DK150511B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK150511B DK150511B DK430075AA DK430075A DK150511B DK 150511 B DK150511 B DK 150511B DK 430075A A DK430075A A DK 430075AA DK 430075 A DK430075 A DK 430075A DK 150511 B DK150511 B DK 150511B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzothiazine
- oxo
- carboxamide
- dioxide
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- ZYOCCCWHGRNSDO-UHFFFAOYSA-N 1,1,4-trioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)N)NS(=O)(=O)C2=C1 ZYOCCCWHGRNSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 N-substituted benzothiazine carboxamides Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CRNPZHDSGDQQQO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1,4-trioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=NC=CS1 CRNPZHDSGDQQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYFWWEAIJOCMTQ-UHFFFAOYSA-N N-(2-chlorophenyl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3H-1lambda6,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(NC(=O)C2N(S(C3=C(C2=O)C=CC=C3)(=O)=O)C)C=CC=C1 FYFWWEAIJOCMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- PEQMJVGRHNZPAM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=O)=C1 PEQMJVGRHNZPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAHRNYXYPKKRJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CNSC2=C1 IBAHRNYXYPKKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNXIBWXEGAIMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)SC2=C1 JNNXIBWXEGAIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSCVRXKDINXEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1,4-trioxo-N-(2-pyridinyl)-3H-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 MNSCVRXKDINXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAOKKJHTFUZWIM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=N1 HAOKKJHTFUZWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
15051 1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-di_oxid-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel \l, hvilke forbindelser har vist sig at være værdifulde antiinflammatoriske midler, der ikke medfører de uønskede bivirkninger, som hyppigt mødes hos corticosteroider.
Sådanne forbindelser er beskrevet i beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3 591 584, udstedt den 6. juli 1971, hvortil der henvises i denne beskrivelse.
150511 2
Som angivet i beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3 591 584, er der to veje til rådighed for syntesen af N-substituerede benzothiazin-carboxamider. Den første, som anvendes hvor N-substituenten ikke er en heterocyclisk gruppe, består i at omsætte en forbindelse med den almene formel x 9 x il i B1 eller [| T””° 1
Ί' O Y/ O
2 II 2 hvori X og Y hver for sig betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, nitro, alkyl eller alkoxy med op til 5 carbonatomer, eller tri-fluormethyl, og κ betyder hydrogen, alkyl eller alkenyl med op til 4 carbonatomer, eller phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, med et organisk isocyanat med formlen R^NCO, hvori R^betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, phenyl, mono- eller disubsti-tueret phenyl, hvor substituenterne er' udvalgt blandt fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl eller alkyl eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, naphthyl, aryl eller en heterocyclisk gruppe, til dannelse af en forbindelse med den almene formel χ 0 P-NHR3 -C-NHR 3 =o i eller 11
* °2 ^ °2 III IV
Den anden metode blev anvendt til fremstilling af de forbindelser, hvori N-substituenten er en heterocyclisk gruppe, såsom substitueret eller usubstitueret pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolonyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzoethiazolyl, benzoxazolyl 150511 3 eller thiadiazolyl. Isocyanatvejen blev ikke brugt til at fremstille disse forbindelser, fordi de nødvendige heterocycliske iso-cyanater er enten ustabile eller yderst vanskelige at syntetisere.
4-Carboxamiderne blev i stedet fremstillet ud fra forbindelser med formlen III eller IV, hvori fr var phenyl eller mono- eller disub-stitueret phenyl, hvor substituenterne er udvalgt blandt de ovennævnte. Disse forbindelser blev omsat med en alkohol til dannelse af den tilsvarende 3- eller 4-carboxylsyreester ved den alkoholyse-metode, som er velkendt for fagfolk. 3-Carboxamiderne blev fremstillet ud fra kendte forbindelser, såsom en 3-oxo-l,2-benzothia-zolin-2-eddikesyre-ester, [Chemische Berichte, vol. 30, side 1267 (1897)]. Den nævnte benzothiazolin blev behandlet med et alkali-metalalkoxid, såsom natriummethoxid, i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid eller dimethylformamid, hvorved den om-lejres til den tilsvarende 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxylat-l,1-dioxid-ester, [Journal of Organic Chemistry, vol.
30, side 2241 (1965)]. Denne forbindelse behandles derpå med et alkylhalogenid, fortrinsvis et iodid, hvori alkylgruppen er identisk med R^, til opnåelse af den ønskede ester. De nævnte 3- og 4- estere blev derpå omsat med mindst en ækvimolær mængde af en amin 2 2 med den almene formel R Nl·^, hvori R er en af de ønskede heterocycliske grupper, til dannelse af det ønskede benzothiazincarbox-amid, som er N-substitueret med en heterocyclisk gruppe. Der anvendtes standard ammonolyse-procedurer, som er velkendte for fagfolk inden for organisk kemi.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De foretrukne produkter af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er dem med formlen \l, hvori R1 er methyl. Et foretrukkent udgangsmateriale er forbindelsen med formlen III, hvori Rx er methyl, og R^ er 2,5-dichlorphenyl.
150511 4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig i forhold til den kendte teknik derved, at den omfatter en transamidering i stedet for en alkoholyse efterfulgt af en ammonolyse. Således kan forbindelserne med formlen III omdannes i et enkelt trin til forbindelserne med formlen V. Herved elimineres behovet for fremstilling af 3-carboxylsyreesteren i et mellemliggende trin.
I den foretrukne udførelsesform opløses et carboxamid med formlen III i et reaktionsinert opløsningsmiddel i en koncentration på mindst 0,5 vægt-50. Reaktionsinerte opløsningsmidler er de, som er i det væsentlige frie for skadelige virkninger på reaktanter og produkter under de anvendte reaktionsbetingelser. Et eksempel på sådanne opløsningsmidler er xylenerne. Til denne reaktionsblanding sættes mindst et ækvivalent af en heterocyclisk amin med formlen 2 R NH2* Fortrinsvis anvendes mindst to ækvivalenter af aminen. Denne blanding opvarmes derpå med tilbagesvaling under nitrogen, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. Fremgangsmåden kræver sædvanligvis omkring 2 dage, og reaktionsblandingen inddampes derpå i vacuum til opnåelse af en gummilignende fast remanens, som derpå opløses i en minimal mængde kogende isopropanol eller andre egnede opløsningsmidler til omkrystallisation, som er velkendt for fagfolk. Opløsningen afkøles derpå til omkring 0°C og holdes derved, medens der dannes et bundfald. Derpå frafiltreres bundfaldet og lufttørres.
Særlig nyttige ved denne reaktion er R^-grupper, som danner en flygtig amin, når de fjernes fra carboxamidet. I dette tilfælde bringes reaktionsblandingen til tilbagesvalingstemperatur, og opløsningsmidlet, sædvanligvis en xylen, afdestilleres langsomt fra blandingen. Der tilsættes kontinuert friskt opløsningsmiddel for at opretholde et konstant volumen. Den fraspaltede amin R^NH2 fjernes derved, og reaktionen tvinges til fuldførelse.
Carboxamiderne med formlen II fremstilles ved at omsætte det tilsvarende isocyanat med en benzothiazin med formlen I. Denne særlige reaktion udføres normalt i et basisk opløsningsmedium, mest 150511 5 ønskeligt under anvendelsen af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid eller dime-thylformamid, og fortrinsvis under anvendelse af et svagt molært overskud af en base, såsom triethylamin, der kan blandes med opløsningsmidlet. Mange af de før nævnte isocyanatreagenser er enten kendte forbindelser eller kan let fremstilles under anvendelse af metoder, som er velkendte for fagfolk, ud fra let tilgængelige materialer. I praksis foretrækkes det sædvanligvis at anvende mindst et molært ækvivalent af isocyanatreagenset ved den her omhandlede reaktion, idet de bedste resultater ofte opnås ved anvendelse af netop et svagt overskud heraf. Selv om enhver temperatur under tilsbagesvalingstemperaturen kan anvendes til at gennemføre reaktionen, findes det normalt mest hensigtsmæssigt at anvende forhøjede temperaturer for at afkorte den nødvendige reaktionstid, som kan være i området fra nogle minutter op til omkring 24 timer, afhængigt af den bestemte carboxamidforbindelse, som fremstilles.
Efter fuldførelse af reaktionen udvindes produktet let fra reaktionsblandingen ved at hælde denne ud i et overskud af isvand indeholdende et svagt overskud af syre, såsom saltsyre, hvorved carboxamidforbindelsen hurtigt udfældes fra opløsningen og derefter kan opsamles ved sådanne midler som sugefiltrering og lignende.
Hvis det tilsvarende isocyanat er ustabilt eller ikke let tilgængeligt, som det er tilfældet med mange af de heterocycliske aminer, kan forbindelserne med formlen III fremstilles ud fra aminen med 2 formlen R NH2 ved alkoholyse og ammonolyse, som beskrevet ovenfor.
Fremstillingen af forbindelser med formlen I ved natriumalkoxid-isomerisering af saccharinderivater er blevet omtalt detaljeret i H. Zinnes et al., Journal of Organic Chemistry, 3JL, 162 (1966). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
150511 6 EKSEMPEL 1 2 1 , 5'-Diehlor-3, 4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid_ I en rundbundet trehalset kolbe forsynet med tilbagesvaler, magnet-omrører, tildrypningstragt og gasindføringsrør, anbragtes 0,576 g (0,012 mol) af en 50S dispersion af natriumhydrid i en mineralolie, hvilken dispersion var blevet v/asket i n-hexan, og remanensen efter dekantering suspenderet i 15 ml tørt dimethylformamid under en tør nitrogenatmosfære. Derpå blev omrøringen startet, og til den resulterende grå suspension sattes dråbevis en kombination af 2,53 g (0,012 mol) 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid [H. Zinnes et al., J. org. Chem., vol. 31, side 162 (1966)] og 2,26 g (0,0,12 mol) 2,5-dichlor-phenylisocyanat opløst i 20 ml tørt dimethylformamid. Under tilsætningstrinnet skete der en skumning og gasudvikling, og efter fuldførelse af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur (ca. 25°C) i et tidsrum på 15 minutter og derpå hældt ud i 140 ml isafkølet 3N saltsyre. Det resulterende tunge, gule bundfald blev frafiltreret og lufttørret og derefter opløst i kogende ethanol. Ved langsom afkøling udfældedes bleggule krystaller af 2,>5'-dichlor-3,4-dihydro- 2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid (smp. 223-225°C). Udbyttet af produktet var 678 mg (14?ά) .
Analyse: beregnet for C^H^Cl^^S (%): C 48,13; H 3,03; N 7,02; fundet (%) : C 48,09; H 3,10; N 6,95.
N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid_ en rundbundet kolbe under nitrogen anbragtes xylen (10 ml) 2',5'“ dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-1,1-dioxid (0,100 g; 0,25 mmol), 2-aminothiazol (0,030 g; 0,30 mol), som forhandles af Aldrich Chemical Company, No. 12,312-9 150511 7 (97% rent) og et spor af p-toluensulfonsyre. 2-Aminothiazolet blev/ omkrystalliseret fra benzen, før det blev/ brugt. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, og reaktionsgraden blev målt ved tyndtlagschromatografi. Efter 3,5 timer iagttoges ingen ændring i chromatogrammet. Efter omrøring af blandingen vi/eek-enden over ved stuetemperatur viste chromatogrammet en plet, som stemte overens med det ønskede produkt. Der tilsattes 2-aminothiazol (0,030 g; 0,30 mol) og endnu et spor af p-toluensulfonsyre, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå kogt under tilbagesvaling natten over. Efter 16 timer tilsattes 2-aminothiazol (0,030 g; 0,30 mmol), og tilbagesvalingen fortsattes i 8 timer. Derpå tilsattes mere 2-aminothiazol (0,060 g; 0,60 mmol), og tilbagesvalingen fortsattes natten over. reaktionsblandingen blev derpå inddampet i vacuum til det halve volumen, og afkølet til omkring 0°C, hvorpå der dannedes et gummiagtigt brunt bundfald. Blandingen blev inddampet til tørhed, og den faste remanens opløst i en minimal mængde kogende isopropanol, filtreret og afkølet til omkring 0°C. Det dannede bundfald blev skilt fra ved filtrering og lufttørret til opnåelse af rådt N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (0,046 g; 45%), smp. 219-257°C. En yderligere omkrystallisation fra isopropanol gav det rene produkt som et bleggult fast stof (0,011 g, 13%), smp. 244-246°C (dec.).
EKSEMPEL 2 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxider_
Den i eksempel 1 beskrevne procedure blev gentaget til fremstilling af 2'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp. 197-199°C, ud fra 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid og 2-chlorphenyliso-cyanat.
150511 8 N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,l-dioxid__ I en rundbundet kolbe under nitrogen anbragtes xylen (10 ml^ 2 f“ chior-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-1,1-dioxid (0,10 g; 0,27 mmol), 2-aminothiazol (0,041 g; 0,41 mmol) og et spor af p-toluensulfonsyre. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling natten over, og der tilsattes igen 2-aminothiazol (0,041 g; 0,41 mol). Efter endnu en opvarmning under tilbagesvaling natten over tilsattes mere 2-aminothiazol (0,081 g; 0,82 mol), og blandingen blev igen opvarmet under tilbagesvaling natten over. Blandingen blev derpå afkølet til omkring 0°C og inddampet i vacuum til opnåelse af et gummiagtigt halvfast stof, som blev opløst i en minimal mængde kogende isopropanol. Blandingen blev filtreret, afkølet til omkring 0°C og filtreret igen til isolering af det dannede bundfald. Den lufttørrende faste remanens (0,039 g), smp. 198-202°C, vistes ved tyndtlagschromatografi at bestå af en omkring 50¾ blanding af den ovennævnte forbindelse med udgangsmaterialet.
EKSEMPEL 3 N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid_
En opløsning af 1,1 g (3 mmol) 2'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid (eksempel 2) i 17 ml xylen blev opvarmet til tilbagesvaling. Destillation af xylenet blev begyndt, og der tilsattes en opløsning af 0,34 g (3,6 mmol) 2-aminopyridin i 8 ml xylen for at erstatte destillatet i løbet af en 25 minutters periode. Destillationen fortsattes, og der opretholdtes et konstant volumen ved tilsætning af frisk xylen. Reaktionens fremadskriden blev kontrolleret ved tyndtlagschromatografi. Efter 5 timer tilsattes 1 g (7,7 mmol) 2-amino-pyridin-hydrochlorid. Destillationen og tilsætningen af frisk 150511 9 xylen fortsattes i 2 timer, og derpå blev reaktionsblandingen holdt under tilbagesvaling i 63 timer.
Den varme reaktionsblanding blev behandlet med aktivkul, filtreret, og opløsningsmidlet afdestilleret i vacuum til opnåelse af en olie. Olien blev opløst i en blanding af benzen og eddikesyre i volumenforholdet 95:5 og sat på en silicagelsøjle (100 g). Elue-ring med 95:5 benzen/eddikesyre gav en fraktion indeholdende den ovennævnte forbindelse. Denne fraktion blev koncentreret i vacuum til et fast stof. Omkrystallisation fra dimethylacetamid/methanol gav 174 mg (16¾ udbytte) af den ovennævnte forbindelse, smp. 194°C (decomp.). Prøven blev påvist at være identisk med en kendt prøve af den ovennævnte forbindelse ved tyndtlagschromatografi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US510892A US3891637A (en) | 1974-10-01 | 1974-10-01 | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US51089274 | 1974-10-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK430075A DK430075A (da) | 1976-04-02 |
| DK150511B true DK150511B (da) | 1987-03-16 |
| DK150511C DK150511C (da) | 1987-10-05 |
Family
ID=24032618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK430075A DK150511C (da) | 1974-10-01 | 1975-09-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3891637A (da) |
| JP (1) | JPS5159877A (da) |
| AR (1) | AR212584A1 (da) |
| AT (1) | AT346356B (da) |
| BE (1) | BE833655A (da) |
| BG (1) | BG35596A3 (da) |
| CA (1) | CA1038387A (da) |
| CH (1) | CH605933A5 (da) |
| CS (1) | CS183818B2 (da) |
| DD (1) | DD121642A5 (da) |
| DE (1) | DE2541346A1 (da) |
| DK (1) | DK150511C (da) |
| ES (1) | ES441260A1 (da) |
| FI (1) | FI59592C (da) |
| FR (1) | FR2299335A1 (da) |
| GB (1) | GB1476608A (da) |
| HU (1) | HU170883B (da) |
| IE (1) | IE41689B1 (da) |
| IN (1) | IN141820B (da) |
| LU (1) | LU73467A1 (da) |
| NL (1) | NL7511179A (da) |
| NO (1) | NO143627C (da) |
| PL (1) | PL107232B1 (da) |
| RO (1) | RO67632A (da) |
| SE (1) | SE420726B (da) |
| SU (1) | SU676164A3 (da) |
| YU (1) | YU40125B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474955A (en) * | 1981-06-17 | 1984-10-02 | Vincenzo Iannella | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| IN159273B (da) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| ATE31309T1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid. |
| US4483982A (en) * | 1982-09-02 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto |
| DE3237473A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4761424A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation |
| WO2005110422A2 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of diseases associated with altered level of amyloid beta peptides |
| CN103232410B (zh) * | 2013-04-26 | 2014-12-10 | 苏州大学 | 一种制备2-氨基苯并噻嗪的方法 |
| RU2535997C1 (ru) * | 2013-12-18 | 2014-12-20 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | 4-ГИДРОКСИ-N-(2-КАРБОКСИФЕНИЛ)1-МЕТИЛ-2,2-ДИОКСО-1H-2λ6,1-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3646020A (en) * | 1970-07-16 | 1972-02-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | 4-acyloxy-3-phenylcarbamyl-2h-1 2-benzothiazine 1 1-dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
-
1974
- 1974-10-01 US US510892A patent/US3891637A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-08-25 SE SE7509448A patent/SE420726B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 IN IN1684/CAL/75A patent/IN141820B/en unknown
- 1975-09-02 CA CA234,551A patent/CA1038387A/en not_active Expired
- 1975-09-11 IE IE1982/75A patent/IE41689B1/en unknown
- 1975-09-17 DE DE19752541346 patent/DE2541346A1/de active Pending
- 1975-09-17 YU YU2341/75A patent/YU40125B/xx unknown
- 1975-09-19 FI FI752623A patent/FI59592C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-19 BE BE1006897A patent/BE833655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 CS CS7500006385A patent/CS183818B2/cs unknown
- 1975-09-22 FR FR7528986A patent/FR2299335A1/fr active Granted
- 1975-09-23 NL NL7511179A patent/NL7511179A/xx unknown
- 1975-09-23 GB GB3903475A patent/GB1476608A/en not_active Expired
- 1975-09-23 NO NO753241A patent/NO143627C/no unknown
- 1975-09-24 RO RO7583450A patent/RO67632A/ro unknown
- 1975-09-24 AT AT731275A patent/AT346356B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 DK DK430075A patent/DK150511C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 SU SU752175364A patent/SU676164A3/ru active
- 1975-09-25 CH CH1245375A patent/CH605933A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 HU HU75PI00000490A patent/HU170883B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 ES ES441260A patent/ES441260A1/es not_active Expired
- 1975-09-25 DD DD188567A patent/DD121642A5/xx unknown
- 1975-09-26 BG BG7531085A patent/BG35596A3/xx unknown
- 1975-09-26 AR AR260559A patent/AR212584A1/es active
- 1975-09-26 JP JP50116289A patent/JPS5159877A/ja active Granted
- 1975-09-26 LU LU73467A patent/LU73467A1/xx unknown
- 1975-09-26 PL PL1975183616A patent/PL107232B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145297B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf | |
| DK150511B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser | |
| US2755285A (en) | I-xsubstituted | |
| CA1093081A (en) | Process for the production of aryl ureas | |
| US3726891A (en) | Fused 1,2,4-thiadiazolines | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| SI9400026A (en) | Use and process for the preparation of n-cyclic and n,n'-dicyclic ureas | |
| US2861990A (en) | Organic compounds | |
| US6414151B1 (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| EP0077534B1 (en) | Benzamide derivatives, a process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3563985A (en) | Process for preparing certain acylaminoisothiazoles | |
| EP0899262B1 (en) | Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters | |
| US6320053B1 (en) | Preparation of heteroarylcarboxamides | |
| US4226799A (en) | α-Aminomethylene-β-formylaminopropionitrile and its manufacture | |
| JP3448635B2 (ja) | スルフェンアミド化合物及びその製造方法 | |
| CS250240B2 (en) | Method of ethandiimidamide's derivatives production | |
| US3107251A (en) | Certain nu-(2-thiazolyl) carbamic acid aryl esters | |
| SU814277A3 (ru) | Способ получени производных3-уРЕидО-(ТиО)-XPOMOHOB | |
| US3954797A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
| US3475446A (en) | N-(5-nitro-2-thiazolyl)-cycloalkanecarboxamides | |
| US4587348A (en) | Process for preparing herbicidal 5-cyano-1-phenyl-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide | |
| US5136042A (en) | Process for the preparation of thiazolecarboxylic acid chlorides | |
| US3912730A (en) | 2,4,5-Trioxo-tetrahydro-1,3-oxazines | |
| KR790000859B1 (ko) | 3,4-디하이드로-2h-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| JP2000095768A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |