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Verfahren zur Herstellung von Diphenylsulfonabkömmlingen. Es wurde
gefunden, daß man zu einer neuen, bei bakteriellen Infektionen u. dgl. hochwirksamen
Stoffklasse gelangt, wenn man Diphenylsulfonabkömmlinge aufbaut, indem man heterocyclische
Ringe enthaltende Carbonsäuren oder deren funktionelle Derivate, wie z. B. Chloride
oder Ester, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
umsetzt. In dieser Formel bedeutet X eine S OZ-Gruppe oder eine in eine S0,-Gruppe
überführbare Gruppe, wie z. B. eine Thioäther-(S)- oder SuIfoxyd-(SO)-Gruppe, Y
eine R # N H-Gruppe oder einen in eine R # N H-Gruppe überführbaren Substituenten
und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest. In den erhaltenen Umsetzungsprodukten
wird erforderlichenfalls die S02 Gruppe und/oder die R # NH-Gruppe gebildet.
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Unter einer in eine R # NH-Gruppe, insbesondere Aminogruppe, überführbare
Gruppe ist z. B. zu verstehen ein kerngebundenes Halogenatom, eine Azo-, Azoxy-
oder Azomethingruppe, ferner eine Nitro-oder Nitrosogruppe oder eine Acylaminogruppe.
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Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren demgemäß z. B. nachstehende
Verbindungen der allgemeinen Formel
in Betracht: q., 4'-Diaminodiphenylsulfon, q, q'-Di-N-methylaminodiphenylsulfon,
q., q.'-Diaminodiphenylsulfoxyd., q, 4'-Diaminodiphenylsulfid, q., 4.'-Di-N-methylaminodiphenylsulfid,
4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon,
4-Amino-4'-acetylaminodiphenylsulfon, 4-Amino-q'-nitrodiphenylsulfoxy d und 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfid.
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Auf diese Verbindungen läßt man erfindungsgemäß heterocyclische Ringe
enthaltende Carbonsäuren oder deren funktionelle Derivate zur Einwirkung gelangen.
Solche Carbonsäuren sind beispielsweise: Nicotinsäure, Brenzschleimsäure, Picolinsäure,
Isonicotinsäure, Uvinsäure, ferner Thiophencarbonsäuren, Pyrrolcarbonsäuren, wie
z. B. die 2, 5-Dimethylpyrrol-3-carbonsäure, Cumarilsäure, Indol-3-carbonsäure,
ß-Indolylessigsäure, Pyrazol-3-carbonsäure, Indazol-3-carbonsäure, 3,5-Dimethylisoxazolcarbonsäure,
Benzimidazol-2-propionsäure, 2, 4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure, 2-Amino-4-methylthiazol-5-carbonsäure,
Benzothiazol-2-carbonsäure, C-Phenylosotriazolcarbonsäure, i-Phenvl-5-methyl-i,
2, 3-triazol-4-carbonsäure, i,2,4-Triazol-3-carbonsäure, 5-Methyl-i,2,3-thiadiazol-4-carbonsäure,
i-Phenyltetrazol-4-carbonsäure, Cumalinsäure, Isodehydracetsäure, Chinolincarbonsäuren,
wie Chinolin-2-carbonsäure, Pyridazin-2-carbonsäure, Pyrazincarbonsäure, Pyrimidin-4-carbonsäure,
2-Phenylchinezolin-4-carbonsäure, 2, 4-Diphenyl-i, 3, 5-triazin-6-carbonsäure.
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Enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel
an Stelle von Y eine Aminogruppe mit wenigstens einem austauschbaren Wasserstoffatom,
erhält man symmetrisch diazylierte Abkömmlinge der Diaminodiphenylsulfone, -sulfoxy
de oder -sulfide, ist Y nicht acylierbar, entstehen 1lonoacylderivate. Im letzteren
Fall können auch Umsetzungsprodukte mit mehrbasischen heterocyclische Ringe enthaltenden
Carbonsäuren hergestellt werden, wie z. B. mit Dehydroschleimsäure, Pyrazol-3, 5-dicarbonsäure,
i, 3, S-Triazin-2, 4, 6-tricarbonsäure, Chelidonsäure, Chelidamsäure, Chinolinsäure,
Cinchomeronsäure, Uvitominsäure, Chinoxalin-2, 3-dicarbonsäure, Dihydrotetrazindicarbonsäure
oder deren funktionellen Derivaten.
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Die Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten 1lethoden. -Man erhält
die Acylierungsprodukte z. B. durch Erhitzen der Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel mit den heterocyclischen Carbonsäuren. In vielen Fällen ist es zweckmäßig,
Chloride der heterocyclischen Carbonsäuren mit den Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel in Gegenwart von Lösungs- und Verdünnungsmitteln, wie Pyridin, Aceton, Dioxan
oder Wasser umzusetzen, wobei man, falls notwendig, noch säurebindende Mittel, wie
Natriumcarbonat, Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Magnesiumoxy d und gegebenenfalls
Tertiärbasen zusetzen kann.
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Nach erfolgter Acylierung wird in den Fällen, in denen die Acylierungsprodukte
noch keine S OZ Gruppe enthalten, die S02-Gruppe durch Oxydation der Thioäther-
bzw. Sulfoxydgruppe nachträglich gebildet, und es werden erforderlichenfalls die
in RNH-Gruppen überführbaren Substituenten in RNH-Grupp@n üb-urgeführt, die Reihenfolge
dieser Operationen ist beliebig. Die Überführung der Thioäther- oder Sulfoxydgruppe
erfolgt durch oxydierende Mittel, wie z. B. Wasserstoffsuperoxyd in Eisessig in
an sich bekannter Weise. Die Umwandlung der in eine RNH-Gruppe überführbaren Substituenten
in RNH-Gruppen erfolgt ebenfalls in bekannter Weise. Für den Fall, daß Y ein kerngebundenes
Halogenatom, z. B. Bromatom, vorstellt, setzt man die in Fragekommende Halogenverbindung
zweckmäßig unter Druck und in Gegenwart von Kupfer oder seinen Verbindungen mit
Ammoniak, primären oder sekundären Aminen um, ist Y eine Nitro-, Nitroso-, Azo-,
Azoxy- oder Hydrazogruppe, so bedient man sich zwecks Einführung der Aminogruppe
an ihrer Stelle der üblichen chemischen oder katalytischen Reduktionsmethoden; bedeutet
Y ferner eine Acylaminogruppe, so kann man durch Verseifung im sauren bzw. alkalischen
Medium die Aminogruppe freilegen.
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Die nach dem Verfahren hergestellten Diphenylsulfonabkömmlinge stellen
mono- oder symmetrisch diacylierte Diaminodiphenylsulfone dar, welche sich u. a.
für die Bekämpfung von durch Anaerobier hervorgerufenen Infektionskrankheiten eignen.
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Beispiel i 28 Gewichtsteile 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon werden
in der ausreichenden Menge Benzol warm gelöst und eine benzolische Lösung von 14,5
Gewichtsteilen Nicotinsäurechlorid zugefügt. Man gibt nun noch io Volumteile wasserfreies
Pyridin zu und kocht unter Rückfluß bis zur Beendigung der Umsetzung. Nach dem Abdestillieren
der Hauptmenge des Benzols wird der kristalline Rückstand abgesaugt und mit Alkohol
gewaschen.
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Das so erhaltene rohe 4-@Ticotinylamino-4'-nitrodiphenylsulfon löst
man in der ausreichenden Menge 2n-Salzsäure und reduziert die Nitrogruppe mit 5
Gewichtsprozent eines io°/oigen Palladium-Bariumsulfat-Katalysators durch Schütteln
mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff unterbricht
man die Hydrierung, filtriert vom Katalysator ab und fällt das gebildete 4-XTicotinylamino-¢'-aminodiphenylsulfon
durch Neutralisieren aus.
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Analog erhält man aus 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon und Picolinsäurechlorid
des 4-Picolinylamino-4'-aminodiphenylsulfon.
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Kondensiert man in der oben beschriebenen Weise 4-Amino-4'-acetylaminodiphenylsulfon
mit Nicotinsäurechlorid, so erhält man das 4-Nicotinylamino-4'-acetylaminodiphenylsulfon,
das man auch aus dem oben beschriebenen 4-Nicotinylamino-4'-aminodiphenylsulfon
durch Acetylieren nach den üblichen Methoden gewinnen kann.
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Beispiel 2 25 Gewichtsteile feingepulvertes 4, 4'-Diaminodiphenylsulfon
und 4o Gewichtsteile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäureäthylester werden miteinander
vermischt und im Ölbad 16 Stunden auf 22o bis 25o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird
die Schmelze gut zerkleinert und zur Entfernung allenfalls nicht
umgesetzter
Ausgangsmaterialien mit Äther und anschließend mit verdünnter Salzsäure behandelt.
Es hinterbleibt das 4, 4'-Bis-(3",,5"-dimethylisoxazol-4-carbonamino)-diphenylsulfon,
das unter Zusatz von Tierkohle aus Alkohol umkristallisiert wird.
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Beispiel 3 55 Gewichtsteile 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon werden
in wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren eine Lösung von 21 Gewichtsteilen
Cholidonsäurechlorid in trockenem Pentamethylenoxyd tropfenweise zugefügt. Man rührt
einige Stunden bei Zimmertemperatur und erwärmt zum Schluß i Stunde auf 6o bis 8o°.
Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, worauf das Kondensationsprodukt aus
2 Mol 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon und i Mol Chelidonsäure kristallin ausfällt.
Man wäscht mit Wasser und hydriert das Rohprodukt in Eisessig gelöst mit Wasserstoff
unter Atmosphärendruck etwa unter den in Beispiel i beschriebenen Bedingungen. Man
erhält so in sehr guter Ausbeute die entsprechende Diaminoverbindung als schwach
gelbliches Kristallpulver.
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Beispiel 4 21 Gewichtsteile 4, 4'-Diaminodiphenylsulfid werden in
Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2o Gewichtsteilen Pyridin unter Rühren mit 26
Gewichtsteilen Pyrazol-3-carbonsäurechlorid allmählich versetzt. Man beendigt die
Umsetzung durch kurzes Erwärmen auf 6o bis 8o°, fällt das Kondensationsprodukt durch
Verdünnen mit Wasser aus, saugt es ab und wäscht es gründlich mit Wasser. Das so
erhaltene 4, 4'-Bis-(pyrazol-3"-carbonamino)-diphenylsulfid wird in Eisessig gelöst
und mit überschüssigem 3o°/oigexn Wasserstoffsuperoxyd versetzt. Man rührt längere
Zeit bei 50° und erhitzt zum Schluß kurz zum Sieden. Die siedend heiße Lösung versetzt
man mit so viel Wasser, daß gerade Fällung einsetzt, worauf sich beim Erkalten das
4, 4'-Bis(pyrazol-3"-carbonamino)-diphenylsulfon ausscheidet.