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Verfahren zur Herstellung von 4, 4'-Diaminodiphenylsulfonabkömmlingen
Es wurde gefunden, daß man zu einer neuen, bei bakteriellen Infektionen hochwirksamen
Stoffklasse gelangt, wenn man durch heterocyclische Reste substituierte q., 4-Diphenylsulfonabkömmlinge
aufbaut, indem man heterocyclische Verbindungen mit mindestens einem beweglichen
Halogenatom mit Verbindungen der allgemeinen Formel
umsetzt, in der X eine SO,-Gruppe oder eine in eine S02 Gruppe überführbare Gruppe,
Y eine R # NH-Gruppe oder einen in eine R . NH-Gruppe überführbaren Substituenten
und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und anschließend erforderlichenfalls
die S 02 Gruppe und/oder die R # NH-Gruppe bildet. Nach einer Ausführungsform des
Verfahrens kann man auch umgekehrt verfahren, indem man heterocyclische Verbindungen
mit wenigstens einer, wenigstens ein austauschbares Wasserstoffatom enthaltenden
Aminogruppe mit Halogenverbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der an Stelle
der R . NH-Gruppe ein Halogenatom gesetzt ist und Y auch Halogen sein kann, umsetzt
und auch hier nachträglich erforderlichenfalls die SO,-Gruppe und/oder die R - NH-Gruppe
bildet.
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Unter einer in eine S0,-Gruppe überführbare Gruppe ist zu verstehen
eine Thioäther-(S)-Gruppe oder eine Sulfoxyd- (S O) -Gruppe. In R # N H-Gruppen
überführbare Reste können z. B. sein
Halogenatome, ferner stickstoffhaltige
Gruppen, die durch Reduktion in Aminogruppen überführbar sind, wie Nitro-, Azo-,
Azoxy- oder Hydrazogruppen, oder auch Acylamino- bzw. Azomethingruppen.
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Als Ausgangsstoffe kommen für dieses Verfahren z. B. folgende Verbindungen
der allgemeinen Formel
in Betracht: 4, 4'-Diaminodiphenylsulfon, 4, 4'-Di-N-methylaminodiphenylsulfon,
4, 4'-Diaminodiphenylsulfoxyd, 4., 4'-Diaminodiphenylsulfid, 4, 4'-Di-N-methylaruinodiphenylsulfid,
4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon, 4-Amino-4'-acetylaminodiphenylsulfon, 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfoxyd,
4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfid.
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Auf diese Verbindungen läßt man erfindungsgemäß heterocyclische Verbindungen
mit mindestens einem beweglichen Halogenatom einwirken. Solche Verbindungen sind
z. B. 2-Chlor-4, 6-dimethylpyrimidin, 2, 4-Diamino-6-chlor-i, 3, 5-triazin, 2-Chlorpyridin,
5-Nitro-2-chlor-oder 3-Nitro-4-chlorpyridin, 3-Methyl-5-chlorpyrazol, Antipyrinchlorid,
3-Bromindazol, i-Methyl-5-chlorimidazol, 2-Bromthiazol, 2-Chlorbenzothiazol, i-i#lethyl-5-chlor-i,
2, 3-triazol, 2-Chlorchinolin sowie die entsprechende Bromverbindung und deren 4-Methyl-Substitutionsprodukte,
2-Chlori, 5-naphthyridin, i-Chlorisochinolin, 3-Chlor-6-methylpyridazin, 4-Chlorcinnolin,
4-Chlorchinazolin.
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Enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel
an Stelle von Y eine Aminogruppe mit wenigstens einem austauschbaren Wasserstoffatom,
erhält man symmetrisch durch zwei heterocyclische Reste substituierte Abkömmlinge
der 4, 4'-Diaminodiphenylsulfone, -sulfoxyde und -sulfide, ist Y keine ein austauschbares
Wasserstoffatom enthaltende Aminogruppe, entstehen durch einen heterocyclischen
Rest substituierte Abkömmlinge. Im letzteren Fall kann man auch von heterocyclischen
Halogenverbindungen ausgehen, die zwei oder mehrere Halogenatome enthalten, wie
z. B. 2-Amino-4, 6-dichlor-i, 3, 5-triazin, Cyanurchlorid, 2, 4, 6-Tribrompyrimidin,
2, 4-Dichlorchinazolin, a, 6, 8=Trichlorpurin, 8-Oxy-2, 6-dichlorpurin, i, 4-Dichlorphthalazin,
2, 3-Dichlorchinoxalin, 2-'.#lethyl-4, 6-dichlor-i, 3, 5-triazin.
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Die Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, insbesondere
in Gegenwart säurebindender Mittel und in Gegenwart von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln.
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In den erhaltenen Umsetzungsprodukten wird nunmehr erforderlichenfalls
die S02 Gruppe gebildet, indem man die vorhandenen Sulfoxyd- oder Thioäthergruppen
in bekannter Weise oxydiert, beispielsweise mit Wasserstoffsuperoxyd in Eisessiglösung.
Ferner werden erforderlichenfalls die in R . N H-Gruppen überführbaren Substituenten
in R . NH-Gruppen umgewandelt. Für den Fall, daß Y ein Halogenatom, z. B. Brom bedeutet,
ersetzt man das Halogen durch Aminogruppen, indem man z. B. mit Ammoniak, primären
oder sekundären Aminen vorteilhaft in Gegenwart von Kupfer und seinen Verbindungen
unter Druck erhitzt. Stellt Y eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare
stickstoffhaltige Gruppe dar, so vollzieht man die Reduktion mit Hilfe der üblichen
chemischen oder katalytischen Mittel. Ist Y eine Acylaminogruppe, z. B. eine Acetylaminogruppe,
so legt man, falls er= wünscht, durch Verseifung im sauren oder alkalischen Medium
die Aminogruppe frei.
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Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man
in Halogenabkömmlingen entsprechend der obigen allgemeinen Formel
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und Y auch Halogen sein kann, das Halogen durch
die Reste von heterocyclischen Verbindungen ersetzt, die mindestens eine Aminogruppe
enthalten. Man geht dabei so vor, daß man die Ausgangsstoffe in Gegenwart säurebindender
Mittel, insbesondere von Tertiärbasen, wie Pyridin, und in Gegenwart von Kupferverbindungen,
bei höherer Temperatur in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls
unter Druck reagieren läßt. Auf diesem Wege kann man z. B. das 4, 4'-Dibromdiphenylsulfon
mit dem 2-Aminopyridin oder mit 2-Aminothiazol umsetzen. An Stelle der genannten
Dibromverbindung kann man auch z. B. das 4-Nitro-4'-bromdiphenylsulfon einsetzen
und es mit 2-Aminopyridin bzw. anderen heterocyclischen Aminen in Reaktion bringen.
Die Nitrogruppe wird dann anschließend nach einem der üblichen Verfahren zur Aminogruppe
reduziert.
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Die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen sind 4, 4'-Diaminodiphenylsulfone,
welche in einer oder beiden Aminogruppen durch heterocyclische Reste substituiert
sind. Sie eignen sich u. a. für die Bekämpfung von durch Anaerobier hervorgerufenen
Infektionskrankheiten.
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Beispiel z 29 Gewichtsteile 4-Amino-4'-acetaminodiphenyl-SUlfOn und
14,3 Gewichtsteile 2-Chlor-4, 6-dimethylpyrimidin werden in zoo Gewichtsteilen Pyridin
gelöst und unter Rückfluß gekocht, bis in einer Probe des Reaktionsgemisches keine
Zunahme des Gehalts an ionogen gebundenem Chlor mehr festgestellt werden kann. Nach
dem Erkalten verdünnt man mit Wasser, worauf das 4-(4", 6"-Dimethylpyrimidin-2"-amino)
-4'-acetylaminodiphenylsulfon kristallin ausfällt.
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Man kocht das Rohprodukt mehrere Stunden unter Rückfluß mit dem zehnfachen
Gewicht 2--i-Salzsäure und erhält schließlich eine fast klare Lösung, die heiß filtriert
wird-, nötigenfalls unter Zugabe von Entfärbungskohle, und aus der beim Neutralisieren
mit Natronlauge das 4-(4", 6"-Dimethylpyrimidin-2"-amino) -4'-aminodiphenylsulfon
auskristallisiert. Beispiel 2 15 Gewichtsteile 2-Chlor-4, 6-diamino-i, 3, 5-triazin
und 28 Gewichtsteile 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon werden in 5oo Gewichtsteilen
8o°/oigem Alkohol
unter Zugabe von 7 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat
8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man fügt dann in der Hitze Wasser bis zur beginnenden
Trübung hinzu und läßt das Kupplungsprodukt sich ausscheiden. Das so erhaltene 4-(4",
6"-Diamino-i, 3, 5-triazin-2@"p-amino)-q.'-nitrodiphenylsulfon löst man in einem
V berSChuß an 3o°/oiger Schwefelsäure und behandelt mit Zinngranalien mehrere Stunden
auf dem Wasserbad. Man filtriert dann von ungelöstem -Metall ab und übersättigt
mit Natronlauge bis zur völligen Wiederauflösung des Zinnhydroxyds, wobei das gebildete
q.-(4", 6"-Diamino-i, 3, 5-triazin-2"-amino) -q.'-aminodiphenylsulfon als fast farbloses
kristallinisches Pulver zurückbleibt. Beispiel 3 2o Gewichtsteile q., q.'-Diaminodiphenylsulfoxyd
und 2o Gewichtsteile 3-Methyl-5-chlorpyrazol werden in Zoo Gewichtsteilen Pyridin
gelöst und einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Erkalten durch Zugabe
von Wasser abgeschiedene Produkt" wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in der
erforderlichen Menge Eisessig kalt gelöst. Man fügt nun io Gewichtsteile 3o°/oiges
Wasserstoffsuperoxyd zu und erwärmt mehrere Stunden auf dem Wasserbad. Nach Zugabe
von Wasser kristallisiert beim Abkühlen das q., q.'-Bis- (3"-Methylpyrazol-5"-amino)
-diphenylsulfon aus.