DE1075619B

DE1075619B - Verfahren zur Herstellung von p Aminobenzoisulfonamido - isothiazolen

Info

Publication number: DE1075619B
Application number: DENDAT1075619D
Authority: DE
Inventors: Essex Arthur Adams und Ronald Slack Dagenham (Großbritannien)
Original assignee: May & Baker Limited, Dagenham Essex (Großbritannien)
Publication date: 1960-02-18

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzolsulfonamido-isothiazolen.

Es ist bekannt, daß sich unter den zahlreichen p-Aminobenzolsulfamiden und ihren Derivaten, die bisher hergestellt und auf ihre antibakterielle Wirksiamkeit oder ihre anderen therapeutischen Wirkungen untersucht wurden, nur sehr wenige befinden, welche für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin brauchbar sind.

Trotz vieler Bemühungen und Versuche während der letzten Jahre war es unmöglich vorherzusehen, ob eine gegebene Verbindung eime antibakterielle Wirksamkeit aufweisen würde, die derjenigen von in der Heilkunde anerkannten heterocyclischen Sulfonamiden, beispielsweise dem unter dem Namen SuI-fathiazol bekannten 2-(p-Aminobenzalsulfonamido')-thiazol vergleichbar ist.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte neue Isothiazole eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, die ebenso groß wie, wenn nicht größer als die dies Sulfathiazole ist, und zwar insbesondere gegen Escherichia CoIi.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzolsulfonamido-isothiazolen der allgemeinen Formel

R₁-

-R.

Verfahren zur Herstellung

von ρ -Aminobenzolsulfonamido-

isothiazolen

Anmelder:

May & Baker Limited,
Dagenham, Essex (Großbritannien)

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 12. Juli, 26. Oktober 1956
und 9. Juli 1957

Arthur Adams und Ronald Slack, Dagenham, Essex

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden

-R»

j/
S

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom und der andere einen p-Aminobenzolsulfamidorest bedeutet, der über das Stickstoffatom des Sulfamidorestes an den Isotbiazolring gebunden ist. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Salze dieser Verbindungen, beispielsweise mit den Alkali- oder Erdalkalimetallen, und von bestimmten N-Acylderivaten, beispielsweise den Phthalyl·- oder Succinylverbindungen.

Die Herstellung dieser neuen Verbindungen kann nach an sdch bekannten Verfahren erfolgen. Insbesonders kann man sie durch Umsetzung eines Benzolsulfonylhalogenids, 'das in p-Stellung einen Rest R trägt, der einen in eine primäre Aminogruppe überführbaren Rest und vorzugsweise einen Acylamidorest bedeutet, mit einem geeigneten 4-(oder 5-)-Aminoisothiazol und anschließende Umwandlung des Restes R in eine primäre Aminogruppe, beispielsweise diurch Hydrolyse, wenn R eine Acylamidogruppe ist, oder in ein Salz oder ein acyliertes Derivat erbalten. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines organischen oder wäßrigen Lösungsmittels durchgeführt werden. Lösungsmittel und Kondensationsmittel können die gleiche Substanz siein, beispielsweise Pyridin.

Wie schon erwähnt, besitzen die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindunigen eine außerordentlieh gute antibakterielle Wirksamkeit, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 5- (p-Aminobenzolsulf onamido) -3-methyl-isothiazol dem analogen, aus der britischen Patentschrift 569 221 bekannten 5-(p-Aminobenzolsulf onamido)-thiazol als antibakterielles Mittel deutlich überlegen. Vergleichsversuche: Das gemäß Beispiel 2 erhältliche 5- (p-Acetamidobenzolsulf on&mido) -3-methylisothiazol (Produkt A) wurde mit dem aus der britischen Patentschrift 569 221 bekannten 5-(p-Aminobenzolsulf onamido)-thiazol (Produkt B) hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit und der Nierentoxizität verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:

a) Antibakterielle Wirksamkeit. Es wurden Albinomäuse mit einem mittleren Gewicht von 15 g in Gruppen von IQ bis 20 Mäusen bei jedem Versuch verwendet. Man züchtete lSstündiige Kulturen von

909 730/4-72

Streptococcen in einem 5°/oigem Serum oder Blutbrühe und Microcoecen und Colibazillus in Verdauungssaft. Alle Kulturen wurden entweder durch die turbidometrische Methode oder durch die Methode der Zählung (A. A. Miles, S. S. Misra und J. O. Irwin, »Journal of Hygiene«, [Cambridge], Bd. 38 [1938], S. 732) standardisiert. Dieminimalen letalen Dosen (MLD)' wurden von Verdünnungen (in 5%igem Serumsaft oder Magenschleim) erhalten, die die Mäuse innerhalb von 7 Tagen nach intraperitonealer Injektion töteten. Bei den Versuchen wurden die Mäuse intraperitoneal mit Streptococcus pyogenes mit der 1000- bis lOOOOfachen letalen Dosis, mit Streptococcus pneumoniae mit der 10- bis lOOfachen letalen Dosis, mit Micrococcus pyogenes var. aureus mit der 10- bis lOOfaehen letalen Dosis und mit Escherichia coli mit der lOOOfachen letalen Dosis infiziert. Bei jedem Versuch wurden auch als Kontrolle unbehandelte infizierte Mäuse und auch eine Gruppe unbehandelter, nicht infizierter Mäuse mitgetestet. Dife Behandlung der Tiere erfolgte mittels eines Magenschlauches, und es wurde 0,5 ml einer wäßrigen Suspension des zu untersuchenden Sulfonamide nach etwa 1, 5, 24, 48 und 72 Stunden gegeben. Die Todesfälle wurden täglich registriert, und nach 7 Tagen wurde die mittlere effektive Dosis (ED 50) nach Litchfield and Wilcoxons Methode »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, Bd. 96 [1949], S. 99) berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabell I zusammengestellt.

Tabelle	Organismus	I	Produkt A ED 50	Produkt B ED 50
Streptococcus pyogenes
(Richards) CNlO	210	550
Streptococcus
pneumoniae CN 34 ......	530	etwa 1000
Micrococcus pyogenes
var. aureus CN 491	250	620
Escherichia coli NCTC 4144	290	550

Aus der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung doppelt so wirksam ist wie die bekannte Verbindung.

b) Nierentoxizität. Es wurde die Nierentoxizität der beiden obenerwähnten Produkte an Ratten getestet und dabei die aus der folgenden Tabell II ersichtlichen Ergebnisse erhalten.

Tabelle II

Sulfonamid ;	Dosis mg/g/Tag	Urolithiasis
Produkt A j	2,5 1,25 0,63 2,5 1,25 0,63	leichte ■ keine keine ausgeprägt
Produkt B J

Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte als Ausgangsstoffe verwendeten 4-(oder 5-)-Aminoisothiazol'e sind ebenfalls neue Verbindungen und können nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer in Eis gekühlten Lösung von 12,5 g 4-Aminoisothiazol in 125 ecm Pyridin fügt man langsam unterhalb 10° C 32 g p-Acetamidobenzolsulfonylchlorid zu. Nach 16 Stunden gießt man die Lösung in 41 Wasser, und nach weiteren 2 Stunden filtriert man das feste Produkt ab, wascht es mit Wasser und trocknet. Man erhält 37,5 g. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 4-p-Acetamidobenzolsulfamidoisothiazol in Form kleiner farbloser Kristalle vom F. 261 bis 262° C.

Man erhitzt 2,1 g 4-p-Acetamidobenzolsulfamidoisothiazol in 20 ecm 2 n-Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß. Nach Versetzen mit Entfärbungskohle kocht man noch 5 Minuten weiter und filtriert die Lösung in der Wärme. Nach dem Abkühlen stellt man den p_H-Wert des Filtrats mittels 2n-Salzsäure auf 4 bis 5 ein und stellt das Gemisch über Nacht kalt. Man filtriert das 4-p-Aminobⁱenzolsulfamidoisothiazol ab, wäscht es mit Wasser und erhält nach dem Trocknen 1,7 g Substanz. Durch Umkristallisieren aus Äthanol liegt sie in Form farbloser Nadeln vom F. 206° C vor.

Die Hydrolyse kann auch mit gutem Erfolg mit 2 η-Salzsäure durchgeführt werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Aminoisothiazol wird folgendermaßen hergestellt: Man oxydiert das 5-Aminobenz-[l,2]-isothiazol mit alkalischem Kaliumpermanganat zur Isothiazoldicarbonsäure-(4,5) vom F. 145° C (Zersetzung), die nach Reinigung über das Natriuimsalz in siedendem Mesitylen decarboxyliert wird und die Isothiazolcarbonsäure-(4) vom F. 162° C liefert. Der Methylester dieser Säure vom F. 55° C, der mittels Diazomethan hergestellt wird, wird mit Hydrazinhydrat in Äthanol erhitzt, wodurch man das entsprechende Carbonsäurehydrazid vom F. 176° C (Zersetzung) erhält. Dieses Hydrazid wiird in Salzsäure suspendiert. Man bedeckt mit Äther und behandelt mit Natriumnitrit bei einer Temperatur zwischen —5 und 0° C. Man erhitzt das gebildete Isothiazolcarbonsäure--(4)-<aziid vom F. 32° C mit Benzylalkohol und erhält den Isothiazolyl- ^-carbaminsaurebenZylester vom F. 101° C, der bei Behandlung mit BronTwasserstoffsäure in Essigsäure in das 4-Aminoisothiazolhydrobromid übergeht. Mittels Natriumcarbonat wird die freie Base vom F. 45° C erhalten, die man mit Äther extrahiert und aus Petroläther kristallisiert.

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß Dosen von 2,5 mg/g/Tag oder höher an Produkt A erforderlich sind, um eine Urolithiasis bei Ratten hervorzurufen, während bei Produkt B eine Urolithiasis bereits bei einer so geringen Dosis wie 0,63 mg/g/Tag hervorgerufen wird. ·■■■■'<

Beispiel 2

Man vermischt bei einer Temperatur von unter 20° C eine Lösung von 20 g 5-Amino-3-methylisothiazol in 80 ecm Pyriidin mit einer Lösung von 46,4 g p-Acetamidobenzolsulfonylchlorid in 80 ecm Pyridin.

Man läßt 'das Gemisch bei gewöhnlicher Temperatur 24 Stunden stehen und gießt dann in eine Lösung von 25O¹ ecm konzentrierter Schwefelsäure in 4'kg Wasser und Eis, die so viel Eis enthält, daß die Endtemperatur unter 10° C liegt. Man filtriert die ausgefallene Festsubstanz ab und wäscht mit Wasser. Durch Um-

ι υ/b b

kristallisieren aus Eisessig erhält man 5-(p-Acetamidobemolsulfamido)-3-rnethylisothiazol, das bei 271 bis 273° C unter Zersetzung schmilzt, in Form von nahezu, farblosen linsenförmigen Kristallen.

Man löst 0,5 g 5-(p-Acetamidobenzolsulfamido)-3-methylisothiazol in 10 ecm einer 2 n-Natronlauge und erhitzt die Lösung 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen dn Eis stellt man den p_H-Wert der Lösung durch Zugabe von 2 n-Salzsäure auf 6 ein. Die gebildete Festsubstanz wird bei 0° C gesammelt. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man das 5-(p-Aminobe:nzol.suliamido)-3-inethylisothiazol vom F. 191 bis 192° C in Form blaßgelber Nadeln.

Das verwendete 5-Amino-3-methylisothiazol wird folgendermaßen hergestellt: Bine Lösung von 136 g Natriumhydroxyd in 7 1 Wasser wird unter mechanischem Rühren durch Zugabe von etwa 500 g Eis auf 12° C abgekühlt. Nach Zugabe von 460' g pulverfönmigem Kaliumpersulfat wird die Suspension ao 10'Minuten gerührt. Dann setzt man innerhalb von 20' Minuten 197 g /S-Iminothiobutyramid portionsweise und so viel Eis zu, daß die Temperatur zwischen 12 -und 18° C bleibt (etwa 2 kg). Nach etwa 30¹ Minuten erhält man eine klare rote Lösung, die noch 6 Stunden weitergerührt und über Nacht stehengelassen wird. Die geringe Menge an vorhandenen Verunreinigungen wird abfiltriert und die Lösung während 24 Stunden kontinuierlich mit 1 1 Äther extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, kühlt ihn in Eis ab und versetzt mit trockenem Chlorwasserstorr. Das ausfallende Hydrochlorid des Amins wird unmittelbar gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Man löst 1 Teil des Hydrochloride des Amins in 10 Teilen Wasser, filtriert die Lösung, versetzt mit 1 Volumen einer Natronlauge mit einem Gehlalt von 500 g/l und extrahiert die Lösung kontinuierlich über Nacht mit Äther. Nach dem Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat und Eindampfen destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 5-Amino-3-methylieothiiazol in Form einer blaßgelben Festsubstanz vom F. 52 bis 53° C und Kp._0>1 90 bis 92° C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzolsulfonamido-isothiazolen der allgemeinen Formel

R₁-

-R,

-R₃

worin R₁ ein WasserstofEatom oder einen Methylrest und einer der Reste R₂ und R₃ ein Was'serstoffatom und der andere einen p-Aminobenzolsulfamidorest bedeutet, der über das Stickstoffatom des Sulfamidorestes an den Isothiazolring gebunden ist, sowie der Salze und der N-acylierten Derivate dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzolsulfonsäurehalogenid, das in p-Stellung einen Rest R trägt, der eine in eine primäre Aminogruppe überführbare Gruppe, vorzugsweise eine Acylamidognuppe bedeutet, mit dem entsprechenden 4-(oder 5-)-Aminoisothiazol umsetzt und dann die Gruppe R in eine primäre Aminogruppe und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren in die Salze bzw. N-Acylverbindungen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 742 753;
britische Patentschrift Nr. 569 221.

90» 730/4-72 2.60