoxocarbonsäureestern kondensiert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen, welche eine oder mehrere Carbalkoxygruppen oder andere durch Hydrolyse oder durch Hydrolyse und anschließende Oxydation in Carboxygruppen überführbare Reste enthalten, partiell unter Erhaltung der Sulfonamidgruppe, vorzugsweise alkalisch, hydrolysiert und anschließend

oder statt dessen gegebenenfalls durch partielle Hydrolyse freigesetzte oder ursprünglich vorhandene, zu Carboxygruppen oxydierbare Gruppen oxydiert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen, welche Carboxygruppen enthalten, durch Behandlung mit anorganischen Säurehalogeniden in die entsprechenden Carbonsäurehalogenide überführt und die letzteren oder gegebenenfalls auch Verbindungen, welche Carbalkoxygruppen enthalten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H-X-R₂
worin X und R₂ die obige Bedeutung haben, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 742 753, 902 010;

USA.-Patentschrift Nr. 2 014498;

Journal of the American Chemical Society, Bd. 59 [1937], S. 2262 bis 2264;

Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 9 [1955], S. 606/607.

© 009 678/496 12.60