DE2541346A1 - Verfahren zur herstellung von 3,4- dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3,4- dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRHD HOSPPiHiR
DR. JL-R. USPL-CHZV.. H-J. WOLFP ^ g «
DR. JUR. IiAXS Ci-Jk. BEIL
«3 FBANKFURT AM MAlN-HOCHSf
Unsere Nr. 20 I30 Ec/tk
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 3,i*-Dihydro-2H-l>2-benzothiazin-1,1-dioxiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxamiden von Benzothiazindioxiden, die wertvolle
entzündungshemmende Mittel darstellen, die keine unerwünschten Nebenwirkungen haben, wie sie häufig bei
Corticosteroiden auftreten. Derartige Verbindungen sind in der ÜS-PS 3 591 582I beschrieben. Insbesondere betrifft
die vorliegende Erfindung ein verbessertes chemisches Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff und gegebenenfalls
in 2-Stellung substituierten 3,i*-Dihydro-1l-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxiden
und 3,^-Dihydro-3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-il-carboxamid-l,
1-dioxiden, bei denen der Substiuent am Stickstoff ein heterocyclischer Rest ist.
60981S/1313
Nach der ÜS-PS 3 591 584 sind für die Synthese von N-substituierten
Benzothiazin-carboxamiden zwei Wege bekannt Der erste Weg, der angewendet wird, wenn der Substituent
am Stickstoff kein heterocyclischer Rest ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder
N—R,
worin X und Y jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest bedeutet, mit einem organischen Isocyanat der Formel R^NCO umsetzt, worin R-, ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe
mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe,
deren Substituenten Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkyl- oder Alkoxygruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine Naphthyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe darstellt, wobei eine
Verbindung der allgemeinen Formel:
:-NHR-
oder
IV
609816/1313
erhalten wird.
Die zweite Methode wurde zur Herstellung von solchen Verbindungen
angewendet, bei denen der Substituent am Stickstoff ein heterocyclischer Rest war, wie z.B. ein substituierter
oder nicht substituierter Pyridyl-, Pyrimidyl-, pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazolonyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl- oder Thiadiazolylrest. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurde der
Weg über das Isocyanat nicht angewendet, da die entsprechenden heterocyclischen Isocyanate entweder unbeständig oder
äußerst schwierig herzustellen sind. Stattdessen wurden die 4-Carboxamide aus Verbindungen der Formeln III oder IV
hergestellt, bei denen R, eine mono-, di- oder nichtsubstituierte
Phenylgruppe mit den vorstehend angegebenen Substituenten bedeutete. Diese Verbindungen wurden unter
Bildung des entsprechenden 3~ oder 4-Carbonsäureesters mit
Hilfe des bekannten Alkoholyseverfahrens mit einem Alkohol
umgesetzt. Die 3-Carboxamide wurden aus bekannten Verbindungen, wie z.B. einem 3-Oxo-l,2-benzothiazolin-2-essigsäureester
/"Chemische Berichte, Bd. 30, S. 1267 (1897)J ·■..
hergestellt. Dieses Benzothiazolin wurde mit einem Alkalit
metall-alkoxid, wie z.B. Natriummethoxid, in einem polaren
Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,
behandelt, wobei es in den entsprechenden 3j^-
Dihydro-4-pxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbonsäure-l, 1-dioxid,-ester
umgewandelt wurde. /tTourna,l of Organic Chemistry,
Bd. 3Q, Seite 2241 (1965)7. Diese Verbindung wurde dann , mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Jodid, behandelt, dessen Alkylgruppe identisch mit R1 war, um den gewünschten
Ester zu ergeben. Diese 3~ und 4-Ester wurden dann mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Amins
der allgemeinen Formel R3NH2 umgesetzt, worin R2 einen der
609815/1313
hier interessierenden heterocyclischen Reste bedeutet, wobei das gewünschte Benzothiazin-carboxamid erhalten wurde,
das am Stickstoff durch einen heterocyclischen Rest substituiert ist. Dabei wurden übliche Ammonolyse-Bedingungen
angewendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxiden
der Formeln
'NHR,
oder
VI
worin X und Y jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkyl-
oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu
3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt; und Rp eine
2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, M-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-,
6-Methyl-2-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl-,
5-Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 5-Nitro-2-pyr-idyl-,
3~Hydroxy-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dimethyl-2-pyrimidyl-, 1I-Pyrimidyl-,
5-Methyl-3~pyrazinyl-, G-Methoxy-^-pyridazinyl-,
l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, M-Methyl-2-thiazolyl-,
iJ-Phenyl^-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-,
3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazoly1-,
4-Chlor-2-benzothiäzoly1-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-,
5-Chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-,
609815/1313
5-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl-, S-1,2,1I-TrIaZoIyI-,
6-Phenyl-l,2,iJ-triazolyl-, 3-Isoxazolyl
oder 5~Methyl-3~isoxazolylgruppe bedeutet, ist dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Carboxamid der allgemeinen Formel:
oder
VIII
VIl
worin fL·, X, Y und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben, in einem reaktionsinerten Medium bei einer Temperatur von etwa 75 bis 200°C mit einem Amin der Formel R2NHp umsetzt,
worin Rp ebenfalls die vorstehende Bedeutung aufweist,
wobei ein gegebenenfalls in 2-Stellung substituiertes 3,4-Dihydro-^-oxo-N-acyl^H-l^-benzothiazin^-earboxamid-l,!-
dioxid oder 3,il-Dihydro-3-oxo-N-acyl-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid
erhalten wird, dessen Acylrest ein heterocyclischer Rest gemäß vorstehender Definition ist.
Die bevorzugten Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind die 3-Carboxamide, insbesondere solche, bei denen Rp ein 2-Thiazolyl- oder ein 2-Pyridylrest ist. Andere bevorzugte
Produkte sind solche 3-Carboxamide, worin X und Y jeweils Wasserstoffatome und R1 eine Methylgruppe sind.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind solche der Formel VII, worin R-, eine ortho-substituierte Phenylgruppe ist. Bevorzugte:
Substituenten sind die Chloratome und die Methoxygruppen. Besonders bevorzugt als Ausgangsmaterial ist die
Verbindung der Formel VII, worin R1 eine Methylgruppe und
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R, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist den bisherigen Verfahren dadurch überlegen, daß es anstelle einer Alkoholyse mit
anschließender Ammonolyse nur eine Transamidierung umfaßt. Verbindungen der Formeln VII und VIII können so in einer
einzigen Stufe in Verbindungen der Formeln V und VI umgewandelt werden. Dadurch erübrigt sich die Herstellung der
3- oder 4-Carbonsäureester in einer Zwischenstufe,
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Carboxamid
der Formel VII oder VIII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in einer Konzentration von mindestens 0,5 Gew.~5i
gelöst. Reaktionsinerte Lösungsmittel sind solche, die
unter den angewendeten Reaktionsbedingungen praktisch keine störenden Wirkungen auf die Reaktionsteilnehmer und die
Reaktionsprodukte haben. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind die Xylole. Dieses Reaktionsgemisch wird mit
mindestens einem Äquivalent eines heterocyclischen Amins der Formel R?NH2 versetzt. Vorzugsweise werden mindestens
zwei Äquivalente des Amins angewendet. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion
praktisch vollständig abgelaufen ist. Dieses Verfahren erfordert gewöhnlich etwa 2 Tage, wonach das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft wird, wobei ein gummiartiger fester Rückstand erhalten wird, der anschließend zwecks Umkristallisation
in an sich bekannter Weise in einer möglichst geringen Menge siedendem Isopropanol oder eines anderen geeigneten
Lösungsmittels gelöst wird. Die Lösung wird anschließend auf etwa O0C abgekühlt und bei dieser Temperatur
gehalten, bis sich ein Niederschlag gebildet hat. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und an der Luft getrocknet.
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Besonders brauchbar für das erfindungsgemäße Verfahren sind Reste R,, die ein flüchtiges Amin bilden, wenn sie
aus dem Carboxamid ersetzt werden. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperaturen gebracht, und
das Lösungsmittel, gewöhnlich ein Xylol, wird langsam aus dem Gemisch abdestilliert. Um ein konstantes Volumen aufrechtzuerhalten,
wird kontinuierlich frisches Lösungsmittel zugesetzt. Das ersetzte Amin R5NH3 wird auf diese Weise entfernt,
und der Reaktionsablauf in Richtung einer vollständigen
Reaktion wird unterstützt.
Die Carboxamide der Formeln VII oder VIII werden hergestellt, indem man das entsprechende Isocyanat mit einem Benzothiazin
der Formel I oder II umsetzt. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittel
durchgeführt, wobei in einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ein reaktionsinertes organisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid
verwendet wird, und vorzugsweise ein geringer molarer Überschuß einer Base, wie z.B. Triäthylamin, verwendet wird,
die mit dem Lösungsmittel vermischt werden kann. Viele der vorstehend genannten Isocyanate sind entweder bekannte Verbindungen
oder können leicht unter Verwendung bekannter Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen hergestellt
werden. In der Praxis ist es gewöhnlich vorzuziehen, mindestens etwa 1 Moläquivalent des Isocyanate einzusetzen,
wobei beste Ergebnisse häufig dann erreicht werden, wenn das Isocyanat in einem geringen Überschuß eingesetzt wird.
Es kann zwar jede Temperatur unterhalb der Rückflußtemperatur angewendet werden, um die Umsetzung zu bewirken, üblicherweise
ist es jedoch in fast jedem Fall am zweckmässigsten, erhöhte Temperaturen anzuwenden, um die Reaktionszeit,
die zwischen einigen Minuten und etwa 24 Stunden
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liegen kann, was natürlich von dem besonderen Carboxamid abhängt, das im Einzelfall tatsächlich eingesetzt wird,
zu verkürzen. Nach vollständigem Ablauf der Umsetzung wird das Produkt leicht aus dem Umsetzungsgemisch gewonnen,
indem man dieses in einen Überschuß an Eiswasser eingießt, das einen geringen Säureüberschuß, z.B. an Chlorwasserstoff
säure, enthält, worauf das Carboxamid rasch aus der Lösung ausfällt, und den Niederschlag sodann auf übliche
Weise, z.B. durch Saugfiltration, sammelt.
Wenn das entsprechende Isocyanat unbeständig oder nicht leicht erhältlich ist wie im Falle von vielen der heterocyclischen
Amine, so können die Verbindungen der Formeln VII und VIII aus dem Amin der Formel RpNH2 durch die Alkoholyse
und Ammonolyse wie bereits beschrieben hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I über die Isomerisierung
von Saccharinderivaten mit Natriumalkoxid wurde ausführlich von H. Zinnes u.a. in Journal of Organic
Chemistry, Bd. 31, S. 162 (1966), beschrieben. Die 3-0xoverbindungen der Formel II werden unter Verwendung von
o-Toluol--sulfonamid als Ausgangsmaterial hergestellt. Beir spielsweise wird die Verbindung, bei der R1 die Methylgruppe
bedeutet, durch Umsetzung von N-Methyl-o-toluol-sulfonamid
mit n-Butyllithium und anschließende Umsetzung mit wäßriger Mineralsäure unter Bildung der 2-(N-Methylsulfamyl)-phenylessigsäure
hergestellt, die anschließend mit p-Toluolsulfonsäure
behandelt wird, um das 3,4~Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid
zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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3<4-Dihydro-2-methyl-Jt-oxo-2H-l12-benzothiazin-5-carboxanilid-1,1-dioxid
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit Rückflußkühler, magnetischem
Rührer, Tropftrichter und Gaseinlaßrohr ausgestattet war, wurden 0,082 g (0,0017 Mol) einer 50 iigen Dispersion
von Natriumhydrid in einem Mineralöl eingebracht, wobei diese Dispersion mit η-Hexan gewaschen worden war und
der Rückstand nach Abdekantieren in 3 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert wurde, während er sich unter einer
trockenen Stickstoffatmosphäre befand. Nun wurde mit dem Rühren begonnen, und zu der erhaltenen grauen Suspension
wurden tropfenweise eine Kombination aus 0,316 g (0,0015 Mol) 3,1l-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,ldioxid
/H. Zinnes u.a., J. Org. Chem., Bd. 31, S. 162 (1966)7 und 0,178 g (0,0015 Mol) Phenylisocyanat gelöst in
3 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Während der Zugabe trat Schaumbildung und Gasbildung auf, und als die
Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch für die Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt
und anschließend in 15 ml kalter 3 η Salzsäure gegossen. Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag wurde abfiltriert und
dann im Vakuum getrocknet, wobei 302 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 215°C erhalten wurden. Nach
einer Ümkristallisation aus Isopropanol wurden 208 mg (42 %) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid
mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215°C erhalten.
Analyse
Berechnet für Cl6H11}N2OS (Prozent): C 58,17; H 4,27; N 8,48
Gefunden (Prozent): C 58,14; H 4,33; N 8,14.
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2',5'-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l ,2-benzothiazin-5-carboxanilid-l,l-dioxid
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 0,576 g (0,012 Mol) einer 50 ?igen Dispersion von Natriumhydrid
in öl (mit Hexan gewaschen) in 15 ml trockenem Dimethylformamid,
2,53 g (0,012 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid
und 2,26 g (0,012 Mol) 2,5-Dichlorphenyl-isocyanat in 20 ml trockenem Dimethylformamid
wiederholt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch in l40 ml eisgekühlter 3 η Salzsäure gegossen
und filtriert. Der schwere gelbe Niederschlag, der auf diese Weise gesammelt wurde, wurde dann an der Luft getrocknet
und anschließend in siedendem Äthanol gelöst, woraus bei langsamer Abkühlung bald blaßgelbe Kristalle von 2f,5'-Dichlor-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°C ausfielen. Die Ausbeute betrug 678 mg (14 %).
Analyse
Berechnet für c 16Hi2C12N2°iiS (Prozent):
C 48,13; H 3,03; N 7,02 Gefunden (Prozent): C 48,09; H 3,10; N 6,95.
Substituierte 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxide
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde zur Herstellung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-
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- li -
carboxamid-l,l-dioxide wiederholt, wobei in jedem Fall von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxid
und dem entsprechenden organischen Isocyanat ausgegangen wurde:
4f-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-1l-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid,
Fp. 230 - 232°C; 2f-Methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid—1,1-dioxid,
Fp. 178 - l80°C; 4' -Methoxy-3, 4-dihydro-2-methyl-1»-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid,
Fp. 250 - 252°C; 2·-Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid,
Fp. 157 - l60°C; 4»-Methyl-3,4-dihydro-2-methy1-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 231» - 236°C;
3'-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-1J-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid,
Fp. 195 - 1980C;
3'-Chlor-3,1i-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 267 - 269°C (Zers.); 3',4f-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid,
Fp. 279 - 28l°C; 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 197 - 199°C; 4·-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3~
carboxanilid-1,1-dioxid, Fp, 233 - 236;
4'-Brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 233 - 236°C; 3'-Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 219 - 222°C; 4·-Äthoxy-3,4-dihydro-2-methy1-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 258 - 26O°C; 4'-Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 238 - 24O°C.
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Substituierte 3,4-Dihydro-2-methyl-*l-oxo-2H-l>2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxide
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde zur Herstellung der folgenden 3-Carboxamide verwendet, wobei als Ausgangsmaterial
das entsprechende 3,^-Dihydro-il-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid
und das geeignete organische Isocyanat oder Isothiocyanat verwendet wurden:
-NHR-
5-CH3 6-OCH3
5-Cl
6-Cl
5-Br
5-(n-C4H9 6-OC2H5
6-Cl
6-Br
6-CH3 6-OCH-,
8-Cl
7-OCH3
7-Cl
8-Br
7-CH3
[3
Phenyl
o-Nitrophenyl m-Nitrophenyl
p-Nitrophenyl 2-Chlor^phenyl
3-Ohlor^phenyl 4-Chlor_^?henyl
2-JMethylphenyl 3-Methylphenyl
4-M.ethylphenyl
2-Methoxyphenyl 4-Me thoxypheny1
2,5-Dichlor^phenyl 3,4-Dimethy!phenyl
C6H5(CH2)2
1SO-C3H.,
C2H5 Methallyl
XSO-C5H11
n-C3H7
C6H5CH2
Methallyl
XSO-C3H7
C6H5(CH2J2
C2H5
Allyl
C6H5CH2
60981S/1313
| H | H |
| H | 8-Cl |
| H | H |
| 5-CH3 | H |
| H | 8-(n-C4H9 |
| H | H |
| 6-OCH5H11(η) | 7-OC5H11(n) |
| H | H |
| 6-CF | 7-F |
| H | H |
| 6-CF3 | 7-CF3 |
| 6-Cl | H |
| 6-Br | 7-Br |
| 5-CH3 | H |
| H | 7-OC5H11 |
| 6-Jn-C5H11) | 7- (In-C5H11 |
| H | 8-NO2 |
| H | H |
| 5-OCH3 · | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H H |
H H |
3,4-Dichlorophenyl
4- (n-Butyl)-phenyl
3-CF3phenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
2-Äthoxypheny1
4-Äthoxyphenyl
3-Isopropoxyphenyl
4-Brom^phenyl
4-Fluor^/phenyl
2, 3-Dichlor_/phenyl
5-Cl-2-Methoxyphenyl
3,5-Dichlor^phenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
2, 6-D.imethy lphenyl
2-CH3O-5-Methylphenyl
2,4-Dimethylphenyl
3-Cl-4-Methylphenyl
2-Cl-5-CF3Phenyl
CH3
Benzyl
Benzyl
Isopropyl
Xthyl
a-(2-chlor naphthyl)
2-puryl β- (l-Cihlor^naphthyl)
XS0-C4H CH-,
Methallyl
C6H5CH2
iso-C-
Allyl
XSO-C3H7
H Phenylathy1
1*5/1 3 1'3 CH
C6H5-(CH2)
n-C3H7
C6H5CH2
C2H5 ISO-C4H9
C6H5CH2
M.ethallyl
CH3
ISO-C4H9
C6H5(CH2J2
C2H5 "
CH,
CH
CH3 CH-,
CH
CH
CH
CH
CH
CH
3t4-Dihydro-2-methyl~3-oxo-2H-l>2~benzothiazin-l>ldioxid
In einen Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer ausgestattet
war, wurden unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre 31,4 g (0,17 Mol) N-Methyl-o-toluolsulfonamid
gelöst in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran eingebracht. Diese Lösung wurde auf O0C gekühlt und sodann rasch tropfenweise
mit 219 ml n-Butyllithium (1,6 molar) in n-Hexan (0,35 Mol) versetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
15 Minuten bei Raumtemperatur (ungefähr 25°C) gerührt und anschließend langsam in eine schwere Aufschlämmung
von etwa 1500 ml Trockeneis in Diäthyläther gegossen, die auch unter Stickstoff gehalten wurde. Die erhaltene
Suspension wurde dann 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 500 ml Wasser versetzt, wonach das so erhaltene
wäßrige Gemisch anschließend mit 700 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Die auf diese Weise angesäuerte
wäßrige Lösung wurde dann im Vakuum auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert, worauf beim
Kühlen auf Raumtemperatur bald ein weißer Peststoff als Niederschlag ausfiel. Dieser Niederschlag wurde anschliessend
mittels Saugfiltration gesammelt und an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei 29,1 g (75 %)
2-(N-Methylsulfamyl)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt
von 158 bis 164°C erhalten wurden.
Eine Lösung von 29,0 g (0,13 Mol) der vorstehenden Säure in 1500 ml trockenem Benzol wurde mit etwa 100 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Das gesamte Gemisch war in einem Rundkolben enthalten, der mit Rückflußkühler, Falle nach
609815/1313
Dean Stark und einem Trockenrohr versehen war. Die Lösung wurde anschließend auf den Siedepunkt erhitzt und 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt, zu welchem Zeitpunkt sich 3,0 ml Wasser abgetrennt hatten, (d.h. aus dem Reaktionsgemisch entfernt
worden waren). Nach Filtration der heißen Lösung zwecks Entfernung irgendwelcher physikalischer Verunreinigungen
wurde das Piltrat im Vakuum faet zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbbraunes öl erhalten würde, das anschließend
beim Abkühlen als ein gelber Feststoff auskristallisierte. Der auskristallisierte Feststoff (29,3 g)
wurde dann aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert, wobei 22 g (61 Jt) 3,1»-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxid
mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 C erhalten wurden.
Berechnet für C9HNOS (Prozent): C 51,17; H 4,29; N 6,63.
Analyse:
Berechne-
Gefunden (Prozent):'C 51,42; H 4,68; N 6,62,
2f-Chlor-3;4-dihydrormethyl-3-oxo-2H-l>2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der
Abweichung, daß 3,09 g (0,0143 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid
in 20 ml Dimethylsulfoxid mit 2,2 g (0,01*13 Mol) o-Chlorphenyl-isocyanat in Gegenwart
von 1,45 g (0,0143 Mol) Triäthylamin (anstelle von
50 Zigern Natriumhydrid) umgesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch
wurde mit Stickstoff gespült und dann 20 Stunden lang bei Raumtemperatur (ungefähr 25°C) gerührt. Nach Eingießen
609815/1313
der gerührten Reaktionsmasse in 100 ml 3 η Salzsäure bei
00C wurde ein gelber Niederschlag erhalten, der anschließend
mittels Saugfiltration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das getrocknete Material wurde
dann in siedendem Benzol gelöst, und die gebildete Lösung wurde anschließend heiß filtriert und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt, indem man sie stehen ließ. Auf diese Weise wurden 2,39 g (**9 %) 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid
in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 139 bis l4l°C erhalten.
Analyse:
Berechnet für CLgH^ClNpO^S (Prozent):
C 52,67; H 3,59; N 7,68. Gefunden (Prozent):C 52,91; H 3,68; N 7,77-
Substituierte 3J 2t-Dihydro-3--oxo-2H--l ,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxide
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde zur Herstellung der folgenden 3r 1!-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l ,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxide
wiederholt, wobei in jedem Fall von 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l, 1-dioxid
und dem entsprechenden organischen Isocyanat ausgegangen und Triäthylamin anstelle von Natriumhydrid (auf
gleicher molarer Basis) als Katalysator verwendet wurde:
3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carbanilid-l,l-dioxid,
Fp. 154 - 156°C; 4f-Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 149 - °
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4t-Chlor-3,1*-dihydro-2-inethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 139 - I1Il0C (Zers.);
3»-Trif luormethyl-3,1*-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 130 - 133°C; 4·-Methy1-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 151 - 153°C; ' 4«-Methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 164,5 - 167°C; 4«-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 198 - 2010C; 3'-Methy1-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 117 - 120°C; 4·-Äthoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 159 - 162°C; 3f-Chlor-3,4-dihydro-2-methy1-3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 174 - 177°C; 2l-Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 162 - 163°C; 2',5'-Dichlor-3,4-dihydro-3-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. I83 - 186°C; 2'-Methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 157 - 159°C; 3',4'-Dichlor-3,4-dihydΓO-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 215 - 217°C; 2f-Methyl-4'-nitro-2,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 206 - 2O9°C; 4'-Brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxid,
Fp. 162 - 1650C; 2·,4«-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid,
Fp. 162 - l65°C
609815/1313
Substituierte 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l>2-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxide
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird erneut wiederholt, wobei Triäthylamin das dort verwendete Natriumhydrid als Katalysator
ersetzt (auf gleicher molarer Basis) und diesmal ausgehend von den entsprechenden 3,1l-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-behzothiazin-l,l-dioxiden
und den entsprechenden organischen Isocyanaten die folgenden 4-Carboxamidderivate hergestellt
werden: O
C-NHR-
R.
| 5-CH3 | H |
| 6-OCH3 | H |
| H | 8-Cl |
| 5-Cl | H |
| H | 7-OCH3 |
| 6-Cl | 7-Cl |
| 5-F | H |
| 5-(H-C4H9) | H |
| 6-OC2H5 | H |
| H | 8-Cl |
| 6-Cl | H |
| 6-F | H |
| 6-CH3 | 7-CH3 |
| 6-OCH3 | 7-OCH3 |
| H | H |
Phenyl
o-Nitrophenyl m-Nitrophenyl
p-Nitrophenyl 2-Chlor^.phenyl
3-Chlo:ophenyl 4-Chlor^phenyl
2-Methylphenyl
3-Methylphenyl 4-Methy!phenyl
2-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl
2,5-DichlorL. phenyl 3, 4-D.imethylphenyl
3, 4-Dichlor«,phenyl
C6H5
ISo-C3H7
C2H5 Methallyl
CgH5CH2
Mie thai IyI ISo-C3H7
C6H5(CH2)
C2S2
Allyl
C6H5CH2
ISO-C4H9
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| X | Y | R3 | Rl | H-C4H9 |
| H | 8-Cl | 4- (n-Butyl)-phenyl | CH3 | C6H5(CH2) |
| H | H | 3-CF3Phenyl 1 | Methallyl | CH3 |
| 5-CH3 | H | 2,4-Dimethoxyphenyl | C2H5 | CH3 |
| H | 8-(n-C4H9) | 2,5-Dimethoxyphenyl | CgH5CH2 | CH3 |
| H | H | 2-Äthoxyphenyl | ISO-C3H7 | CH3 |
| 6-OC5H11(η) | 7-OC5H11(n) | 4-Äthoxyphenyl | Allyl | CH3 |
| H | H | 3-Isopropoxyphenyl | CH3 | CH3 |
| 6-F | 7-F | 4-Broitu-phenyl | CgH5(CH2J2 | CH3 |
| H | H | 4 -1? 1 uo r^phe ny 1 | n-C3H7 | .CH3 |
| 6-CF3 | 7-CF3 | 2,3-nichlorjphenyl | C6H5CH2 | CH3 |
| 6-Cl | H | 5-Cl-2-Methoxypheny1 | C2H5 | CH3 |
| 6-Cl | 7-Cl | 3,5-Dichlorvphenyl | iso-C4Hg | |
| 5-CF3 | H | 3/ 5-Diniethoxypheny 1 | C6H5CH2 | |
| H | 7-OC5H11 | 2,6-Dimethylphenyl | Methallyl | |
| 6- (Ii-C5H11) | 7- Jn-C5H11) | 2-CH3O-5-M.ethylphenyl CH3 | ||
| H | 8-NO2 | 2,4-D imethylphenyl | ||
| H | H | 3-C1-4-Methy!phenyl | ||
| H | H | H | ||
| H | H | CH3 | ||
| H | H | Benzyl | ||
| H | H | Isopropyl | ||
| H | H | Äthyl | ||
| H | H | CT^ - (2-Chlor^naphthyl) | ||
| H | H | 2-puryl | ||
| H | H | ψ- (1-Chlor.^aphthyl) | ||
| H | H | n-Butyl | ||
| H | H | Phenyläthyl |
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N-(2~Thiazolyl)-3,1t-dihydro-2-methyl-M-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l
,
1-dioxid
In einen Rundkolben vrurden unter Stickstoff 10 ml Xylol, 0,100 g (0,25 mMol) 2» i5'-Dichlor-3,1»-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid
(hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2), 0,030 g (0,30 mMol) 2-Aminothiazol (erhältlich von der Aldrich
Chemical Company unter der Nr. 12 312-9 in 97 Jfiger Reinheit)
und eine Spur p-Toluolsulfonsäure eingebracht. Das
2-Aminothiazol wurde vor seiner Verwendung aus Benzol umkristallisiert. Das ümsetzungsgemisch wurde am Rückfluß erhitzt,
und das Ausmaß der Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach 3,5 Stunden war keine Veränderung
mehr im Chromatogramm zu beobachten. Nachdem das Gemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt
worden war, zeigte das Chromatogramm einen Fleck, der mit dem des gewünschten Produktes auf einer Linie war. Nun^
wurden 0,030 g (0,30 mMol) 2-Aminothiazol und eine weitere Spur p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Reaktionsgeraisch
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach 16 Stunden wurden
0,030 g (0,30 mMol) 2-Aminothiazol zugesetzt und weitere 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurden weitere 0,060 g
(0,60 mMol) 2-Aminothiazol zugesetzt und weiter über Nacht am Rückfluß erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch im
Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft und auf etwa 00C
abgekühlt, worauf sich ein gummiartiger brauner Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft,
und dann wurde der feste Rückstand in einer möglichst geringen Menge an siedenem Isopropanol gelöst, filtriert und
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auf etwa O0C gekühlt. Der sich bildende Niederschlag wurde
durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei 0,046 g (45 %) rohes N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2~
methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 257°C erhalten wurden.
Nach einer weiteren ümkristallisation aus Isopropanol erhielt man das reine Produkt als einen blaßgelben Peststoff
in einer Menge von 0,011 g (13 %) mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246°C (Zers.).
N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
In einen Rundkolben wurden unter Stickstoff 10 ml Xylol, 0,10 g (0,27 mMol) 2'-Chlort, 4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid
(hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3), 0,04l g (0,41 mMol) 2-Aminothiazol
und eine Spur p-Toluolsulfonsäure eingebracht.
Das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und sodann erneut mit 0,04l g (0,41 mMol) 2-Aminothiazol versetzt.
Nach einem weiteren Erhitzen über Nacht am Rückfluß wurden nochmals 0,081 g (0,82 mMol) 2-Aminothiazol zugesetzt und
das Gemisch erneut über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Geraisch wurde dann auf etwa 00C angekühlt und im Vakuum eingedampft,
wobei eine gummiartige halbfeste Masse erhalten wurde, die in einer möglichst geringen Menge siedenem Isopropanol
gelöst wurde. Das Gemisch wurde filtriert, auf etwa 0°C abgekühlt und erneut filtriert, um den gebildeten
Niederschlag abzutrennen. Nach dem Trocknen an der Luft wurden 0,039 g eines festen Rückstandes mit einem Schmelzpunkt
von 198 bis 202°C erhalten, die einer Dünnschicht-
609815/131 3
Chromatographie unterworfen wurden und sich dabei als ein Gemisch aus etwa 50 % der Titelverbindung und etwa 50 %
der Ausgangsverbindung erwiesen.
N-substituierte 3,*t-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3~carboxanilid-l,1-dioxide
Die Carboxamide der Beispiele 2, 3 und 4 wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 9 und 10 mit Amiden der Formel
RpNHp umgesetzt, um Verbindungen der folgenden Formel
:NHR
herzustellen, worin R2 eine 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-,
ii-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-,
4,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-p'yridyl-,
5-Nitro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-,
4,5-Dimethyl-2-pyrimidyl-, 1I-Pyrimidyl-, 5~Methyl-3-pyrazinyl-,
6-Methoxy-3-pyridäzinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-,
4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-,
5-Brom-2-thiazolyl-, if^-Dimethyl-a-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-,
2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Chlor-2-benzothiazolyl-,
6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-,
1,3,4-rThiadiazolyl-, 5~Methyl-l,2,4-thiadiazolyl-,
S-Methyl-l^^-thiadiazolyl-, 1,2,4-Triazolyl- oder
eine 6-Phenyl-l,2,4-triazoly!gruppe bedeutet.
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N-substituierte 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,1-dioxide
Die Carboxamide der Beispiel 6, 7 und 8 wurden nach den
Arbeitsweisen der Beispiele 9 und 10 mit Amiden der Formel umgesetzt, um Verbindungen der Formel
Arbeitsweisen der Beispiele 9 und 10 mit Amiden der Formel umgesetzt, um Verbindungen der Formel
^7
herzustellen, worin Rp eine 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-,
4-Methyl-2-pyridyl-, 5~Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-,
ii,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-,
5-Nitro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, S-Carboxamido-^-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dimethyl-2-pyrimidyl-,
4-Pyrimidyl-, 5-Methyl-3-pyrazinyl-,
ö-Methoxy-S-pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-,
4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-,
4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazo-IyI-,
2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Chlor-2-benzothiazolyl-,
6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-,
1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Methy1-1,2,4-Thiadiazolyl-,
5-Methyl-l,3,4-Thiadiazolyl~, 1,2,4-Triazolyl-
oder eine 6-Phenyl-l,2,4-Triazolylgruppe bedeutet.·
oder eine 6-Phenyl-l,2,4-Triazolylgruppe bedeutet.·
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N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
Eine Lösung von 1,1 g (3 mMol) 2'-Chlort, 4-dihydro-2-methyl-1l-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxid (Beispiel 2) in 17 ml Xylol wurde auf Rückflußteraperatur
erhitzt. Als die Destillation des Xylols einsetzte, wurde im Verlauf von 25 Minuten eine Lösung von 0,34 g (3,6 mMol)
2-Aminopyridin in 8 ml Xylol zugesetzt, um das Destillat zu ersetzen. Die Destillation wurde fortgesetzt, und man
hielt durch Zusatz von frischem Xylol ein konstantes Volumen aufrecht. Das Portschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie
überwacht. Nach 5 Stunden wurde 1 g (7,7 mMol) 2-Aminopyridin-hydrochlorid zugesetzt. Die Destillation
und der Zusatz von frischem Xylol wurde nochmals 2 Stunden lang fortgesetzt, und anschließend erhitzte man
das Reaktionsgemisch 63 Stunden lang am Rückfluß.
Das heiße Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum von flüssigen Bestandteilen befreit,
wobei ein öl erhalten wurde. Das öl wurde in einer Lösung
von 95 Teilen Benzol und 5 Teilen Essigsäure gelöst und auf 100 g. einer Silikagel-Säule gegeben. Bei Eluierung mit
einem Gemisch aus 95 Teilen Benzol und 5 Teilen Essigsäure erhielt man eine Fraktion, die die Titelverbindung enthielt.
Diese Fraktion wurde im Vakuum zu Feststoffen konzentriert. Nach Umkristallisation aus Dimethylacetamid-Methanol erhielt
man 174 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von
194OC (Zers.), was einer Ausbeute von 16 % entsprach. Durch
DünnschichtChromatographie wurde nachgewiesen, daß eine Probe dieser Substanz identisch mit einer bekannten Probe der
Titelverbindung war.
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Claims (6)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 3>i*-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxiden der FormelnC-NHR»5*2 oderN-R1VIworin X und Y jeweils Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu k Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl? rest bedeutet und R2 eine 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, ^,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 5-Nitro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dimethyl-2-pyriraidyl-, k-Pyrimidyl-, 5-Methyl-3-pyrazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, il-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, ii,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Chlor-2-benzothiazolyl-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3,1J-ThIaUIaZoIyI-, S-Methyl-l^,^- thiadiazolyl-, S-Methyl-l^^-thiadiazolyl-, 1,2,4-Trir·609815/1313azolyl-, o-Phenyl-l^^-triazolyl-, 3-Isoxazolyl- oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe darstellt, dadurch gekennzeich net, daß man ein Carboxamid der FormelnöderIIIworin R-, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, deren Substituenten Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppenmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest darstellt, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 75 bis etwa 200°C mit einer mindestens praktisch äquimolaren Menge eines Amins der Formel R2NHp umsetzt, worin R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carboxamid der Formeln verwendet, worin R-, eine 2-Chlorphenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 2,5-Dichlorphenylgruppe bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carboxamid der Formeln verwendet, worin X und Y jeweils Wasserstoffatome bedeuten und R^ die Methylgruppe darstellt.609815/1313
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel verwendet, worin R2 eine 2-Thiazolyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 t dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carboxamid der Formeln ve]
Dichlorpheny!gruppe bedeutet.ein Carboxamid der Formeln verwendet, worin R, eine 2,5- - 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carboxamid der Formeln verwendet, worin R-* eine 2,5-Dimethoxyphenylgruppe bedeutet.Für: Pfizer Inc.New York, N.Y., V.St.A.bt^BeilDr.H.
Rechtsanwalt609815/1313
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