DE1249869B - Verfahren zur Herstellung cancerostatisch wirksamer Sulfonamidverbm dun gen - Google Patents

Description

NDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL.

C07c \

C07d
Deutsche Kl. 12 ο-

Nummer· 1249 8691

Aktenzeichen· T 26383 ψ b/12 ο

Anmeldetag· 16. Juni 1964

Auslegetag 14. September 1967

Es wurde gefunden, daß man zu Arzneimitteln mit hoher chemotherapeutischer Wirksamkeit gegen bösartige Geschwülste gelangt, wenn man erfindungsgemaß eine Verbindung der allgemeinen Formel

SO₂Cl

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Π)

oder

(III)

unter Chlorwasserstoffabspaltung zur Umsetzung bringt
In diesen Formeln bedeutet

R¹ = NH₂, — NH-acyl, — CH₂ — NH₂ oder — CH₂ — NH-acyl,

R² = o- oder p-standiges Phenyl,

X = —N = N—, — CH = CH-O

-N = N- — CO—,

R³ = em gegebenenfalls substituierter Punn- oder Pyrimidmrest.

Den nach diesem Verfahren aus (I) durch Umsetzung mit (II) herstellbaren Verbindungen kommt nachstehende Konstitutionsformel zu

SO₂-NH

(IV)

R2

Den aus Verbindungen der Formel (I) durch Einwirkung auf Verbindung der Formel (III) erhaltenen Produkten wird nachstehende Formel (V) zu geschrieben

Verfahren zur Herstellung ckncerostatisch
wirksamer Sulfonamidverbirjdungen

Anmelder·

Dr Takeo Takayanagi, Heidelberg, Hirschgasse

Als Erfinder benannt

Dr Takeo Takayanagi, Heidelberg

Zur Herstellung der cancerobtatisch wirksamen Verbindungen der Formeln i(IV) und (V) wird entweder von p-Acetamino-benzolsulfonylchlond oder einem ρ - Acyl - aminomethyl - benzolfulfonylchlond ausgegangen, die in an sich bekannte! Weise mit Verbindungen der Formeln (II) oxler (III) umgesetzt werden Verbindungen der Formel (II) sind 2- oder 4-Aminodiphenyl Beispiele fur Verbindungen der Formel (III) sind cis-p-Aminostilben, trans-p-Ammostilben, p-Aminoazoxybenzol odeii verschiedene SuIfamine, wie 2-(p-AmmobenzolsuIbnamido)-thiazol, 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-diazin, 2-(p-Ammobenzolsulfonamido)-4-methyldiazu|, 2-(p-Aminober»- zolsulfonamido)-4,6-dimethyldia:
sanyl-azobenzol, cis-p-Aminoazol
benzophenon, o-Aminoazobenzol
mit der p-Armnophenylazogruppe
wie 8-(p-Ammophenylazo)-adenm
phenylazo)-guanm

Die Herstellung der neuen chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen erfolgt! zweckmäßig in alkalischem Medium, beispielsweise in wäßrigem Alkali, in Aceton in Gegenwart von Alkali oder in Gegenwart einer tertiären Base, beispielsweise Pyridin oder Dimethylanihn

Die neuen Verbindungen zeichne
bemerkenswerte curative Wirkun
Geschwulste bei gleichzeitiger gute
und Toxizitat aus

Die Erfindung wird an Hand dej- nachstehenden Ausfuhrungsbeispiele naher erläute:

SO₂ — NH

(V)

X-R³

4-Ammo-4'-aiazol, 4-Ammowie verschiedene ^bstituierte Purine, ader 8-(p-Ammo

sich durch eine auf bösartige Vertraglichkeit

Beispiel 1

1,7 g p-Ammodiphenyl werden ml 10 ecm Pyridin gelost Man fugt zu dieser Losung] allmählich 3 g p-Acetaminophenylsulfonylchlond hinzu, wobei sich spontan gelinde Warme entwickelt Nach 15- bis 20stundigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur tragt man die Reaktionsmischung| in verdünnte

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Salzsaure em, wobei N-[p-Acetammophenylsulfonyl]-p-ammodiphenyl ungelöst zurückbleibt Das Reaktionsprodukt kann aus verdünntem Alkohol umknstalhsiert werden Es stellt em schwachrosarotes Pulver dar, das in Alkohol, Aceton oder Äther loslich, in den meisten anderen organischen Losungsmitteln dagegen unlöslich ist F 202 bis 203⁰C

Beispiel 2

Zur Herstellung der als Ausgangsmatenal verwendeten Azoverbmdung der Formel

NH₂-C₆H₄-N = N-C₆H₄-SO₂-

2,5 g Acetaminophenylsulfonylchlorid hinzu und laßt über Nacht stehen Das Reaktionsgemisch wird danach in verdünnter Saure eingetragen, wobei eine dunkelbraune Masse ungelöst bleibt, die in Alkali gelost und durch Saure wieder ausgefällt wird

Durch Hydrolyse mit 15%iger alkoholischer Salzsaure erhalt man 2-[N-(Sulfanil)-p-aminoazobenzolsulfonamidoj-thiazol, das in Aceton wenig, in den meisten anderen organischen Losungsmitteln unloshch ist F. 178⁰C

Beispiel 3

Man stellt zunächst die als Ausgangsmatenal verwendete Azovei bindung der Formel

diazotiert man eine Losung von 2,6 g Sulfathiazol in 300 ecm Wasser und 10 ecm Salzsaure mit emer konzentrierten Losung der berechneten Menge Natnummtrit und fugt diese so hergestellte Diazoniumsalzlösung unter Kühlung und Umrühren zu einer Losung von 1,3 g salzsaurem Arnim m 300 ecm Wasser Hierauf wird sofort eine konzentrierte wäßrige Losung von 5 g Natnumacetat zugegeben, wobei ein voluminöser Niederschlag der Diazoamidverbindung entsteht, der abfiltriert und getrocknet wird Man versetzt nun 5«g der so erhaltenen Diazoamidverbmdung m 10 ecm Anilin mit 3 g Anihnhydrochlorid und erwärmt auf dem Wasserbad auf 45°C, bis die Umwandlung beendet ist Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Saure behandelt, wobei sich 2-[p-Aminoazobenzolsulfonamidoj-thiazol als brauner Niederschlag abscheidet, der zur Reinigung mit Wasser und Salzsaure verneben wird

2,6 g des so hergestellten Reaktionsproduktes werden in 10 ecm Pyridm gelost Man fügt allmählich NH₂ — C₆H₄ -N = N- C₆H₄ — AsO₃H₂

her, indem man Arsanüsaure auf herkömmliche Weise mit Natnumnitnt diazotiert Die diazotierte Losung wird mit der berechneten Menge an Anihnhydrochlondlosung vereinigt Anschließend fällt man die Diazoamidverbindung mit der fünffachen Menge konzentrierter Natriumacetatlosung aus

10 g der so hergestellten Diazoamidverbindung der p-Ammophenylarsinsaure werden in 20 g Anilin und 5 g Anilmhydiochlond gelost und bei 45 ⁰C unter Umrühren zur völligen Umwandlung gebracht.

3,2 g der auf diese Weise erhaltenen Aminoazoverbmdung der Arsanüsaure werden in 10 ecm Dimethylanilin gelost und hierauf mit 2,5 g p-Acetaminophenylsulfonylchlond versetzt Man vervollständigt die Reaktion durch gelindes Erwarmen und gießt dann das Reaktionsgemisch m verdünnte Schwefelsaure, wobei em dunkelbrauner Niederschlag ungelöst bleibt Durch Verseifung mit 15°/oiger alkoholischer Salzsaure erhalt man die Verbindung

NH₂ — C₆H₄ — SO2NH — C₆H₄ -N = N- C₆H₄ — AsO₃H₂

als dunkelbraune Masse vom F
Losungsmitteln unlöslich

198⁰C Die Verbindung ist in Aceton wenig loslich, in den anderen

Beispiel 4

Sulfamerazm wird auf bekannte Weise mit Natnumnitnt diazotiert und mit der äquivalenten Menge Anilmhydrochlondlosung vereinigt Auf Zusatz von Natriumacetatlösung scheidet sich die Diazoamidverbindung des Sulfamerazms ab

10 g der Diazoamidverbindung werden in 20 ecm Anilin und 5 g Amlmhydrochlond gelost und gelinde erwärmt, bis die Umwandlung vervollständigt ist Nun behandelt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Saure, wobei sich die Ammoazoverbindung als brauner Niederschlag abscheidet 3,7 g der so erhaltenen Ammoazoverbindung lost man in 10 ecm Pyridm, worauf allmählich 2,5 g p-Acetammophenylsulfonylchlorid zugesetzt werden Man laßt über Nacht stehen und tragt hierauf in verdünnte Salzsaure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt in fester Form abscheidet Durch Verseifung mit alkoholischer Salzsaure erhalt man die Verbindung der Formel

~ ^CH

NH₂ — C₆H₄ — SO₂NH — C₆H₄ -N = N- C₆H₄ — SO₂NH — C

CH

als ziegelrotes Pulver, das m den meisten organischen Losungsmitteln unlöslich ist F 178 bis 181⁰C

Beispiel 5

Man lost 3,5 g cis-p-Ammostilben in 100 ecm Aceton, fugt 5 g Natnumbicarbonat und 4,7 g p-Acetammophenylsulfonylchlorid hinzu und laßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen Anschließend — nach 2stundigem Kochen auf dem Wasserbad — wird das Aceton abdestilhert und der Ruckstand mit warmem Wasser gut gewaschen Man hydrolysiert mit 15%iger alkoholischer Salzsaure und verdünnt hernach mit Wasser, wobei sich cis-N-(p-Ammobenzolsulfonyl)-4-aminostilben als gelb-

liches Pulver abscheidet Die Substanz ist in Alkohol und Aceton loslich, in den anderen organischen Losungsmitteln dagegen unlöslich F 142° C

Beispiel 6

Das als Ausgangsmatenal benotigte 8-(p-Ammophenylazo)-ademn wird hergestellt, indem man p-Acetammoanihn auf herkömmliche Weise diazotiert und bei schwacher alkalischer Reaktion mit Adenin kuppelt Das dabei entstandene 8-(p-Acetammophenylazo)-ademn wird nut der zehnfachen Menge alkoholischer Salzsaure verseift 2,8 g des hierbei gebildeten 8-(p-Aminophenylazo)-adenm werden in 30 ecm Pyridin gelost Anschließend fügt man p-Acetaminophenylsulfonylchlond hinzu und laßt dann über Nacht stehen Dann wird mit verdünnter Saure behandelt, wobei sich 8-[p-(4-Acetaminophenylsulfonamido) - ammophenylazo] - adenin als braunhchgelber Niederschlag abscheidet Zur Reinigung wird das Produkt in verdünnter Natronlauge gelost und durch Saure erneut ausgefällt Die Substanz ist in Aceton schwer loslich, in den meisten anderen organischen Losungsmitte lieh Die Substanz verkohlt oberhi

η dagegen unlos-Ib 250⁰C

Beispiel 7

Aus 2,4,6-Tribromanihn wird du Umsatz mit Anilmhydrochlorid un Zusatz der fünffachen Menge konze acetatlosung die Diazoamidoverbn

10 g der so erhaltenen Diazo werden in 20 ecm Amiin mit 5 g A auf 45 ⁰C bis zur vollständigen Amidoazoverbindung erwärmt A mit verdünnter Salzsaure beham 2',4',6'-Tnbrom-4-amino-azobenzol

4,4 g der auf diese Weise hergest dung lost man in 10 ecm Dimeth 2,5 g p-Acetaminophenylsulfonylch auf wird gelinde erwärmt und stehen gelassen Bei anschließende! Reaktionsgemisches mit verdünnter sich die Verbindung der Formel

ch Diazotierung anschließendem itnerter Natrium dung hergestellt imidoverbindung mlinhydrochlondl Ur iwandlung m die !schließend wird It, wobei sich abscheidet ;llten Azoverbinlanilin und gibt rid hinzu Hierd nn über Nacht Behandlung des Salzsäure scheidet

CH₃-CO-NH

SO₂NH-Br

N = N-\_/—:

Br

als gelbliches Pulver ab

Durch Verseifung mit 15°/oiger alkoholischer Salzsaure erhalt man hieraus die freie Base als strohgelbes Pulver, das in Aceton oder Alkohol löslich, in den meisten anderen organischen Losungsmitteln dagegen unlöslich ist F 182⁰C

Beispiel 8

Man lost 2 g p-Aminobenzophenon in 60 g Aceton, gibt 2 g Natriumcarbonat und 2,5 g p-Acetammophenylsulfonylchlorid hinzu und erhitzt 2 Stunden unter Ruckfluß Hiernach wird das Aceton abdestilhert, der Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgenommen und filtriert Aus dem Fütrat scheidet sich nach Saurezusatz 4-(p-Acetammophenylsulfonamido)-benzophenon als gelber Niederschlag aus Die Substanz ist in Aceton oder Alkohol löslich, in den meisten anderen organischen Losungsmitteln dagegen unlöslich F 21O⁰C

Beispiel 9

Man lost 2 g trans-p-Ammostilben in Aceton, gibt 2 g Natriumcarbonat und 2,5 g N-(4-chlorsulfonyl-benzyl)-phthalimid

Beispiel 10

Man lost 2 g p-Ammo-azobe Wasser, fugt 2 g Natriumcarbonat sulfonyl-N-benzoyl-benzylamm Sulfochlonerung von Benzoylbenzy sulfonsaure) hinzu und erhitzt 2 Wasserbad Hernach wird das Ai und der Ruckstand in verdünn genommen Man fallt hieraus das durch Saurezusatz aus Durch 15%iger alkoholischer Salzsaure erh methylphenylazobenzolsulfonamid

(C₆H₅ -N = N- C₆H₄

—j

ι— NHSO2 — C₆H₄ —

als rothchorangefarbenes Pulver D Alkohol, Äther oder Aceton lo'shcl Tetrachlorkohlenstoff dagegen unlo

CISO2

y ν

CH₂-N

Beispiel 11

hergestellt durch Sulfochlonerung von N-Benzylphthahmid mit Chlorsulfonsäure, hinzu und erhitzt 3 Stunden auf dem Wasserbad Anschließend wird das Aceton abdestüliert, der Ruckstand in verdünnte Natronlauge aufgenommen und hieraus durch Zusatz von Salzsaure ausgefallt Die Substanz ist ein strohgelbes Pulver, das in Aceton oder Alkohol loslich, in Äther oder Benzol dagegen unlöslich ist F 149⁰C Man lost 2,2 g p-Ammoazoxyb Aceton, fugt 3 g Natnumbicarb ρ Acetaminophenylsulfonylchlorid 2 Stunden auf dem Wasserbad Aceton abdestilhert und der warmem Wasser gewaschen Man dunnter Natronlauge auf, filtriert Reaktionsprodukt durch Saurezusa 4-(4'-Acetaminophenylsulfönamido" dunkelbraunes Pulver, das in Aiko löslich, in Benzol, Chloroform kohlenstoff dagegen unlöslich ist

zol in 100 ecm und 2,8 g p-Chlor-0] ergestellt durch lamm mit Chlortunden auf dem ton abdestilhert m Alkali aufeaktionsprodukt Verseifung mit It man 4-Ammo-

H₂ — NH₂)

: Substanz ist in m Benzol oder hch F 112°C

lzol in 100 ecm >nat und 2,5 g inzu und erhitzt Danach wird das kstand gut mit nimmt mit ver- und fallt das aus Man erhalt azoxybenzol als ιοί oder Aceton nd Tetrachlor-185⁰C

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung cancerostatisch wirksamer Sulfonamidverbmdungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Benzolsulf ochlond der allgemeinen Formel

   /V

   SO₂Cl

   (I)

   IO

   in der R¹ einen Amino-, Acylamino-, Aminomethyl- oder Acylaminomethylrest bedeutet, mit einem substituierten Anilin der allgemeinen

   Formel

   NH₂

   NH₂

   R²

   X-R³

   (Π)

   (III)

   in denen R² einen o- oder p-standigen Phenylrest, X eine Azo-, Methm-, Azoxy- oder Carbonylgruppe und R³ einen gegebenenfalls substituierten Purin- oder Pynmidinrest bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt

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