DE742753C - Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonamidderivate - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonamidderivate Es wurde gefunden, daß man zu neuen Benzolsulfonamidderivaten gelangen kann, wenn inan'Benzolsulfonsäuren, deren Kern in p-Stellung durch eine Amino- oder eine in eine solche überführbare Gruppe bzw. deren Derivate substituiert ist, in Form reaktionsfähiger Säureabkömmlinge in an sich bekannter Weise in Benzolsulfonth-iazolamidverbindungen überführt. Erfindungsgemäß kann man dabei so verfahren, daß man :die im Kern substituierten Denzolsulfoncäuren z. B. in Form ihrer HaIogeni@de, Aashydride oder Ester xnit Aminothiazolen reagieren läßt oder daß man im Benzolkern substituierte Benzolsulfonamide mit Halogenthiazolen umsetzt.
• Als Ausgangsstoffe werden solche Beazolsulfonsäuren verwendet, die im Benzolkern z. B. die Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Acylalkylamino-, Ary lalkylamino-, - \Titro-, Azo- oder Halogengruppen enthalten. Die Benzolsulfonsäuren können auch noch weitere Substituenten, wie z. B. Allyl, enthalten. Als L'hiazolderivate seien z. B. genannt: Aminothiazole, Aminoalkyltbiazole und Halogenthiazole.
• Die neuen Endstoffe sollen therapeutische Verwendung finden. Sie besitzen cheinotherapeutisch:e Wirksamkeit bei Streptokokken.infektionen und ähnlichen Erkrankunben. Die besonders günstige Wirksamkeit der Endstoffe geht aus den folgenden Versuchsergebnissen hervor. Die nachstehend genannten Verbindungen wurden auf ihre Heilwirkung an mit hochvirulenten Streptokokken in-

  fizierten Mäusen und auf ihre Toxizität ge-

  prüft. Aus der nachfolgenden Tabelle ist zu

  entnehmen, daß die nach Beispiel i herstell.-

  bare Verbindung etwa fünfmal wirksamer ist

  wie das bekannte Stilfan.ilsäureanii(l. Beson-

  ders hervorzuheben ist die bedeutend gerin-

  gere Toxizität des nach diesem Beispiel er-

  haltenCn 2-(p-Amiilobenzolsulfor-iainido)-tliia-

  Zols.

  Heil«-irkung durch .. gr kleinste tödliche

  Verbindung -Substanz. je kg Tier : Maus) Dosis in er, kg Maus

  ( 00 ° oig 50°.,"i2,

  2-(p Aminobenzolsulfonamido)- 0,10 0,02 > 15

  thiazol nach Beispiel 1

  2-(p Aminobenzolsulfonamido)- o,1o 0,02 > 15

  d.-methylthiazolnach Beispiel3

  Sulfanilsäpreamid (bekannt) 0,25 0,15 3,5 bis 5

  Beispiel i

  ii6 Teile Acetylsülfanilsäurechlor-id, dar-

  gestellt aus Aceta-iilid und Clilors.ulfonsätir,2,

  «;erden in eine eiskalte Lösung von ioo Teilen

  2-Aminothiazol in iooo Teilen Wasser ein-

  getragen ttnd mehrere Stunden gut verrührt.

  Das sich abscheidende Arnid wird abgesaugt

  und aus 5o°higenl Alkohol umkristallisiert.

  Man erhält so in guter Ausbeute das (Bis-

  F. i29°.

  io Teile (Bis-p-acetylarninobenzolsulfo)-

  2-aminotliiazol werden in ioo Teilen io°/,,ig@r

  Natronlauge r/_ Stunde auf dein Wasserbad

  erwärmt. \ach dein Filtrieren wird die al-

  kalische Lösung rnit Essigsälrre neutralisiert.

  Das ausfallende Amid kann dlir,7li Umkristal-

  lisation aus Wasser oder durch Umfällen der

  alkalischen Lösung niit Ammonchlorid ge-

  reinigt wl-rden. Man erhält so 2-(p-Aniillo-

  benzolsulfonaniid(-i)-tliiazol in guter Ausb@lite

  Vom F. 202-2o3 ' . Es ist in Alkalien sowie

  in Säuren lösjich und gibt die Diazoreaktion.

  Es besitzt die Formel

  Beispiel e

  2o Teile 2-Aniinotliiazol werden in Zoo Tei-

  len Benzol gelöst, finit 23 Teilen Acetyl-

  sulfanilsäui-echlorid versetzt und über Nacht

  geriihrt. Das Lösungsmittel .wird nun ab-

  destilliert, der Rückstand mit Wasser be-

  handelt und abgesaugt. Das noch feuchte

  2-( p-Acetylaminobelizolsulfonamido)-tliiazol

  wird nun =/2 Stunde unter Rühren mit ioo Tei-

  len io°/aiger Natronlauge auf .dem Wasserbad

  erwärmt. Nach Erhalten und Filtrieren wird

  das 2-(p-Aminobenzolsulfori,amido)-tliiazol

  durch Neutralisieren mit Essigsäure gefällt.

  Beispiel 3

  Zu einer Lösung Von 2.4 Teilen 2-Amino-

  4--metliyltlriazol in Zoo Teilen kaltem Wasser

  «-erden 47 Teile Acetylsulfanilsäureclilorid

  unter Rührcrl eingetragen und unter Zusatz

  von Soda stä-idig alkalisch gehalten. \ ach

  Rühren übet- Nacht wird die 'lasse abgesaugt

  und gut gewaschen. Das so erhaltene (Bis-

  p-acetylaniinol)enzolsulfo)-2-aniino-d-inethyl-

  thiazol ist in Säuren'wie in Alkalien unlös-

  lich und hat den Schmelzpunkt Von 19d°.

  Zur Verseifung werden ioo Teile davon

  lnit 2ooo Teilen io°jaiger Natronlauge

  '(., Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach

  Abkühlen und Filtrieren wird mit Essigsäure

  neutralisiert. Das aus verdünntem Alkobol

  unikristallisierte 2- (p-Aminobenzolsulfon-

  aniido)--d-nietliyltliiazol schmilzt bei 241 bis

  2d2°.

  Durch mildere Verseifung kann das 2-(p-

  Acetylarninol)enzolstrlfonamido)-d.-metliyltliia-

  zol vorn Schmelzpunkt 2j8 bis 26o° gewon-

  rr.en werden.

  Beispiel.-.

  11,5 Teile 2-Ainino-d.-methy ltliiazol werden

  in ioo Teilen Pyridin gelöst und unter Rüh-

  ren und Kühlung mit 24Teilen Acety lsulfanil-

  säurechlorid Versetzt. Nach Stehen über

  Nacht wird die -lasse mit Wasser Verdünnt

  und das ausgefallene 2-(p-Acetylaminobenzol-

  sulfonaini(1o)-d-mcetliyltfiazol abgesaugt und

  rilit Wasser gut gewaschen.

  Zur Verseifung kann es durch Halbstün-

  diges Erwärmen auf (lern Wasserbad mit der

  zelllifa.clien Menge io°/oiger Salzsäure oder

  der zwanzigfache:- ,Menge io°/oiger -Natron-

  lauge bellalldclt werden.

  Durch Neutralisation mit Soda bzw. Essig-

  sällre wird das firn Beispiel 3 beschriebene

  2-(p Arninobenzolsulfonamido)-d-rnethyltliia-

  zol ausgefällt.

  Beispiel 5 io Teile 2-Aminothiazol werden in iooTeilen Pyridin gelöst und unter Kühlung mit 22 Teilen p-Nitrobenzolsulfochlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird die Masse mit reicl-Aich Wasser verdünnt und das ausfallende 2-(p-Nitrobenzolsulfonami.do)-thiazol abgesaugt und gut gewaschen. Die noch feuchte Paste wird nun in io°/oiger Natronlauge gelöst und bei io bis 2o° in einen Brei von Ferrohydroxyd eingerührt, der - aus Zoo Teilen Ferrosulfat in looo Teilen Wasser und 7o Teilen Natriumhydroxyd in i 5o Teilen Wasser gewonnen wurde.
• Nach etwa 2stündigem Stehen; wird abgesaugt und :das Filtrat mit Essigsäure neutralisiert. Das 2-(p-Aminabenzolsulfonamido)-thi,azal fällt in kristalliner Form aus.
• Beispiel 6 2o. Teile 2-Aminoth'iazol «erden gelöst in Zoo Teilen Essigester und unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 22 Teilen p-Nitrobenzolsulfochlori,d .versetzt. Nach iostündigem Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser behandelt und abgesaugt. Das noch feuchte 2-(p-Nitrobenzolsulfonamido)-thiazol wird mit einer 3o bis 4o° warmem Mischung von 2o Teilen Eisenfeile, 3o Teilen Wasser und 5 Teilen konz. Salzsäure verrührt. Nach Beendigung der Reduktion wird. die Masse durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht und abgesaugt. Aus den! Filtrat wird das 2-(p-Aminobenzolsulfonaini,do)-thiazol durch Xeutralisierung mit Essigsäure ausgefällt. Beispiel 7 21 Teile p-Chlorbenzolsulfochlori:d werden in eine Lösung von 1o Teilen 2-Aminothiazol in ioo Teilen Pyridin eingetragen. Nach Aufhören. der Reaktion wird noch einige Zeit auf dein Wasserbad erwärmt und hierauf mit reichlich Wasser versetzt. Das ausfallende 2-(p-Chlorbenzolsulfonamido)-thiazol wird abgesaugt, gut gewaschen und nun mit dein moniak im geschlossenen Gefäß bei Gegen- Gewicht an konzentriertem Amwart von etwas Kupferchlorid während io bis 15 Stunden auf 16o bis i8o' erhitzt. -Nach dem Erkalten wird das überschüssige Ammoniak abgetrieben, und nach Verdünnen des Rückstandes mit Wasser wird das 2-(p-Aminobenzols,ulfon.amido)-thiazol abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
• Beispiel 8 , Eine Mischung von 22 Teilen p-Acetylaminobenzolsulfonamid, 14 Teilen trockenem Kaliumcarbonat, 17 Teilen 2-Bromtbiazol und o,5 Teilen Kupferpulver werden im (5lbad innerhalb i Stunde von i 5o° auf 2oo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Wasser gelöst, filtriert und .durch Zusatz von, Säure das 2-(p-Acetylaminoben.zolsulfonami@do)-tli:azol gefällt. Das 2-(p-Aminobenzolsulfonarnida)-thiazol kann in üblicher Weise durch saure oder alkalische Verseifung gewonnen werden.
• An Stelle voi,,,, p-Acetylaminobenzolsulfonamid kann man auch p-Chlorb°_nzolsulfonam.id oder p-Nitrobenzols:ulfonamid verwenden und die Chlor- bzw. Nitrogruppe nachher in die Aminogruppe überführen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahron zur Herstellung neuer Benzolsulfonainidderivate, dadurch- gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonsäuren, deren Kern in p-Stellung durch eine Amino- oder eine in eine solche überführbare Gruppe bzw. deren Derivate substituiert ist, in Form reaktionsfähiger Säureabköminlinge in an sich bekannter Weise in Benzolsulfonthiazolamidverbindungen überführt.