Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen as-Triazino(5,6-b)indolen der allgemeinen Formel I
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und ihrer Säureadditionssalze, in der R1, R2 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkyiamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- od.
Carbamoylgruppen bedeuten od. wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe bilden, und mindestens zwei der Reste R1, R2 und R3 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellen, R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Benzyl- oder Phen äthylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Y ein unverzweigter oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten und sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten R1 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxygruppen, wobei mindestens einer der Reste R1 und R3 ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, R2 ist ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen eine Hydroxy-, Amino-, Alkylaminooder Dialkylaminogruppe, R4 ist eine Methyl- oder Äthylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, R5 ist ein Wasserstoffatom und Y ist die
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Die Säureadditionssalze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure und Benzoesäure.
Die 3 -Mercapto-as-triazino(5,6-b)indole werden mit einem Aminoalkanol vorzugsweise durch Rückflusskochen in einem inerten Lösungsmittel, wie Butanol, oder in einem Über- schuss des Aminoalkanols zur Umsetzung gebracht. Sofern das Aminoalkanol eine niedrigsiedende Verbindung ist, kann man die Umsetzung in Alkohol als Lösungsmittel und in einem Bombenrohr unter Erhitzen durchführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umwandlung der 3-Mercapto-as-triazino(5,6-b)indole in die entsprechenden 3 -Methylthioverbindungen und gegebenenfalls Oxydation, z.B. mit Kaliumpermanganat, zu den entsprechenden 3-Methylsulfonylverbindungen und anschliessende Behandlung der 3-Methylthio- oder 3-Methylsulfonylverbindungen mit einem Aminoalkanol hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch Umwandlung der 3-Mercapto-as-triazino(5,6-b)- indole in die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen, z.B.
mit Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung, z.B. wässriger Natronlauge, und anschliessende Umwandlung des erhaltenen 3-Hydroxy-as-triazino(5,6-b)indole in die entsprechenden 3 -Chlor-as-triazino(5,6-b)indole mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, und Umsetzung mit einem Aminoalkanol hergestellt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung haben antivirale Wirkung, insbesondere gegenüber Vaccinia und Rhinoviren, und günstige therapeutische Quotienten. Beispielsweise wurde ihre Wirkung an den plaque bildenden Rhinoviren nach der Plaque-inhibition -Methode und im Röhrchenverdünnungstest bestimmt; vergl. Methods in Drug Evaluation, Mantegazza et al., Seite 375 bis 378, North-Hoiland Publishing Co., (1966).
Insbesondere haben folgende Verbindungen Aktivität gegen Rhinoviren-Stämme, wie 2060, HGP, 1059 und 33342, nach der Plaque-inhibition -Methode:
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in der R' und R" 7,9-di-CH3, 7,8-di-OCH3, 7-Cl, 8-OCH3, 7-CH3, 8-NH2, 8-NH2, 9-CH3, 8-NH2, 9-Cl, 7-C1, 8-NH3, 7,8-Methylendioxy, 7-OCH3, 8-NH2, 8-OH, 9-Br.
Die Verbindungen der Erfindung haben den Vorteil, dass sie eine erhöhte Antivirenaktivität erzeugen und bzw. oder ein verbessertes Stoffwechselbild ergeben. Der Metabolismus der Triazinoindole scheint in der 8-Stellung zu erfolgen und Verbindungen zu liefern, die weniger aktiv sein können und der Konjugation und bzw. oder raschen Elimination unterliegen. Die Verbindungen der Erfindung besitzen mindestens einen Substituenten in der 8-Stellung, und sie haben eine geringere Neigung in dieser Stellung zu metabolieren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1,75 g 5,6-Dimethylisatin (J. Org. Chem., Bd. 17(1952), Seite 149] in 30 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise mit 1 Ö ml einer 10prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol und anschliessend mit 1,5 ml Dimethylsulfat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten gerührt, die Feststoffe werden abfiltriert und anschliessend mit 25 bis 30 ml Wasser verrührt. Nach dem Abfiltrieren erhält man 1,5,6-Trimethylisatin vom F. 192 bis 195"C.
Ein Gemisch aus 9,7 g 1 ,5,6-Trimethylisatin, 5,3 g Thiosemicarbazid, 9,0 g Kaliumcarbonat und 1,2 Litern Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5,6-Trime- thylisatin-3-thiosemicarbazon vom F. 286 bis 291"C. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert und vom ausgeschiedenen 3-Mercapto-5,7,8-tri methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert. F. 321 bis 322cm (Zersetzung).
9,7 g des erhaltenen Thiosemicarbazons werden mit 10prozentiger Kalilauge 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Sodann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert und vom ausgeschiedenen 3 -Mercapto-5,7,8-trimethyl-5H-as- -triazino(5,6-b)indol abfiltriert.
Eine Lösung von 18,6 g 3-Mercapto-5,7,8-trimethyl-5H- -as-triazino(5,6-b)indol in 250 ml in Natronlauge wird mit 8 ml Methyljodid versetzt, 4 Stunden bei 0 bis 10 C gerührt und anschliessend 2y2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt.
Sodann werden die ausgeschiedenen Kristalle des 5,7,8-Tri methyl-3 -methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol vom F. 227 bis 230"C (Zersetzung) abfiltriert.
Ein Gemisch aus 13,76 g 5,7,8-Trimethyl-3-methylthio- -5H-as-triazino(5,6-b)indol und 35 ml 4-Amino-2-methyl-2 -butanol wird 30 Stunden im ölbad auf 170 bis 180 C erhitzt und gerührt. Sodann wird der überschüssige Aminoalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer geringen Menge Acetonitril verrührt und anschliessend filtriert. Man erhält das 2-Methyl-4-[(5,7,84ri- methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino] -2-butanol vom F. 202 bis 2040C.
Beispiel 2
Ein Kolben wird in der angegebenen Reihenfolge mit 30 g wasserfreiem Natriumsulfat, einer Lösung von 4,5 g Chloralhydrat in 60 ml Wasser, 3,53 g 3,5-Dimethylanilin in 15 ml Wasser, die 2,1 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, sowie einer Lösung von 5,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 25 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird unter Rückfluss 5 Minuten erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Acetonitril angerieben. Man erhält das 3,5-Dimethylisonitrosoacetanilid vom F. 205 bis 207"C.
Eine gekühlte Lösung von 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird mit 2,3 g des erhaltenen Acetanilids in kleinen Portionen versetzt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und anschliessend 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und hierauf in Eis gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle des 4,6-Dimethylisatins werden abfiltriert.
Ein Gemisch aus 4 g des erhaltenen 4,6-Dimethylisatins und 45 ml Methanol wird mit 22 ml einer lOprozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol und anschliessend mit 3,4 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Eis abgekühlt. Das ausgeschiedene 1,4,6-Trimethylisatin wird abfiltriert.
Ein Gemisch aus 2,1 g des erhaltenen 1,4,6-Trimethylisatins, 1,0 g Thiosemicarbazid und 2,7 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung filtriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene 3-Mercapto-5,7,9-trimethyl- -SH-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert.
Eine Lösung von 2,55 g 3-Mercapto-5,7,9-trimethyl-5H -as-triazino(5,6-b)indol in 60 ml ln Natronlauge wird mit 0,63 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das ausgeschiedene 5,7,9-Trimethyl-3-methylthio-SH-as-triazino(5,6-b)- indol abfiltriert.
F. 250 bis 252"C.
Ein Gemisch aus 2,3 g 5,7,9-Trimethyl-3 -methylthio-SH -as-triazino(5,6-b)indol und 12 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 22 Stunden im Ölbad auf 1800C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser angerieben, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 2-Me thy14-(5,7,9 -trimethyl-SH-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-ami no-2-butanol schmilzt bei 203 bis 205"C.
Beispiel 3
20 g 3,5-Dichloranilin werden gemäss Beispiel 2 in das 3,5-Dichlorisonitrosoacetanilid vom F. 203 bis 205"C umgewandelt.
24,5 g 3,5-Dichlorisonitrosoacetanilid werden durch 30minütiges Erhitzen mit konzentrierter Schwefelsäure auf 105"C zum 4,6-Dichlorisatin vom F. 255 bis 257"C cyclisiert.
6,65 g 4,6-Dichlorisatin werden gemäss Beispiel 2 N-methyliert. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt das 4,6-Dichlor-N-methylisatin bei 192 bis 195"C.
8 g 4,6-Dichlor-N-methylisatin werden gemäss Beispiel 2 in das 7,9-Dichlor-3-mercapto-5-methyl-SH-as-triazino(5,6-b) indol vom F. 296 bis 300"C umgewandelt.
Eine Lösung von 3 g 7,9-Dichlor-3-mercapto-5-methyl -SH-as-triazino(5,6-b)indol in 60 ml 5-prozentiger Natronlauge wird im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 14 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung bei einer Temperatur von 15 bis 20"C versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird mit Eisessig angesäuert und das ausgeschiedene 7,9-Dichlor-3-hydroxy-5.methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol vom F. 343 bis 347"C (Zersetzung) abfiltriert.
Ein Gemisch aus 2,8 g 7,9-Dichlor-3-hydroxy-5-methyl- -5H-as-triazino(5,6-b)indol, 8 ml Phosphoroxychlorid und 4 ml Dimethylanilin wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt anschliessend abgekühlt und in Eis eingegossen. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 3 ,7,9-Trichlor-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol schmilzt bei 252 bis 255"C.
Ein Gemisch aus 1,8 g 3,7,9-Trichlor-5-methyl-5H-as- -triazino-(5,6-b)indol und 1,29 g 4-Amino-2-methyl-2-butanol in 150 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird die erhaltene Suspension zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser angerieben. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert.
Das erhaltene 4-[(7,9-Dichlor-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)- indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2-butanol schmilzt bei 222 bis 224"C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 12,1 g 4-Methylisatin [J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), Seite 169] in 125 ml Methanol wird mit 77 ml einer 10prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol und anschliessend mit 11,6 ml Dimethylsulfat versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wird ein Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,4-Dimethylisatin vom F. 158 bis 160"C.
Ein Gemisch aus 7,6 g 1,4-Dimethylisatin, 4,1 g Thiosemicarbazid, 8 g Kaliumcarbonat und 1,3 Litern Wasser 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Kieselgur wird das Gemisch abfiltriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene 3-Mercapto-5,9-dimethyl -SH-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert. F. 310 bis 314"C (Zersetzung).
Eine Lösung von 9,5 g 3-Mercapto-5,9-dimethyl-5H-as -triazino(5,6-b)indol in 138 ml In Natronlauge wird mit 3,7 ml Methyljodid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch abfiltriert. Man erhält 5,9-Dimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol vom F. 244 bis 245 C.
Eine Lösung von 5,3 g 5,9-Dimethyl-3-methylthio-SH-as- -triazino(5,6-b)indol in 45 ml konzentrierter Salzsäure wird bei einer Temperatur von 0 bis 5"C tropfenweise mit 1,0 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden gerührt und anschliessend in Eis gegossen.
Das ausgeschiedene 5,9-Dimethyl-3 -methylthio-8-nitro-SH-as- -triazino(5,6-b)indol wird abfiltriert und getrocknet. F. 261 bis 263"C.
Ein Gemisch aus 5,5 g 5,9-Dimethyl-3-methylthio-8-nitro -SH-as-triazino(5,6-b)indol und 12 ml 4-Amino-2-methyl-2 -butanol wird 4 Stunden auf 165 bis 1700C erhitzt und gerührt. Danach wird die Lösung in Wasser eingegossen und das ausgeschiedene 2-Methyl-4-[(5,9-dimethyl-8-nitro-5H-as -triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-aminoi-2-butanol abfiltriert. F. 260 bis 262"C.
0,8 g 2-Methyl.4-[(5,9-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino- (5,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-butanol in 12 ml Äthanol werden bei 45 bis 50"C mit 0,04 g 10prozentigem Palladium-auf -Holzkohle und anschliessend mit 0,26 ml 99 bis 100prozentigem Hydrazin sowie weiteren 0,015 g 10prozentigem Palladium-auf-Holzkohle versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit Kieselgur versetzt und filtriert. Das Lösungsmittel wird ab destilliert und der Rückstand mit Äther angerieben und filtriert. Die Kristalle werden aus einer Mischung von Acetonitril und Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 4-[(8-Amino-5,9-di methyl-5H-as-triazino(5 ,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2- -butanol schmilzt bei 227 bis 229"C.
Beispiel 5 [1. Org. Chem., Bd. 21 (1956), Seite 169]
15,3 g 6-Methylisatin werden gemäss Beispiel 4 methyliert. Man erhält das 1,6-Dimethylisatin vom F. 144 bis 146 C.
2,8 g i,6-Dimethylisatin werden gemäss Beispiel 4 mit Thiosemicarbazid umgesetzt. Man erhält das 3-Mercapto -5,7-dimethyl-5H-as-triÅazino(5,6-b)indol vom F. 305 bis 307"C.
2,6 g 3-Mercapto-5,7-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol werden mit Methyljodid und Natriumhydroxid gemäss Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält das 5,7-Dimethyl-3-methylthio -5H-as-triazino(5,6-b)indol vom F. 216 bis 218"C.
1,0 g 5,7-Dimethyl-3-methylthio-SH-as-triazino(5,6-b)indol wird bei 0 bis 5"C gemäss Beispiel 4 nitriert. Man erhält das 5,7-Dimethyl-3 -methylthio-8-nitro-5H-as-triazino(5,6.b)indol vom F. 263 bis 265"C.
Ein Gemisch aus 1,6 g 5,7-Dimethyl-3-methylthio-8-nitro- -5H-as-triazino(5,6-b)indrol und 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 4 Stunden auf 165 bis 175"C erhitzt und gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält das 2-Methyl-4-[(5,7-di methyl-8-nitro-SH-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino]-2-butanol, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid bei 245 bis 246"C schmilzt.
0,6 g 2-Methyl-4-[(5,7-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b)indol-3-yD-aminoi -2-butanol werden gemäss Beispiel 4 mit Hydrazin und 10prozentigem Palladium-auf-Holzkohle umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das 4-[(8-Amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 - -yl)-amino]-2-methyl-2-butanol bei 207 bis 209"C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 5,0 g 4-Aminoveratrol in 25 ml Benzol wird mit 1,66 g Natriumhydroxid in 16 ml Wasser versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird auf 20 bis 30"C abgekühlt, unter kräftigem Rühren mit 4,25 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene 4-Acetylaminoveratrol wird abfiltriert. F. 130 bis 132"C.
Eine unter Rückfluss kochende Lösung von 5,7 g 4-Acetylaminoveratrol in 50 ml Toluol wird in kleinen Anteilen mit 1,21 g Natriumamid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach in kleinen Anteilen mit 4,03 g Dimethylsulfat versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Toluollösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt 4-(N -Acetyl-N-methylamino)-veratrol.
5,94 g 4-(N-Acetyl-N-methylamino)-veratrol werden 16 bis 18 Stunden mit 23 ml Äthanol, das 6,45 g Kaliumhydroxid und 3,5 ml Wasser enthält, unter Rückfluss gekocht. Danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand bei 1200C/0,1 Torr destilliert. Man erhält das 4-N-Methylaminoveratrol.
Eine Lösung von 1 g 4-N-Methylaminoveratrol in 5 ml Benzol und 0,5 ml Pyridin wird mit 0,82 g Chlorglyoxylsäureäthylester versetzt, 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand hinterbleibt 4-(N-Äthoxyalkyl- -N-methylamino)-veratrol.
Eine Lösung von 1,49 g 4-F(N-Äthoxalyl-N-methylamino)- -veratrol in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 1,16 g Phosphorpentachlorid in kleinen Anteilen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit einigen ml Eis, die 0,5 ml 2n Salzsäure enthalten, angerieben. Die Kristalle werden abfiltriert und aus heissem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 5,6-Dimethoxy-N-methylisatin vom F. 214 bis 216"C.
Ein Gemisch aus 2,21 g 5,6-Dimethoxy-N-methylisatin, 0,92 g Thiosemicarbazid, 1,98 g Kaliumcarbonat und 100 ml Wasser wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt und an schliessend filtriert Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene 3 -Mercapto-7,8-dimethoxy-5- -methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert. F. 263 bis 266"C. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 279 bis 280"C.
Ein Gemisch aus 2,0 g der erhaltenen Verbindung und 16 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 4 Stunden auf 180 bis 185"C erhitzt. Danach wird der überschüssige Aminoalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Säule wird mit einer 90:10 Mischung von Chloroform und Methanol eluiert. Diejenige Fraktion des Eluats, die das Produkt enthält, wird aufgefangen, mit 0,1prozentiger Natronlauge gewaschen, die organische Lösung getrocknet und auf eine trockene Aluminiumoxidsäule gegeben und mit einer 95:5 Mischung von Chloroform und Methanol eluiert. Die zweite Fraktion wird aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält das 4-[(7,8 -Dimethoxy-5 -methan-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -y1)-aminoj- -2-methyl-2-butanol vom F. 201 bis 202,5"C.
Beispiel 7
1,79 g 3,4-Methylendioxyacetanilid werden gemäss Beispiel 6 mit Natriumamid und Dimethylsul'fat in das 3,4-Methylendioxy-N-methylacetanilid umgewandelt. Diese Verbindung wird mit Kaliumhydroxid in Äthanol gemäss Beispiel 6 zum 3,4-Methylendioxy-N-methylanilin verseift. 1 g dieses N-Methylanilins werden mit Chlorglyoxylsäureäthylester und anschliessend mit Phosphorpentachlorid gemäss Beispiel 6 umgesetzt. Das erhaltene N-Methyl-5,6-methylendioxyisatin wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 211 bis 2140C.
0,2 g N-Methyl-5,6-methylendioxyisatin werden gemäss Beispiel 2 in das 3-Mercapto-5-methyl-7,8-methylendioxy-5H -as-triazino-(5,6-b)indol umgewandelt.
1 g dieser 3-Mercaptoverbindungen wird mit Wasserstoffperoxid in Natronlauge gemäss Beispiel 3 oxydiert. Das erhaltene 3 -Hydroxy-5-methyl-7,8-methylendioxy-5H-as-triazi- no(5,6-b)indol wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 329 bis 338"C (Zersetzung).
0,3 g der erhaltenen 3-Hydroxyverbindung werden mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das erhaltene 3 -Chlor-5-methyl-7,8-methylendioxy-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 263 bis 2660C.
0,7 g der erhaltenen 3-Chlorverbindung werden mit 3 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol 4 Stunden auf 1600C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, die Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Das 2-Methyl4-[(5-methyl-7,8-methylendioxy-5H-as- -triazino(5,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-butanol schmilzt bei 225 bis 227"C.
Beispiel 8
1,77 g 6-Methoxyisatin werden gemäss Beispiel 4 mit einer 10prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol und Dimethylsulfat in das 6-Methoxy-N-methylisatin vom F. 187 bis 189"C überführt.
2,5 g der erhaltenen Verbindung werden mit Thiosemi- carbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung gemäss Beispiel 2 in das 3-Mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol umgewandelt, das nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei 282 bis 284"C schmilzt.
Die erhaltene 3 -Mercaptoverbindung wird mit Wasserstoffperoxid und Natronlauge gemäss Beispiel 3 umgesetzt, und das erhaltene 3 -Hydroxy-7-methoxy-5-methyl-SH-as -triazino(5,6-b)indol wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. F. 316 bis 318"C.
0,5 g der erhaltenen 3-Hydroxyverbindung werden mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das erhaltene 3 -Chlor-7-methoxy-5-methyl-5H-as -triazino(5,6;b)indol schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle bei 239 bis 241 ob.
0,75 g der erhaltenen 3-Chlorverbindung werden mit Salpetersäure und Schwefelsäure bei 0 C gemäss Beispiel 4 nitriert. Das erhaltene 3 -Chlor-7-methoxy-5-methyl-8-nitro-5H- -as-triazino(5,6-b)indol schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol bei 233 bis 235"C.
Ein Gemisch aus 0,4 g der erhaltenen 8-Nitroverbindung,
1,5 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol und 10 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 3 aufgearbeitet und das erhaltene 4- [(7-Methoxy-5-methyl-8 -nitro-SH-as-triazino(5,6-b)indol- -3-yl)-amino]-2-methyl92-butanol aus Äthanol umkristallisiert.
F. 242 bis 244"C.
0,45 g der erhaltenen Verbindung werden mit Hydrazin und 10prozentigem Palladium-auf-Holzkohle gemäss Beispiel 4 reduziert. Das erhaltene 4-[(8-Amino-7-methoxy-5- -methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino] -2-methyl-2 -butanol schmilzt nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 226 bis 228"C.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 3,62 g 6-Chlorisatin [J. Org. Chem., Bd.
21 (1956), Seite 1691, 1,83 g Thiosemicarbazid, 5,52 g Kaliumcarbonat und 120 ml Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und vom ausgeschiedenen 7-Chlor -3-mercapto-SH-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert. F. > 335 C.
Eine Suspension von 3,1 g der erhaltenen 7-Chlorverbindung in 30 ml Acetat wird mit 9 ml 66prozentiger Kalilauge versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und hierauf mit 3 ml Dimethylsulfat versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und vom ausgeschiedenen 7-Chlor -5-methyl-3 -methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert.
F. 222 bis 2240C.
14,5 g der erhaltenen Verbindung werden mit Salpeter säure und Schwefelsäure bei 0 C gemäss Beispiel 4 nitriert.
Das erhaltene 7-Chlor-5-methyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as- -triazino(5,6-b)indol schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei 254 bis 256"C.
0,5 g der erhaltenen 8-Nitroverbindung in 20 ml Wasser werden zum Sieden erhitzt und mit 2,0 g Natriumhydrosulfit versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend werden die Kristalle abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 8-Amino-7-chlor-5-methyl-3 -methylthio-5H-as4riazino- (5,6-b)indol schmilzt bei 290 bis 292"C.
Ein Gemisch von 2,3 g der erhaltenen 8-Aminoverbindung und 15 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 8 Stunden auf 175"C erhitzt. Danach wird der überschüssige Aminoalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 500 ml einer 90:10 Mischung von Chloroform und Methanol gelöst und die Lösung auf eine trockene Silicagelsäule gegeben. Die Säule wird hierauf mit einer 90:10 Mischung von Chloroform und Methanol eluiert. Das erste Eluat wird aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril mit Aktivkohle umkristallisiert. Das erhaltene 4-[(8 Amino-7-chlor-5-methyL5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl)- -amino]-2-methyl-2-butanol schmilzt bei 214 bis 216,5"C.
Beispiel 10
3,62 g 4-Chlorisatin [J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), Seite 169], werden gemäss Beispiel 9 mit Thiosemicarbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung umgesetzt. Das erhaltene 9-Chlor-3-mercapto-5H-as-triazino(5,6-b)indol schmilzt > 335"C.
4,1 g der erhaltenen 9-Chlorverbindung werden gemäss Beispiel 9 methyliert. Man erhält das 9-Chlor-5-methyl-3 -methylthio-SH-as-triazino(5,6-b)indol.
13 g der erhaltenen 3-Methylthioverbindung werden mit Salpetersäure und Schwefelsäure bei 0 C gemäss Beispiel 9 nitriert. Das erhaltene 9-Chlor-5-methyl*3-methylthio-8-ni- tro-5H-as-triazino(5,6-b)indol schmilzt bei 243 bis 250"C.
0,5 g der erhaltenen 8-Nitroverbindung werden gemäss Beispiel 9 mit Natriumhydrosulfit reduziert. Das Produkt wird an einer Silicagelkolonne gemäss Beispiel 9 chromatographisch gereinigt. Man erhält das 8-Amino-9-chlor-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol vom F. 276 bis 278"C.
Ein Gemisch aus 2,5 g der erhaltenen 8-Aminoverbindung und 15 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 5 Stunden auf 1700C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 2 und Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das erhaltene 4-l(8 -Amino-9-chlor-5 -methyl-SH-as-triazin(5 ,6-b)indol-3- -yl)-aminol-2-methyl-2-butanol bei 249 bis 251 0C.
Beispiel 11
Eine Lösung von 10 g 4-Chlor-N-methylisatin, hergestellt durch Methylierung von 4-Chlorisatin gemäss Beispiel 1, in 500 ml Essigsäure wird bei 500C in Anteilen mit 25 ml Brom versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert.
Das erhaltene 5-Brom-4-chlor-N-methylisatin schmilzt bei 254 bis 257"C.
Die erhaltene 5-Bromverbindung wird mit Thiosemicarbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung gemäss Beispiel 2 umgesetzt. Das erhaltene 8-Brom-9-chlor-3-mercapto-5-me- thyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol schmilzt bei 320 bis 3250C.
13 g der erhaltenen Verbindung werden mit Wasserstoffperoxid und Natronlauge gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das erhaltene 8-Brom-9-chlor-3-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol schmilzt > 3250C.
11 g der erhaltenen Verbindung werden mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das erhaltene 8-Brom-3 ,9-dichlor-5-methyl-SH-as-triaWlo(5,6-b) indol schmilzt bei 285 bis 2860C.
Ein Gemisch von 2,0 g der erhaltenen' Verbindung und
2,0 g 4-Amino-2-methyl-2-butanol in 300 ml Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und sodann gemäss
Beispiel 3 aufgearbeitet. Das erhaltene 4-[(8-Brom-9-chlor-5 -methyl-SH-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino]-2-methyl-2 -butanol schmilzt bei 255 bis 257"C.
Beispiel 12
7,5 g 6-Chlor-N-methyiisatin werden gemäss Beispiel 11 bromiert. Das erhaltene 5-Brom- 6-chlor-N-methylisatin schmilzt bei 216 bis 219 C.
10 g der erhaltenen Verbindung werden mit Thiosemicarbazid gemäss Beispiel 2 in das 8-Brom-7-chlor-3-mercapto-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol überführt, das nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid bei 291 bis 293"C schmilzt.
2,6 g der erhaltenen Verbindung werden mit Wasserstoffperoxid und Natronlauge gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das erhaltene 8-Brom-7-chlor-3 -hydroxy-5-methyi-5H-as-triazino- (5,6-b)indol schmilzt > 335 C.
2,4 g der erhaltenen Verbindung werden gemäss Beispiel 3 mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin umgesetzt.
Das erhaltene 8-Brom-3,7-dichlor-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b)indol schmilzt bei 267 bis 269"C.
Ein Gemisch aus 1,0 g der erhaltenen Verbindung und
1,0 g 4-Amino-2-methyl-2-butanol in 150 ml Toluol wird 6 Stunden erhitzt und sodann gemäss Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das erhaltene 4-[(8-Brom-7-chlor-5-methyl-5H-as-tnan.no- (5,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2-butanol wird zunächst aus Acetonitril umkristallisiert und sodann an Silicagel chromatographisch gereinigt und nochmals aus Acetonitril umkristallisiert. F. 232 bis 234"C.
Beispiel 13
7 g 4,5-Dimethylisatin werden gemäss Beispiel 1 methyliert. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das erhaltene 1,4,5-Trimethylisatin bei 155 bis 156 C.
1,89 g der erhaltenen Verbindung werden mit 1,02 g Thiosemicarbazid und 1,74 g Kaliumcarbonat in 240 ml Wasser 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene 3-Mercapto-5,8,9-trimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol abfiltriert. F. 316 bis 318"C (Zersetzung).
Eine Lösung von 4,88 g der erhaltenen Verbindung in 60 ml in Natronlauge wird bei 10 C mit 1,62 ml Methyljodid versetzt, 90 Minuten gerührt und sodann filtriert. Das erhaltene 5,8,9-Trimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei 259 bis 260 C.
2,58 g der erhaltenen Verbindung und 10 ml 4-Amino-2 -methyl-2-butanol werden 24 Stunden im ölbad auf 190 bis 1950C erhitzt und sodann in Wasser eingegossen. Das erhaltene 2-Methyl-4-[(5,8,9-trimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol -3-yl)-amino]-2-butanol schmilzt nach zweimaliger Umkri stallisation aus n-Propanol unter Behandlung mit Aktivkohle bei 219 bis 221 0C.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 2,5 g 6-Chlor-5-methoxyisatin, 1,38 g Thiosemicarbazid und 3,6 g Kaliumcarbonat in 180 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene 7-Chlor-3-mercapto-8-methoxy-5H-as-triazino(5,6-b)- indol abfiltriert. F. 300 bis 305"C (Zersetzung).
Eine Suspension von 1,03 g der erhaltenen Verbindung in 9 ml Aceton wird mit 2 ml 66prozentiger Kalilauge sowie 0,7 ml Dimethylsulfat versetzt. Sodann wird das Gemisch 8 bis 10 Minuten gerührt, abgekühlt, und die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene 7 -Chlor-8-methoxy-5-methyl-3-methylthio -5H-as-triazino(5,6 -b)indol schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid in Gegenwart von
Aktivkohle bei 259 bis 2600C.
Ein Gemisch aus 1 g der erhaltenen Verbindung und 5 ml 4-Amino-2-methyi-2-butanol wird 3· Stunden auf 165 bis 1700C erhitzt. Sodann wird das Gemisch in Wasser eingegos sen, und die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol mit
Aktivkohle umkristallisiert. Das erhaltene 4-[(7-Chlor-8 -methoxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol.3 -yl)-amino]-2 -methyl-2-butanol schmilzt bei 252 bis 253"C.
Beispiel 15
1 g gemäss Beispiel 6 hergestelltes 3-Mercapto-7,8-dimethoxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 50 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene 7,8-Dihydroxy-3-mercapto-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)in dol wird abfiltriert.
Ein Gemisch aus dem erhaltenen Indol und 4-Amino-2 -methyl-2-butanol wird 4 Stunden auf 180"C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 6 erhält man das 4-t(7,8-Di- hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl) -amino]-2- -methyl-2-butanol.
Beispiel 16
Gemäss Beispiel 9 hergestelltes 8-Amino-7-chlor-5-methyl -3-methylthio-SH-as-trazino(5,6-b)indol wird im Bombenrohr mit überschüssigem Ameisensäureäthylester auf 110 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 7-Chlor-8-form amido-5-methyl-3 -methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol.
Ein Gemisch aus dem erhaltenen Indol und 4-Amino-2 -methyl-2-butanol wird 3 Stunden auf 180"C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 erhält man das 4-[(7 -Chlor-8-formamido-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino]-2-methyl-2-butanol.
Durch Umsetzung des erhaltenen Indols mit Essigsäureanhydrid erhält man das 8-Acetamido-7-chlor-5-methyl-3- -methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol. Durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol erhält man das 4-[(8-Acetamido-7-chlor-5-methyl-5H-as-tria- zino(5,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-methyi-2-butanol.
Beispiel 17
Gemäss Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von N -Methyl-6-nitroisatin anstelle von 4-Chlor-N-methylisatin, erhält man das 4-[(8-Brom-5-methyl-7-nitro-5H-as4riazino- (5,6-b)indol-3-yl3-amino]-2-methyl-2-butanol. Durch Reduktion mit Hydrazin und Palladium-auf-Holzkohle gemäss Beispiel 4 erhält man das 4-[(7-Amino-8-brom-5-methyl-SH -as-triazino(5,6-b)indol-3 -yL)-amino]-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 18
4-Trifluormethylisatin wird gemäss Beispiel 2 methyliert.
Das erhaltene N-Methyl-4-trifluormethylisatin wird gemäss Beispiel 4 in das 4-[(8-Amino-5-methyl-9-trifluormethyl-5H -as-triazino(5,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2-butanol verwandelt.
Beispiel 19
Eine gerührte Suspension von 2,5 g 6-Methoxy-N-methylisatin in 90 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,04 g Brom in 5,8 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend in 500 ml Wasser eingegossen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus einer 30:70 Mischung von Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das 5-Brom-6-methoxy-N-methylisatin.
Ein Gemisch aus 3,5 g der erhaltenen Verbindung, 1,34 g Thiosemicarbazid und 2,3 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser wird 11 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach filtriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Das ausgeschiedene 8-Brom-3 -mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)- indol wird abfiltriert und getrocknet.
Durch Umsetzung des erhaltenen Indol mit Wasserstoffperoxid in Natronlauge gemäss Beispiel 3 und Umsetzung des erhaltenen 8-Brom-3-hydroxy-7-methoxy-5-methyl-5H-as -triazino(5,6-b)indols mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin erhält man das 8-Brom-3-chlor-7-methoxy-5-methyl -SH-as-triazino(5,6-b)indol. Nach Spaltung der Methoxygruppe in der 7-Stellung durch Rückflusskochen mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und Umsetzung der erhaltenen 7-Hydroxyverbindung mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol erhält man das 4-[(8-Brom-7-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol-3 -yl)-amino]-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 20
Gemäss Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 4 -Fluorisatin anstelle von 4-Chiorisatin, erhält man das 4-[(8 -Amino-9-fluor-5-methyl-SH-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)- -amino] -2-methyl-2-butanoL
Beispiel 21
Gemäss Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 3-Chlor -4-methylthioanilin anstelle von 4-Aminoveratrol, erhält man das 7-Chlor-3-mercapto-5-methyl-8-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b)indol. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit 4 -Amino-2-methyl-2-butanol erhält man das 4-[(7-Chlor-5 -methyl-8-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino]- -2-methyl-2-butanol.
Durch zweistundiges Rückflusskochen von 2 g der erhaltenen Verbindung unter Stickstoff mit 40 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure erhält man das 7-Chlor-3 ,8-dimercapto- -5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol. Diese Verbindung wird mit 4-Amino-2-methyl-2-butanoE zum 4- [(7-Chlor-8 -mercapto -5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino]-2-methyl-2- -butanol umgesetzt.
Beispiel 22
3-Brom-p-anisidin wird mit Natriumsulfat, Chloralhydrat und Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene Isonitrosoacetaniiid wird mit Schwefelsäure gemäss Beispiel 2 zum 6-Brom-5-methoxyisatin und 4-Brom-5-methoxyisatin cyclisiert. Diese beiden Isomeren werden durch fraktionierte Säurefälltng nach J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), Seite 169 voneinander getrennt.
Die Isatine werden am Stickstoff methyliert und hierauf mit Thiosemicarbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung gemäss Beispiel 2 zum 7-Brom- und 9-Brom-3-mercapto-8 -methoxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indoi umgesetzt.
Diese Zwischenprodukte werden gemäss Beispiel 2 S-methyliert und anschliessend wird die Methoxygruppe jeder Verbindung durch Umsetzung mit 48prozentiger Bromwasserstoff säure gespalten. Man erhält die entsprechenden Hydroxyverbindungen.
Durch Erhitzen der vorgenannten Indole mit 4-Amino-2 -methyl-2-butanol erhält man das 4- [(7-Brom-8-hydroxy-5- -methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl)-amino]-2-methyl-2- -butanol bzw. das 4-[(9-Brom-8-hydroxy-5-methyl-5H-as -triazino(5,6-b)indol-3 -yl) -amino]-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 23
Gemäss Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von a) 3-Chlor-p-anisidin, b) 3-Fluor-p-anisidin, c) 3-Methyl-panisidin, d) 3-Trifluormethyl-p-anisidin, e) 3,5-Dichlor-p-anisidin, f) 3-Chlor-2,4-dimethoxyanilin, g) 5-Amino-o-anissäure bzw.
h) 5-Amino-o-toluylsäuremethylester.
Anstelle von 3-Brom-p-anisidin erhält man folgende Produkte: a) 4-{[7-Chlor-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazinof5,6-b)- indor-3-yl-amino)-2-methyl-2-butanol und
4- { [9-Chlor-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)in- dol-3-yl]-amino)-2-methyl-2-butanol; b) 4- { [7-Fluor-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)- indol-3-yl]-amino)-2-methyl-2-butanol und
4- { [9-Fluor-8 -hydroxy-5-methyl-SH-as-triazino(5,6-b)indol- -3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol;
c) 4- { [8-Hydroxy-5,7-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol- -3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol und
4- { [8-Hydroxy-5,9-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 - -yl]-amino} -2-methyl-2-butanol; d) 4-{[8-Hydroxy-5-methyl-9-trifluormethyl-5H-as-triazino (5,6-b)indol-3 -yl]-amino} -2-methyl-2-butanol; e) 4-{ [7,9-Dichlor-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)- indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol;
f) 4-{[9-Carboxy-8-hydroxy < 5-methyl-SH-as-triazino(5,6-b)- indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol und
4-{[7-Carboxy-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b) indol-3 -yij -amino } -2-methyl-2-butanol; g) 4-[9Carbomethoxy-5,8-dimethyl-5H-as-tnnzino(5,6-b)- indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2-butanol und 4[(7-Carbomethoxy-5,8-dimethyl-SH-as-triazino(5,6-b) - indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 24
Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 4,6-Dimethoxyisatin, erhält man das 4-[(7,9-Dimethoxy-5-methyl-8- -nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl)-amino]-2-methyl-2-butanol. Durch Reduktion der Nitrogruppe gemäss Beispiel 4 erhält man das 4-([8-Amino-7,9 -dimethoxy-5-methyl-SH-as- -triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 25
Durch Bromierung von 4,6-Dimethoxyisatin gemäss Beispiel 19 erhält man das 5-Brom-4,6-dimethoxyisatin. Diese Verbindung wird N-methyliert und dann mit Thiosemicarbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung gemäss Beispiel 2 zum 8-Brom-3 -mercapto-7,9-dimethoxy-5-methyl-5H- as-triazino(5,6-b)indoì umgesetzt. Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 in das 4-([8-Brom-7,9 -dimethoxy-5-methyl- -5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol verwandelt.
Durch Chlorierung von 4,6-Dimethoxyisatin mit N-Chlorsuccinimid in Methylenchlorid, N-Methylierung der erhaltenen Verbindung und Umsetzung des erhaltenen 5-Chlor4,6 -dimethoxyisatins mit Thiosemicarbazid und wässriger Ka liumcarbonatiösung gemäss Beispiel 2 und weitere Umsetzung des erhaltenen 8-Chlor-3 -mercapto-7,9-dimethoxy-5 -methyl-5H-as4riazino(5,6-b)indols gemäss Beispiel 2 erhält man das 4-{[8-Chlor-7,9-dimethoxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 26
N-Methyl-6-nitroisatin wird gemäss Beispiel 2 in das S -Methyl-3 -methylthio-7-nitro-SH-as-triazino(S,6-b)indol ver wandelt. Durch Nitrierung gemäss Beispiel 4 erhält man das 5-Methyl-3 -methylthio-7,8-dinitro.5H-as-triazino(5,6-b)indoL Durch Reduktion der Nitrogruppen mit Natriumhydrosulfit gemäss Beispiel 9 und Umsetzen der erhaltenen 7,8-Diaminoverbindung mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol erhält man das 4-{(7,8-Diamino-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl] -amino } -2-methyl-2-butanol.
Beispiel 27
Gemäss Beispiel 2 wird 6-Methoxyisatin mit Thiosemicarbazid zum 3-Mercapto-7-methoxy-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt. Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 8 zum 4-{(7-Methoxy-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl] -amino}-2-methyl-2-butanol umgesetzt. Durch Reduktion der Nitrogruppe erhält man das 4-{[8-Amino-7-methoxy-5H- -as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl] -amino) -2-methyl-2-butanol.
Beispiel 28
6-Chlor-5-methoxyisatin wird mit Äthylbromid umgesetzt und das erhaltene 6-Chi'or-N-äthyl-5-methoxyisatin gemäss Beispiel 2 in das 4-{[7-Chlor-5-äthyl-8-methoxy-5H-as-triazi.
no(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol überführt.
Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von Propylbromid, erhält man das 4-{[7-Chlor-8-methoxy-5-propyl- -5H-as-triazino(5,6-b)indXol-3 -yl]amino}-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 29
Gemäss Beispiel 9 hergestelltes 8-Amino-7-chlor-5-methyl -3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit 3 -Aminopropanol 12 Stunden auf 1700C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert, und die ausgeschiedenen Kristalle des 3-{[8-Amino-7-chlor-5-methyl-5H-as- -triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol werden abfiltriert.
Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von 2-Aminoäthanol, 6-Aminohexanol, 3-N-Methylaminopropanol bzw.
3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 3 -Aminopropanol erhält man folgende Produkte: 2-( [8-Amino-7-chlor-5-methyl-5H- as-triazino(5.6-b)indol-3- -yl]-amino}-äthanol, 6-{ [8-Amino-7-chIor-5-methyI-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 - -yl]-amino}-bexanol; 3-{[8-Amino-7-chlor-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl]-N-methylamino) -propanol; 3-f [8-Amino-7-chlor-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3- -yl-amino)-1,2-propandiol.
Beispiel 30
2 g 4-{[8-Amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol -3-yl]-amino)-2-methyl-2-butanol werden unter Erwärmen in 25 bis 30 ml Äthanol gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff angesäuert und anschliessend mit dem mehrfachen Volumen Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Nach dem Waschen mit Äther werden die Kristalle getrocknet.
Man erhält das Dihydrochlorid von 4.{ [8-Amino-5,7-dimethyl-5H-as4riazino(5,6-b ndol.3 -ylJ- -amino) -2-methyl-2-butanol
Beispiel 31
Eine Lösung von 7,25 g gemäss Beispiel 19 hergestelltem 8-Brom-3 -mercapto-7-methoxy-5 -methyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol in 75 ml in Natronlauge wird mit 1,9 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid mit etwas Holzkohle umkristallisiert. Man erhält das 8-Brom-7-methoxy-5-methyl-3 - -methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol.
2 g der erhaltenen Verbindung werden in 100 ml 5n Schwe felsäure gelöst. Die Lösung wird mit 36 ml einer 3prozentigen wässrigen Lösung von Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden stehengelassen und danach in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene 8-Brom-7-methoxy -5-methyl-3 -methylsulfonyl-5H-as-triazino(5,6h)Indol wird abfiltriert.
Die erhaltene 3-Methylsulfonylverbindung wird in Xylol mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol unter Rückfluss erhitzt.
Man erhält das 4-{[8-Brom-7-methoxy-5-methyl-5H-as- -triazino(5 ,6-b)indol-3 -yl}-amino )-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 32
Ein Gemisch aus 3,0 g gemäss Beispiel 22 hergestelltem 8-Brom-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol, 1,5 g Kupfer(I)-cyanid und 25 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 35 aufgearbeitet. Man erhält das 8-Cyan-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as 4riazino(5,6-b)indol.
Ein Gemisch aus 2 g der erhaltenen Verbindung und 15 ml 35prozentiger Salzsäure wird 40 Minuten bei 40"C gerührt.
Nach Zugabe von kaltem destillierten Wasser unter Rühren wird das Gemisch abgekühlt und vom ausgeschiedenen 8 -Carbamoyl-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b)indol abfiltriert.
Die erhaltene Verbindung wird S-methyliert und das erhaltene 8-Carbamoyl-7-methoxy-5-methyl-3-methylthio-5H -as-triazino(5,6-b)indol mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol umgesetzt. Man erhält das 4-([8-Carbamoyl-7-methoxy-5-me- thyl-5H-as-triazino(5,6-blindol-3 -yl]-amino}-2-methyl-2-bu- tanol.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 1 g gemäss Beispiel 5 hergestelltem 5,7 -Dimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol, 2 g Methansulfonsäureanhydrid und 10 ml symmetrischem Tetrachloräthan wird 24 Stunden unter Rückfiuss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit zwei 10 ml Anteilen warmem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 5,7-Dimethyl-8-methyl- sulfonyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol. Diese Verbindung wird mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol zum 2-Methyl-4-{[5,7-dimethyl-8-methylsulfonyl-5H-as-triazino(5,6-b) indol-3-yl] -aniino}-2-butanol umgesetzt.
Beispiel 34
Gemäss Beispiel 5 hergestelltes 5,7-Dimethyl-3 -methylthio -5H-as-triazino(5,6-b)indol wird bei 60"C mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid zum 8-Formyl-5,7-dimethyl3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt.
Die erhaltene Verbindung wird mit 4-Amino-2-methyl-2 -butanol zum 4-([8-Formyl-5,7-dimethyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol umgesetzt.
Beispiel 35
Ein Gemisch von 2,4 g gemäss Beispiel 5 hergestelltem 5.7-Dimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol, 4,1 g Thalliumacetat und 50 ml Dimethylformamid wird 8 Stunden auf 80"C erhitzt. Danach wird das Gemisch eingedampft und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 8-Acetyl-5,7-dimethyl-3-methyl- thio-5H-as-triazino(5,6-b)indol. Diese Verbindung wird mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol 6 Stunden auf 1700C erhitzt.
Man erhält das 4-{[8-Acetyl-5,7-dimethyl-5H-as-triazino- (5,6-b)indol-3 -yl]-amino)-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 36
11,35 g 1,4,6-Trimethylisatin werden gemäss Beispiel 2 mit Thiosemicarbazid in das 3-Mercapto-5,7,9-trimethyl-5H -as-triazino(5,6-b)indol verwandelt.
14,6 g der erhaltenen Verbindung werden mit Methyljodid und Natronlauge gemäss Beispiel 4 umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man das 5,7,9-Trimethyl -3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol vom F. 248 bis 251"C.
2,58 g der erhaltenen 3-Methylthioverbindung werden bei O bis 5"C gemäss Beispiel 4 nitriert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das erhaltene 5,7,9-Trimethyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol bei 260 bis 262"C.
Ein Gemisch von 1 g der erhaltenen Nitroverbindung und 4 mi 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 4 Stunden auf 1500C erhitzt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Das auskristallisierte 2-Methyl-4 -{[5,7,9-trimethyl-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl] -amino}-2-butanol schmitzt bei 251 bis 254 C.
3 g der erhaltenen Verbindung werden mit Hydrazin und 1 Oprozentigem Palladium-auf-Holzkohle gemäss Beispiel 4 reduziert. Das Produkt wird an einer Aluminiumoxidsäule chromatographisch gereinigt und mit einem 90:10 Gemisch von Chloroform und Isopropanol eluiert. Das erhaltene 4-{[8-Amino-5,7,9-trimethyl-3H.as-triazino(5,6.b)indol-3.yli.
-amino}-2-methyl-2-butanol schmilzt bei 207 bis 209"C.
Beispiel 37 6-Chiorisatin wird mit Benzylbromid und Natriumamid in flüssigem Ammoniak zum N-Benzyl-6-chlorisatin umgesetzt, das seinerseits gemäss Beispiel 9 zum 4-{[8-Amino-5- -benzyl-7-chlor-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2 -methyl-2-butanol umgesetzt wird.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von Phenyläthylbromid anstelle von Benzylbromid, erhält man das 4-{[8-Amino-7-chlor-5-phenäthyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol- -3 -ylJ-amino -2-methyi-2-butanol.
Beispiel 38
10 g 1,4,6-Trimethylisatin in 2 Litern Tetrachlorkohlen- stoff wird mit 9,43 g N-Bromsuccinimid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab destilliert. Es hinterbleibt das 5-Brom-1A,6-trimethylisatin vom F. 209 bis 211 C.
Die erhaltene Verbindung wird mit Thiosemicarbazid ge mäss Beispiel 2 zum 8-Brom-3-mercapto-5,7,9-trimethyl-5H- -as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt. F. > 3200C.
Die erhaltene Verbindung wird mit Wasserstoffperoxid und Natronlauge gemäss Beispiel 3 zum 8-Brom-3-hydroxy -5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt. F. 304 bis 310 C. Diese Verbindung wird mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin gemäss Beispiel 3 zum 8-Brom-3-chlor -5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt. Die erhaltene 3-Chlorverbindung wird mit 4-Amino-2-methyl-2 -butanol in Toluol 6 Stunden in erhitzt und gemäss Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält das 4-(I8-Brom-5.7,9-trimethyl-5H- -as-triazino(5,6-b)indol;3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 39
6-Trifluormethylisatin wird mit Dimethylsulfat und Thalliumäthylat in Dimethylformamid zum N-Methyl-6-trifluor- methylisatin umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Thiosemicarbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung gemäss Beispiel 2 zum 3 -Mercapto-5-methyl-7.trifluormethyl.SH-as- -triazino(5,6-b)indol umgesetzt.
Die erhaltene Verbindung wird mit Methyljodid und Natronlauge gemäss Beispiel 4 zum S-Methyl-3.methylthio-7- -trifluormethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 4 nitriert. Das erhaltene 5-Methyl-3 -methylthlo.8 -nitro-7-trifluormethyl- -5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit Hydrazin und 10prozen- tigem Palladium-auf-Holzkohle gemäss Beispiel 4 reduziert.
Man erhält das 8-Amino-5-methyl-3-methylthio-7-trifluor- methyl-5H-as.triazino(5,6-b)indol.
Die erhaltene 8-Aminoverbindung wird mit 4-Amino-2 -methyl-2-butanol gemäss Beispiel 4 zum 4-([8-Amino-5- -methyl-7-trifluormethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl]- -amino)-2-methyl-2-butanol umgesetzt.
Beispiel 40
Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 6 Äthylisatin anstelle von 4-Methylisatin, erhält man das 4-([8- -Amino-7-äthyl-5-methyl-5H-as-triazino(5 ,6-b)indol-3 -, I]ami no -2-methyl-2-butanol.
Beispiel 41
Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von m-Iso propylanilin anstelle von 3,5-Dimethylanilin, erhält man das 6-Isopropylisatin und 4-Isopropylisatin.
Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 6-Isopropylisatin anstelle von 4-Methylisatin, erhält man das 4-{[8-Amino-7-isopropyl-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol -3.yl]-amino}-2-methyl.2-butanol.
Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von 4 Isopropylisatin erhält man das 4-([8-Amino-9-isopropyl-5- -methyl-5H-as-triazino(5 ,6-b)indol-3 -yl]-amino)-2-methyl-2- -butanol.
Beispiel 42
3-Chlor-4-methylanilin wird gemäss Beispiel 2 in das 4 -Chlor-5-methylisatin und 6 -Chlor-5-methylisatin umgewandelt.
Das 4-Chlor-5-methylisatin wird gemäss Beispiel 3 zum 4-{ [9-Chlor-5,8-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3 -yl) -amino)-2-methyl-2-butanol umgesetzt.
1 g der erhaltenen 9-Chlorverbindung wird in flüssigem Ammoniak mit Kupfer(I)-chlorid und Kupfer im Bombenrohr 8 Stunden auf 110 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Aluminiumoxidsäule gegeben und eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das 4-([9-Amino-5,8- dimethyl-5H-as-triazino(5.6-b)indol-3-yl -amino)-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 43 m-Äthylanilin wird gemäss Beispiel 2 zum 4-Athylisatin und 6-Äthylisatin umgesetzt.
Bei Verwendung von 4-Äthylisatin anstelle von 4-Methylisatin im Verfahren von Beispiel 4 erhält man das 4-([8- -Amino-9-äthyl-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol.
Beispiel 44
Gemäss Beispiel 10 hergestelltes 9-Chlor-5-methyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit Ammoniak, Kupfer(I)-chlorid und Kupfer in einem Bombenrohr gemäss Beispiel 49 zum 9-Amino-5-methyl-3-methylthio-8- -nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgesetzt. Diese Verbindung wird mit 4-Amino-2-methyl-2-butanol gemäss Beispiel 10 zum 4-{[9-Amino-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol -3-yl]-amino)-2-methyl-2-butanol umgesetzt.
Die Reduktion der 8-Nitroverbindung mit Hydrazin und Palladium-auf-Holzkohle ergibt das 4- {t8,9-Diamino-5-me- thyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 45
6-Carboxyisatin wird mit Dimethylsulfat in einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol methyliert. Das erhaltene 6-Carboxy-N-methylisatin wird gemäss Beispiel 2 in das 7 -Carboxy-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol umgewandelt. Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 4 nitriert und anschliessend durch Rückflusskochen in Äthanol mit Hydrazin und Palladium-auf-Holzkohle reduziert. Hier- auf wird das erhaltene 8-Amino-7-carboxy-5-methyl-3-me thylthio-SH-as-triazino(5,6-b)indol mit 4-Amino-2-methyl-2- -butanol zum 4-{[8-Amino-7-carboxy-2-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol umgesetzt.
Ein Gemisch der erhaltenen Verbindung mit Diazomethan und Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4-{[8-Amino -7-carbomethoxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl] -amino}-2-methyl-2-butanol.
Beispiel 46 6-Brom-N-methylisatin hergestellt gemäss Beispiel 2 aus 3-Bromanilin-wird mit Thiosemicarbazid und wässriger Kaliumcarbonatlösung umgesetzt. Das erhaltene 7-Brom-3 -mercapto-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit Methyljodid und Natriumhydroxid gemäss Beispiel 2 methyliert.
Das erhaltene 7-Brom-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b)indol wird gemäss Beispiel 4 nitriert und die erhaltene 8-Mtroverbindung mit Kupfer(I)-cyanid- und Dimethylformamid in das 7-Cyan-5-methyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as- -triazino(5,6-b)indol überführt.
Die erhaltene Verbindung wird mit 4-Amino-2-methyl;2- -butanol zum 4-{[7-Cyan-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol umgesetzt. Die erhaltene 8-Nitroverbindung wird mit Hydrazin und Palladium-auf-Holzkohle in Äthanol zum 4-{[8-Amino-7-cyan-5 -methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2 -butanol umgesetzt.
Beispiel 47
Ein Gemisch aus gemäss Beispiel 8 hergestelltem 3-Chlor -7-methoxy-S-methyl-8-niltro-SH-as-triazino(5,6-b)indol und 3-Aminopropanol wird 20 Stunden auf 170 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert und das auskristallisierte 3-{[7-Methoxy-5-methyl-8-nitro-5H-as -triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol abfiltriert.
Die erhaltene 8-Nitroverbindung wird mit Hydrazin und 10prozentigem Palladium-auf-Holzkohle zum 3-{[8-Amino-7 -methoxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino} -propanol reduziert.
Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von 6-Aminohexanol anstelle von 3-Aminopropanol, erhält man das 6-{[7-Methoxy-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazin(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-hexanol. Die Reduktion der Nitroverbindung liefert das 6-{[8-Amino-5-methyl-7-methoxy-5H-as -triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-hexanol.
Beispiel 48
Gemäss Beispiel S hergestelltes 5,7-Dimethyl-3-methyl- thio-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit 3-Aminopropanol gemäss Beispiel 53 zum 3-{[5,7-Dimethyl-8-nitro-5H -as-triazin(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol umgesetzt.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit Hydrazin und 10prozentigem Palladium-auf-Holzkohle ergibt das 3-{[8 -Amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino} -propanol.
Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von 3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 3-AmiPopropanol, erhält man das 3-{[5,7-Dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)- indol-3-yl]-amino}-1,2-propandiol. Die Reduktion der Nitroverbindung liefert das 3-{[8-Amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-1,2-propandiol.
Beispiel 49
Gemäss Beispiel 4 hergestelltes 5,9-Dimethyl-3-methylthio- -8-nitro-SH-as-triazino(5,6-b)indol wird mit 3-Aminopropanol gemäss Beispiel 53 umgesetzt. Das erhaltene 3-{[5,9-Dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol wird mit Hydrazin und 10prozentigem Palladium-auf -Holzkohle zum 3-{[8-Amino-5,9-dimethyl-5H-as-tiazino (5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol reduziert.
Beispiel 50
Gemäss Beispiel 22 hergestelltes 9-Brom-8-hydroxy-S-me- thyl-3-methylthio-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit 3-Aminopropanol gemäss Beispiel 53 zum 3-{[9-Brom-8-hydroxy-5 -methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol umgesetzt.
Durch Umsetzung von 9-Brom-8-hydroxy-5-methyl-5H- -as-triazino(5,6-b)indol mit 4-Amino-2-butanol erhält man das 3-{[9-Brom-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-butanol.
Beispiel 51
Gemäss Beispiel 36 hergestelltes 5,7,9-Trimethyl-3-me- thylthio-8-nitro-5H-as-triazino(5,6-b)indol wird mit 3-Aminopropanol gemäss Beispiel 53 zum 3-{[5,7,9-Trimethyl-8-nitro -5H-as-triazino(5,6)indol-3-yl]-amino}-propanol umgesetzt.
Die 8-Nitroverbindung wird mit Hydrazin und 10prozentigem Palladium-auf-Holzkohle zum 3-{[8-Amino-5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-propanol reduziert.
Auf d'ie gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von 3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 3-Aminopropanol, erhält man das 3-{[5,7,9-Trimethyl-8-nitro-5H-as-triazino(5,6 -b)indol-3-yl]-amino}-1,2-propandiol, das durch Reduktion das 3-{[8-Amino-5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol.
3-yl]-amino}-1,2-propandiol liefert.
Beispiel 52
Gemäss Beispile 9 hergestelltes 4-{[8-Amimo-7-chlor-5methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2 -butanol wird in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure in Aceton (1:4) bis zur sauren Reaktion versetzt. Danach wird das Gemisch mit dem mehrfachen Volumen Äther verdünn°. Die ausgeschiedenen Kristalle des Disulfats von 4-{[8-Amino-7-chlor-5-methyl-5H-as -triazino(5,6-b)indol-3-yl]-amino}-2-methyl-2-butanol werden abfiltriert.
The invention relates to a process for the preparation of new as-triazino (5,6-b) indoles of the general formula I
EMI1.1
and their acid addition salts, in which R1, R2 and R3 are hydrogen or halogen atoms, alkyl or alkoxy radicals, hydroxy, nitro, amino, monoalkyiamino, dialkylamino, alkanoylamino, trifluoromethyl, alkylthio, mercapto, alkylsulfonyl , Alkanoyl, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl or.
Or if R1 is a hydrogen atom, R2 and R3 together also form a methylenedioxy group, and at least two of the radicals R1, R2 and R3 represent a radical other than a hydrogen atom, R4 is a hydrogen atom, an alkyl radical, a benzyl or phenethyl group , R5 denotes a hydrogen atom or a methyl group and Y denotes an unbranched or branched alkylene radical having 2 to 10 carbon atoms and all of the alkyl, alkoxy and alkanoyl radicals mentioned contain 1 to 4 carbon atoms.
In the preferred compounds of general formula I, R1 and R3 denote hydrogen or halogen atoms, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or hydroxyl groups, at least one of the radicals R1 and R3 being a radical other than a hydrogen atom, R2 is an alkyl - or alkoxy radical with 1-4 carbon atoms is a hydroxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, R4 is a methyl or ethyl group, in particular a methyl group, R5 is a hydrogen atom and Y is the
EMI1.2
The acid addition salts are derived from inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, acetic acid and benzoic acid.
The 3-mercapto-as-triazino (5,6-b) indoles are reacted with an aminoalkanol, preferably by refluxing in an inert solvent such as butanol, or in an excess of the aminoalkanol. If the aminoalkanol is a low-boiling compound, the reaction can be carried out in alcohol as the solvent and in a sealed tube with heating.
The compounds of general formula I can also be prepared by converting the 3-mercapto-as-triazino (5,6-b) indoles into the corresponding 3-methylthio compounds and, if appropriate, by oxidation, e.g. with potassium permanganate, to the corresponding 3-methylsulfonyl compounds and subsequent treatment of the 3-methylthio or 3-methylsulfonyl compounds with an aminoalkanol.
The compounds of the general formula I can also be prepared by converting the 3-mercapto-as-triazino (5,6-b) -indoles into the corresponding 3-hydroxy compounds, e.g.
with hydrogen peroxide in alkaline solution, e.g. aqueous sodium hydroxide solution, and subsequent conversion of the 3-hydroxy-as-triazino (5,6-b) indoles obtained into the corresponding 3-chloro-as-triazino (5,6-b) indoles with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, and reaction be made with an aminoalkanol.
The salts of the compounds of general formula I are prepared by reacting the compounds with inorganic or organic acids.
The compounds of the invention have antiviral activity, in particular against vaccinia and rhinoviruses, and favorable therapeutic quotients. For example, their effect on plaque-forming rhinoviruses was determined by the plaque-inhibition method and in the tube dilution test; See Methods in Drug Evaluation, Mantegazza et al., pp. 375-378, North-Hoiland Publishing Co., (1966).
In particular, the following compounds have activity against rhinovirus strains, such as 2060, HGP, 1059 and 33342, according to the plaque inhibition method:
EMI1.3
where R 'and R "are 7,9-di-CH3, 7,8-di-OCH3, 7-Cl, 8-OCH3, 7-CH3, 8-NH2, 8-NH2, 9-CH3, 8-NH2 , 9-Cl, 7-C1, 8-NH3, 7,8-methylenedioxy, 7-OCH3, 8-NH2, 8-OH, 9-Br.
The compounds of the invention have the advantage that they produce increased antiviral activity and / or result in an improved metabolic picture. The metabolism of the triazinoindoles appears to take place in the 8-position and yield compounds which may be less active and are subject to conjugation and / or rapid elimination. The compounds of the invention have at least one substituent in the 8-position and they have less tendency to metabolize in that position.
The examples illustrate the invention.
example 1
A mixture of 1.75 g of 5,6-dimethylisatin (J. Org. Chem., Vol. 17 (1952), page 149] in 30 ml of methanol is added dropwise, with stirring, to 10 ml of a 10 percent solution of potassium hydroxide in methanol and 1.5 ml of dimethyl sulfate are then added. The resulting mixture is stirred for 45 minutes, the solids are filtered off and then stirred with 25 to 30 ml of water. After filtering off, 1,5,6-trimethylisatin with a melting point of 192 to 195 "is obtained. C.
A mixture of 9.7 g of 1,5,6-trimethylisatin, 5.3 g of thiosemicarbazide, 9.0 g of potassium carbonate and 1.2 liters of water is refluxed for 24 hours. The solids are filtered off and dried. 1,5,6-Trimethylisatin-3-thiosemicarbazone with a melting point of 286 to 291 ° C. is obtained. The filtrate is acidified to pH 5 to 6 with dilute hydrochloric acid and the 3-mercapto-5,7,8-tri methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole filtered off, mp 321 to 322 cm (decomposition).
9.7 g of the thiosemicarbazone obtained are refluxed with 10 percent potassium hydroxide solution for 3 hours.
The mixture is then cooled and filtered. The filtrate is acidified to pH 4 to 5 with dilute hydrochloric acid and the 3-mercapto-5,7,8-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole which has separated out is filtered off.
A solution of 18.6 g of 3-mercapto-5,7,8-trimethyl-5H- -as-triazino (5,6-b) indole in 250 ml in sodium hydroxide solution is mixed with 8 ml of methyl iodide, 4 hours at 0 to Stirred 10 C and then warmed to room temperature for 2 and 2 hours.
Then the precipitated crystals of 5,7,8-tri-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole with a melting point of 227-230 ° C. (decomposition) are filtered off.
A mixture of 13.76 g of 5,7,8-trimethyl-3-methylthio--5H-as-triazino (5,6-b) indole and 35 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is 30 hours heated in an oil bath to 170 to 180 C and stirred. The excess amino alcohol is then distilled off under reduced pressure and the residue is stirred with a small amount of acetonitrile and then filtered. The 2-methyl-4 - [(5,7,84ri-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-butanol with a melting point of 202 ° to 2040 ° C. is obtained .
Example 2
A flask is filled in the order given with 30 g of anhydrous sodium sulfate, a solution of 4.5 g of chloral hydrate in 60 ml of water, 3.53 g of 3,5-dimethylaniline in 15 ml of water, which contain 2.1 ml of concentrated hydrochloric acid, and a solution of 5.5 g of hydroxylamine hydrochloride in 25 ml of water.
The mixture is heated under reflux for 5 minutes and then cooled. The crystals are filtered off, washed with water and rubbed with acetonitrile. The 3,5-dimethylisonitrosoacetanilide with a melting point of 205 to 207 ° C. is obtained.
A cooled solution of 10 ml of concentrated sulfuric acid is mixed with 2.3 g of the acetanilide obtained in small portions. The solution is stirred for 5 minutes and then heated on a steam bath for 10 minutes and then poured into ice. The precipitated crystals of 4,6-dimethylisatin are filtered off.
A mixture of 4 g of the 4,6-dimethylisatin obtained and 45 ml of methanol is mixed with 22 ml of a 10 percent solution of potassium hydroxide in methanol and then with 3.4 ml of dimethyl sulfate. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then cooled with ice. The 1,4,6-trimethylisatin which has separated out is filtered off.
A mixture of 2.1 g of the 1,4,6-trimethylisatin obtained, 1.0 g of thiosemicarbazide and 2.7 g of potassium carbonate in 300 ml of water is refluxed for 17 hours. The solution is then filtered, the filtrate is acidified with acetic acid and the precipitated 3-mercapto-5,7,9-trimethyl--SH-as-triazino (5,6-b) indole is filtered off.
A solution of 2.55 g of 3-mercapto-5,7,9-trimethyl-5H -as-triazino (5,6-b) indole in 60 ml of sodium hydroxide solution is mixed with 0.63 ml of methyl iodide. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then the 5,7,9-trimethyl-3-methylthio-SH-as-triazino (5,6-b) indole which has separated out is filtered off.
F. 250 to 252 "C.
A mixture of 2.3 g of 5,7,9-trimethyl-3-methylthio-SH -as-triazino (5,6-b) indole and 12 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is im Oil bath heated to 1800C. The reaction mixture is then rubbed with water, the precipitated crystals are filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol. The 2-methy14- (5,7,9-trimethyl-SH-as-triazino (5,6-b) indol-3 -yl) -amino-2-butanol obtained melts at 203-205 "C.
Example 3
20 g of 3,5-dichloroaniline are converted into the 3,5-dichloroisonitrosoacetanilide with a melting point of 203-205 ° C. according to Example 2.
24.5 g of 3,5-dichloroisonitrosoacetanilide are cyclized by heating with concentrated sulfuric acid at 105 "C for 30 minutes to give 4,6-dichloroisatin with a melting point of 255 to 257" C.
6.65 g of 4,6-dichloroisatin are N-methylated according to Example 2. After recrystallization from glacial acetic acid, the 4,6-dichloro-N-methylisatin melts at 192 to 195 "C.
According to Example 2, 8 g of 4,6-dichloro-N-methylisatin are converted into 7,9-dichloro-3-mercapto-5-methyl-SH-as-triazino (5,6-b) indole with a melting point of 296 to 300 "C converted.
A solution of 3 g of 7,9-dichloro-3-mercapto-5-methyl -SH-as-triazino (5,6-b) indole in 60 ml of 5 percent sodium hydroxide solution is cooled in an ice bath and, while stirring, with 14 ml of 30 percent Hydrogen peroxide solution is added at a temperature of 15 to 20 ° C. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature. The suspension obtained is acidified with glacial acetic acid and the 7,9-dichloro-3-hydroxy-5-methyl-5H-as- Triazino (5,6-b) indole with a melting point of 343 to 347 "C (decomposition) was filtered off.
A mixture of 2.8 g of 7,9-dichloro-3-hydroxy-5-methyl--5H-as-triazino (5,6-b) indole, 8 ml of phosphorus oxychloride and 4 ml of dimethylaniline is then heated under reflux for 20 minutes cooled and poured into ice. The crystals are filtered off and recrystallized from ethanol. The 3, 7,9-trichloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts at 252 to 255 "C.
A mixture of 1.8 g of 3,7,9-trichloro-5-methyl-5H-as- -triazino- (5,6-b) indole and 1.29 g of 4-amino-2-methyl-2-butanol in 150 ml of toluene is heated under reflux for 5 hours.
The suspension obtained is then evaporated to dryness and the residue is rubbed with water. The crystals are filtered off and recrystallized from acetonitrile.
The 4 - [(7,9-dichloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) -indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol melts at 222 bis 224 "C.
Example 4
A solution of 12.1 g of 4-methylisatin [J. Org. Chem., Vol. 21 (1956), page 169] in 125 ml of methanol is mixed with 77 ml of a 10 percent strength solution of potassium hydroxide in methanol and then with 11.6 ml of dimethyl sulfate.
The reaction mixture is stirred for 90 minutes at room temperature, then some of the solvent is distilled off under reduced pressure, the crystals are filtered off, washed with water and dried. 1,4-Dimethylisatin with a melting point of 158 to 160 ° C. is obtained.
A mixture of 7.6 g of 1,4-dimethylisatin, 4.1 g of thiosemicarbazide, 8 g of potassium carbonate and 1.3 liters of water was refluxed for 4 hours. After the addition of kieselguhr, the mixture is filtered off, the filtrate is acidified with acetic acid and the precipitated 3-mercapto-5,9-dimethyl -SH-as-triazino (5,6-b) indole is filtered off. M.p. 310-314 "C (decomposition).
A solution of 9.5 g of 3-mercapto-5,9-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole in 138 ml of sodium hydroxide solution is mixed with 3.7 ml of methyl iodide and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is then filtered off. 5,9-Dimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole with a melting point of 244 to 245 ° C. is obtained.
A solution of 5.3 g of 5,9-dimethyl-3-methylthio-SH-as- -triazino (5,6-b) indole in 45 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise at a temperature of 0 to 5 "C with 1, 0 ml of concentrated nitric acid are added, the resulting mixture is stirred for 3 hours and then poured into ice.
The 5,9-dimethyl-3-methylthio-8-nitro-SH-as-triazino (5,6-b) indole which has separated out is filtered off and dried. F. 261 to 263 "C.
A mixture of 5.5 g of 5,9-dimethyl-3-methylthio-8-nitro-SH-as-triazino (5,6-b) indole and 12 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is 4 Hours heated to 165 to 1700C and stirred. The solution is then poured into water and the precipitated 2-methyl-4 - [(5,9-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) -aminoi-2 -butanol filtered off. F. 260 to 262 "C.
0.8 g of 2-methyl.4 - [(5,9-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino- (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-butanol in 12 0.04 g of 10% palladium-on-charcoal and then 0.26 ml of 99 to 100% hydrazine and a further 0.015 g of 10% palladium-on-charcoal are added to ml of ethanol at 45 to 50 ° C. The mixture is refluxed for 90 minutes heated, then cooled, treated with kieselguhr and filtered. The solvent is distilled off, the residue is rubbed with ether and filtered. The crystals are recrystallized from a mixture of acetonitrile and methanol. The 4 - [(8-amino-5,9 -di methyl-5H-as-triazino (5, 6-b) indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol melts at 227 to 229 "C.
Example 5 [1. Org. Chem., Vol. 21 (1956), page 169]
15.3 g of 6-methylisatin are methylated according to Example 4. The 1,6-dimethylisatin with a melting point of 144 to 146 ° C. is obtained.
2.8 g of i, 6-dimethylisatin are reacted with thiosemicarbazide according to Example 4. The 3-mercapto -5,7-dimethyl-5H-as-triÅazino (5,6-b) indole with a melting point of 305 to 307 ° C. is obtained.
2.6 g of 3-mercapto-5,7-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole are reacted with methyl iodide and sodium hydroxide according to Example 4. The 5,7-dimethyl-3-methylthio -5H-as-triazino (5,6-b) indole with a melting point of 216 to 218 ° C. is obtained.
1.0 g of 5,7-dimethyl-3-methylthio-SH-as-triazino (5,6-b) indole is nitrated at 0 to 5 "C according to Example 4. The 5,7-dimethyl-3 - is obtained methylthio-8-nitro-5H-as-triazino (5,6.b) indole from m.p. 263 to 265 "C.
A mixture of 1.6 g of 5,7-dimethyl-3-methylthio-8-nitro--5H-as-triazino (5,6-b) indrol and 4-amino-2-methyl-2-butanol is used for 4 hours heated to 165-175 ° C. and worked up according to Example 4. The 2-methyl-4 - [(5,7-dimethyl-8-nitro-SH-as-triazino (5,6-b) indole-3) is obtained -yl) -amino] -2-butanol, which melts at 245 to 246 "C after recrystallization from a mixture of ethanol and dimethylformamide.
0.6 g of 2-methyl-4 - [(5,7-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yD-aminoi-2-butanol are mixed according to Example 4 with Hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal reacted. After recrystallization from acetonitrile, the 4 - [(8-amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3 - -yl) - amino] -2-methyl-2-butanol at 207-209 "C.
Example 6
A solution of 5.0 g of 4-aminoveratrol in 25 ml of benzene is mixed with 1.66 g of sodium hydroxide in 16 ml of water.
The resulting mixture is cooled to 20 to 30 "C., 4.25 ml of acetic anhydride are added with vigorous stirring and the mixture is stirred at room temperature for 90 minutes. The 4-acetylaminoveratrole which has separated out is filtered off. Mp 130 to 132" C.
A refluxing solution of 5.7 g of 4-acetylaminoveratrol in 50 ml of toluene is mixed with 1.21 g of sodium amide in small portions. The mixture is refluxed for 2 hours and then 4.03 g of dimethyl sulfate are added in small portions. The solution is refluxed for 30 minutes, then cooled and water is added. The toluene solution is separated off and the aqueous solution is extracted with toluene. The combined toluene solutions are dried and evaporated. 4- (N -acetyl-N-methylamino) -veratrole remains.
5.94 g of 4- (N-acetyl-N-methylamino) -veratrole are refluxed for 16 to 18 hours with 23 ml of ethanol containing 6.45 g of potassium hydroxide and 3.5 ml of water. The alcohol is then distilled off and the residue is extracted with benzene. The benzene extract is evaporated under reduced pressure and the residue is distilled at 1200C / 0.1 torr. The 4-N-methylaminoveratrol is obtained.
A solution of 1 g of 4-N-methylaminoveratrol in 5 ml of benzene and 0.5 ml of pyridine is mixed with 0.82 g of ethyl chloroglyoxylate, heated under reflux for 30 minutes, then cooled and treated with water. The benzene solution is separated off, dried and evaporated under reduced pressure. 4- (N-Ethoxyalkyl- -N-methylamino) -veratrole remains as a residue.
A solution of 1.49 g of 4-F (N-ethoxalyl-N-methylamino) - -veratrole in 5 ml of carbon tetrachloride is mixed with 1.16 g of phosphorus pentachloride in small portions. The resulting mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then the solvent is distilled off and the residue is rubbed with a few ml of ice containing 0.5 ml of 2N hydrochloric acid. The crystals are filtered off and recrystallized from hot aqueous ethanol. The 5,6-dimethoxy-N-methylisatin with a melting point of 214 to 216 ° C. is obtained.
A mixture of 2.21 g of 5,6-dimethoxy-N-methylisatin, 0.92 g of thiosemicarbazide, 1.98 g of potassium carbonate and 100 ml of water is heated under reflux for 22 hours and then filtered. The filtrate is acidified with acetic acid and the 3-mercapto-7,8-dimethoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole which separated out was filtered off. F. 263 to 266 "C. After recrystallization from dimethylformamide the compound melts at 279 to 280" C.
A mixture of 2.0 g of the compound obtained and 16 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated for 4 hours to 180 to 185 ° C. The excess amino alcohol is then distilled off under reduced pressure and the residue is taken up in chloroform and chromatographed on a silica gel column. The column is eluted with a 90:10 mixture of chloroform and methanol. The fraction of the eluate which contains the product is collected, washed with 0.1% sodium hydroxide solution, the organic solution dried and applied to a dry aluminum oxide column and eluted with a 95: 5 mixture of chloroform and methanol. The second fraction is collected and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from acetonitrile.
The 4 - [(7,8-dimethoxy-5-methane-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3-y1) -aminoj--2-methyl-2-butanol with a melting point of 201 to 202.5 "C.
Example 7
1.79 g of 3,4-methylenedioxyacetanilide are converted into 3,4-methylenedioxy-N-methylacetanilide using sodium amide and dimethyl sulfate according to Example 6. This compound is saponified with potassium hydroxide in ethanol according to Example 6 to give 3,4-methylenedioxy-N-methylaniline. 1 g of this N-methylaniline is reacted with ethyl chloroglyoxylate and then with phosphorus pentachloride according to Example 6. The N-methyl-5,6-methylenedioxyisatin obtained is recrystallized from ethanol. F. 211 to 2140C.
0.2 g of N-methyl-5,6-methylenedioxyisatin are converted according to Example 2 into 3-mercapto-5-methyl-7,8-methylenedioxy-5H -as-triazino- (5,6-b) indole.
1 g of these 3-mercapto compounds is oxidized according to Example 3 with hydrogen peroxide in sodium hydroxide solution. The 3-hydroxy-5-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained is recrystallized from ethanol. F. 329 to 338 "C (decomposition).
0.3 g of the 3-hydroxy compound obtained are reacted with phosphorus oxychloride and dimethylaniline according to Example 3. The 3-chloro-5-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained is recrystallized from ethanol. F. 263 to 2660C.
0.7 g of the 3-chloro compound obtained are heated to 160 ° C. for 4 hours with 3 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol.
The reaction mixture is then poured into water, the crystals are filtered off and recrystallized from acetonitrile. The 2-methyl4 - [(5-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-a-s-triazino (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-butanol melts at 225 to 227 "C .
Example 8
According to Example 4, 1.77 g of 6-methoxyisatin are converted into 6-methoxy-N-methylisatin with a melting point of 187 to 189 ° C. using a 10 percent solution of potassium hydroxide in methanol and dimethyl sulfate.
2.5 g of the compound obtained are converted with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution according to Example 2 into 3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indole, which after Recrystallization from dimethylformamide at 282 to 284 "C melts.
The 3-mercapto compound obtained is reacted with hydrogen peroxide and sodium hydroxide solution according to Example 3, and the 3-hydroxy-7-methoxy-5-methyl-SH-as-triazino (5,6-b) indole obtained is recrystallized from dimethylformamide. F. 316 to 318 "C.
0.5 g of the 3-hydroxy compound obtained is reacted with phosphorus oxychloride and dimethylaniline according to Example 3. The 3-chloro-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5.6; b) indole obtained melts at 239 to 241 ob after recrystallization from ethanol using activated charcoal.
0.75 g of the 3-chloro compound obtained are nitrated with nitric acid and sulfuric acid at 0 C according to Example 4. The 3-chloro-7-methoxy-5-methyl-8-nitro-5H- -as-triazino (5,6-b) indole obtained melts after recrystallization from a mixture of dimethylformamide and ethanol at 233 to 235 ° C.
A mixture of 0.4 g of the 8-nitro compound obtained,
1.5 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol and 10 ml of toluene are refluxed for 5 hours. The reaction mixture is then worked up according to Example 3 and the 4- [(7-methoxy-5-methyl-8-nitro-SH-as-triazino (5,6-b) indol--3-yl) -amino] - 2-methyl92-butanol recrystallized from ethanol.
F. 242 to 244 "C.
0.45 g of the compound obtained is reduced with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal according to Example 4. The 4 - [(8-amino-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol obtained after melting Recrystallization from acetonitrile at 226 to 228 "C.
Example 9
A mixture of 3.62 g of 6-chloroisatin [J. Org. Chem., Vol.
21 (1956), page 1691, 1.83 g of thiosemicarbazide, 5.52 g of potassium carbonate and 120 ml of water are heated under reflux for 3 hours and then filtered. The filtrate is acidified with acetic acid and the 7-chloro-3-mercapto-SH-as-triazino (5,6-b) indole which has separated out is filtered off. F.> 335 C.
A suspension of 3.1 g of the 7-chloro compound obtained in 30 ml of acetate is mixed with 9 ml of 66% potassium hydroxide solution. The mixture is stirred for 5 minutes and then 3 ml of dimethyl sulfate are added. The mixture is then stirred for 1 hour and the 7-chloro -5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole which has separated out is filtered off.
F. 222 to 2240C.
14.5 g of the compound obtained are nitrated with nitric acid and sulfuric acid at 0 C according to Example 4.
The 7-chloro-5-methyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts after recrystallization from dimethylformamide at 254 to 256 ° C.
0.5 g of the 8-nitro compound obtained in 20 ml of water are heated to the boil, and 2.0 g of sodium hydrosulfite are added. The mixture obtained is refluxed for 10 minutes, then the crystals are filtered off and recrystallized from dimethylformamide. The 8-amino-7-chloro-5-methyl-3-methylthio-5H-as4riazino- (5,6-b) indole melts at 290 to 292 "C.
A mixture of 2.3 g of the 8-amino compound obtained and 15 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 175 ° C. for 8 hours. The excess amino alcohol is then distilled off under reduced pressure and the residue in 500 ml a 90:10 mixture of chloroform and methanol and the solution applied to a dry silica gel column, the column is then eluted with a 90:10 mixture of chloroform and methanol, the first eluate is collected and evaporated, the residue is made from acetonitrile with activated charcoal The 4 - [(8-amino-7-chloro-5-methyL5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) - amino] -2-methyl-2-butanol melts at 214 to 216.5 "C.
Example 10
3.62 g of 4-chloroisatin [J. Org. Chem., Vol. 21 (1956), page 169], are reacted according to Example 9 with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution. The 9-chloro-3-mercapto-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts> 335 "C.
4.1 g of the 9-chloro compound obtained are methylated according to Example 9. The 9-chloro-5-methyl-3-methylthio-SH-as-triazino (5,6-b) indole is obtained.
13 g of the 3-methylthio compound obtained are nitrated with nitric acid and sulfuric acid at 0 C according to Example 9. The 9-chloro-5-methyl * 3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts at 243 to 250.degree.
0.5 g of the 8-nitro compound obtained is reduced according to Example 9 with sodium hydrosulfite. The product is purified by chromatography on a silica gel column according to Example 9. The 8-amino-9-chloro-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole with a melting point of 276 to 278 ° C. is obtained.
A mixture of 2.5 g of the 8-amino compound obtained and 15 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 170 ° C. for 5 hours. After working up according to Example 2 and recrystallization from acetonitrile, the 4-l (8-amino-9-chloro-5-methyl-SH-as-triazine (5, 6-b) indol-3-yl) aminol obtained melts -2-methyl-2-butanol at 249 to 251 ° C.
Example 11
A solution of 10 g of 4-chloro-N-methylisatin, prepared by methylating 4-chloroisatin according to Example 1, in 500 ml of acetic acid is mixed with 25 ml of bromine in portions at 50 ° C. The resulting mixture is stirred for 5 hours at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetic acid.
The 5-bromo-4-chloro-N-methylisatin obtained melts at 254 to 257 "C.
The 5-bromine compound obtained is reacted with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution according to Example 2. The 8-bromo-9-chloro-3-mercapto-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts at 320 to 3250C.
13 g of the compound obtained are reacted with hydrogen peroxide and sodium hydroxide solution according to Example 3. The 8-bromo-9-chloro-3-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indole obtained melts> 3250C.
11 g of the compound obtained are reacted with phosphorus oxychloride and dimethylaniline according to Example 3. The 8-bromo-3, 9-dichloro-5-methyl-SH-as-triaWlo (5,6-b) indole obtained melts at 285 to 2860C.
A mixture of 2.0 g of the obtained 'compound and
2.0 g of 4-amino-2-methyl-2-butanol in 300 ml of toluene is refluxed for 3 hours and then according to
Example 3 worked up. The 4 - [(8-bromo-9-chloro-5-methyl-SH-as-triazino (5,6-b) indol-3 -yl) -amino] -2-methyl-2-butanol melts at 255 up to 257 "C.
Example 12
7.5 g of 6-chloro-N-methyiisatin are brominated according to Example 11. The 5-bromo-6-chloro-N-methylisatin obtained melts at 216 to 219 C.
10 g of the compound obtained are converted with thiosemicarbazide according to Example 2 into the 8-bromo-7-chloro-3-mercapto-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole, which after recrystallization from aqueous dimethylformamide melts at 291 to 293 "C.
2.6 g of the compound obtained are reacted with hydrogen peroxide and sodium hydroxide solution according to Example 3. The 8-bromo-7-chloro-3-hydroxy-5-methyi-5H-as-triazino- (5,6-b) indole obtained melts> 335 C.
2.4 g of the compound obtained are reacted according to Example 3 with phosphorus oxychloride and dimethylaniline.
The 8-bromo-3,7-dichloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts at 267 to 269 "C.
A mixture of 1.0 g of the compound obtained and
1.0 g of 4-amino-2-methyl-2-butanol in 150 ml of toluene is heated for 6 hours and then worked up according to Example 3.
The obtained 4 - [(8-bromo-7-chloro-5-methyl-5H-as-tnan.no- (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol is first recrystallized from acetonitrile and then purified by chromatography on silica gel and recrystallized again from acetonitrile. F. 232 to 234 "C.
Example 13
7 g of 4,5-dimethylisatin are methylated according to Example 1. After recrystallization from ethanol, the 1,4,5-trimethylisatin obtained melts at 155 to 156 C.
1.89 g of the compound obtained are refluxed with 1.02 g of thiosemicarbazide and 1.74 g of potassium carbonate in 240 ml of water for 22 hours. The solution obtained is acidified with acetic acid and the precipitated 3-mercapto-5,8,9-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole is filtered off. F. 316 to 318 "C (decomposition).
A solution of 4.88 g of the compound obtained in 60 ml in sodium hydroxide solution is mixed with 1.62 ml of methyl iodide at 10 C, stirred for 90 minutes and then filtered. The 5,8,9-trimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained melts after recrystallization from dimethylformamide at 259 to 260 C.
2.58 g of the compound obtained and 10 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol are heated to 190 ° C. to 1950 ° C. in an oil bath for 24 hours and then poured into water. The 2-methyl-4 - [(5,8,9-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol -3-yl) -amino] -2-butanol obtained melts after two recrystallization from n -Propanol treated with activated charcoal at 219 to 221 0C.
Example 14
A mixture of 2.5 g of 6-chloro-5-methoxyisatin, 1.38 g of thiosemicarbazide and 3.6 g of potassium carbonate in 180 ml of water is refluxed for 2 hours. The resulting solution is acidified with acetic acid and the 7-chloro-3-mercapto-8-methoxy-5H-as-triazino (5,6-b) indole which has separated out is filtered off. F. 300 to 305 "C (decomposition).
A suspension of 1.03 g of the compound obtained in 9 ml of acetone is mixed with 2 ml of 66 percent potassium hydroxide solution and 0.7 ml of dimethyl sulfate. The mixture is then stirred for 8 to 10 minutes, cooled, and the precipitated
Crystals are filtered off and dried. The 7-chloro-8-methoxy-5-methyl-3-methylthio -5H-as-triazino (5,6 -b) indole obtained melts after recrystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide in the presence of
Activated carbon at 259 to 2600C.
A mixture of 1 g of the compound obtained and 5 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 165 to 1700 ° C. for 3 hours. The mixture is then poured into water, and the crystals are filtered off and extracted from ethanol with
Recrystallized activated carbon. The 4 - [(7-chloro-8-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol.3-yl) amino] -2-methyl-2-butanol melts at 252 up to 253 "C.
Example 15
1 g of 3-mercapto-7,8-dimethoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example 6 is refluxed for 2 hours under nitrogen as a protective gas with 50 ml of 48 percent hydrobromic acid. The 7,8-dihydroxy-3-mercapto-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) obtained in dol is filtered off.
A mixture of the indole obtained and 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 180 ° C. for 4 hours. After working up according to Example 6, the 4-t (7,8-dihydroxy-5- methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) amino] -2- methyl-2-butanol.
Example 16
8-Amino-7-chloro-5-methyl -3-methylthio-SH-as-trazino (5,6-b) indole prepared according to Example 9 is heated to 110 ° C. with excess ethyl formate in a sealed tube. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. The 7-chloro-8-form amido-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole is obtained.
A mixture of the indole obtained and 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 180 ° C. for 3 hours. After working up according to Example 1, the 4 - [(7 -chloro-8-formamido-5- methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol.
By reacting the indole obtained with acetic anhydride, the 8-acetamido-7-chloro-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole is obtained. By reacting the compound obtained with 4-amino-2-methyl-2-butanol, the 4 - [(8-acetamido-7-chloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) amino] -2-methyl-2-butanol.
Example 17
According to Example 11, but using N -methyl-6-nitroisatin instead of 4-chloro-N-methylisatin, the 4 - [(8-bromo-5-methyl-7-nitro-5H-as4riazino- (5 , 6-b) indol-3-yl3-amino] -2-methyl-2-butanol. Reduction with hydrazine and palladium-on-charcoal according to Example 4 gives the 4 - [(7-amino-8-bromo- 5-methyl-SH -as-triazino (5,6-b) indol-3-yL) -amino] -2-methyl-2-butanol.
Example 18
4-Trifluoromethylisatin is methylated according to Example 2.
The N-methyl-4-trifluoromethylisatin obtained is converted into the 4 - [(8-amino-5-methyl-9-trifluoromethyl-5H -as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) - according to Example 4 amino] -2-methyl-2-butanol.
Example 19
A stirred suspension of 2.5 g of 6-methoxy-N-methylisatin in 90 ml of glacial acetic acid is added dropwise with a solution of 1.04 g of bromine in 5.8 ml of acetic acid. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, then poured into 500 ml of water, and the precipitated crystals are filtered off, dried and recrystallized from a 30:70 mixture of ethanol and dimethylformamide. 5-Bromo-6-methoxy-N-methylisatin is obtained.
A mixture of 3.5 g of the compound obtained, 1.34 g of thiosemicarbazide and 2.3 g of potassium carbonate in 300 ml of water is refluxed for 11 hours, then filtered and the filtrate is acidified with glacial acetic acid. The precipitated 8-bromo-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) - indole is filtered off and dried.
By reacting the indole obtained with hydrogen peroxide in sodium hydroxide solution according to Example 3 and reacting the 8-bromo-3-hydroxy-7-methoxy-5-methyl-5H-a -as-triazino (5,6-b) indole obtained with phosphorus oxychloride and dimethylaniline the 8-bromo-3-chloro-7-methoxy-5-methyl -SH-as-triazino (5,6-b) indole. After cleavage of the methoxy group in the 7-position by refluxing with 48 percent hydrobromic acid and reaction of the 7-hydroxy compound obtained with 4-amino-2-methyl-2-butanol, the 4 - [(8-bromo-7-hydroxy-5- methyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol.
Example 20
According to Example 10, but using 4-fluoroisatin instead of 4-chloroisatin, the 4 - [(8 -amino-9-fluoro-5-methyl-SH-as-triazino (5,6-b) indole- 3 -yl) - -amino] -2-methyl-2-butanoL
Example 21
According to Example 6, but using 3-chloro -4-methylthioaniline instead of 4-aminoveratrol, the 7-chloro-3-mercapto-5-methyl-8-methylthio-5H-as-triazino (5,6- b) indole. By reacting this compound with 4-amino-2-methyl-2-butanol, 4 - [(7-chloro-5-methyl-8-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3 is obtained -yl) -amino] -2-methyl-2-butanol.
7-chloro-3, 8-dimercapto -5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole is obtained by refluxing 2 g of the compound obtained under nitrogen with 40 ml of 48 percent hydrobromic acid for two hours. This compound is converted to 4- [(7-chloro-8-mercapto -5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3 -yl) with 4-amino-2-methyl-2-butanoE -amino] -2-methyl-2- butanol implemented.
Example 22
3-Bromo-p-anisidine is reacted with sodium sulfate, chloral hydrate and hydroxylamine hydrochloride. The isonitrosoacetaniiide obtained is cyclized with sulfuric acid according to Example 2 to give 6-bromo-5-methoxyisatin and 4-bromo-5-methoxyisatin. These two isomers are separated from one another by fractional acid precipitation according to J. Org. Chem., Vol. 21 (1956), page 169.
The isatins are methylated on nitrogen and then treated with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution according to Example 2 to give 7-bromo- and 9-bromo-3-mercapto-8-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) implemented indoi.
These intermediate products are S-methylated according to Example 2 and then the methoxy group of each compound is cleaved by reaction with 48 percent hydrobromic acid. The corresponding hydroxy compounds are obtained.
Heating the aforementioned indoles with 4-amino-2-methyl-2-butanol gives 4- [(7-bromo-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole -3 -yl) -amino] -2-methyl-2- butanol or the 4 - [(9-bromo-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole- 3 -yl) amino] -2-methyl-2-butanol.
Example 23
According to Example 22, but using a) 3-chloro-p-anisidine, b) 3-fluoro-p-anisidine, c) 3-methyl-panisidine, d) 3-trifluoromethyl-p-anisidine, e) 3, 5-dichloro-p-anisidine, f) 3-chloro-2,4-dimethoxyaniline, g) 5-amino-o-anisic acid or
h) 5-Amino-o-toluic acid methyl ester.
Instead of 3-bromo-p-anisidine, the following products are obtained: a) 4 - {[7-chloro-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazinof5,6-b) - indor-3-yl-amino ) -2-methyl-2-butanol and
4- {[9-Chloro-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino) -2-methyl-2-butanol; b) 4- {[7-Fluoro-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) -indol-3-yl] -amino) -2-methyl-2-butanol and
4- {[9-Fluoro-8-hydroxy-5-methyl-SH-as-triazino (5,6-b) indol--3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol;
c) 4- {[8-Hydroxy-5,7-dimethyl-5H -as-triazino (5,6-b) indol- -3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol and
4- {[8-Hydroxy-5,9-dimethyl-5H -as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol; d) 4 - {[8-Hydroxy-5-methyl-9-trifluoromethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol; e) 4- {[7,9-dichloro-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) -indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol ;
f) 4 - {[9-carboxy-8-hydroxy <5-methyl-SH-as-triazino (5,6-b) -indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol and
4 - {[7-carboxy-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3-yij -amino} -2-methyl-2-butanol; g) 4- [9Carbomethoxy-5,8-dimethyl-5H-as-tnnzino (5,6-b) -indol-3-yl) -amino] -2-methyl-2-butanol and 4 [(7-carbomethoxy -5,8-dimethyl-SH -as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) amino] -2-methyl-2-butanol.
Example 24
According to Example 8, but using 4,6-dimethoxyisatin, the 4 - [(7,9-dimethoxy-5-methyl-8- -nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole- 3-yl) amino] -2-methyl-2-butanol. By reducing the nitro group according to Example 4, the 4 - ([8-amino-7,9 -dimethoxy-5-methyl-SH-as- -triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} is obtained -2-methyl-2-butanol.
Example 25
By bromination of 4,6-dimethoxyisatin according to Example 19, 5-bromo-4,6-dimethoxyisatin is obtained. This compound is N-methylated and then reacted with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution according to Example 2 to form 8-bromo-3-mercapto-7,9-dimethoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indoì. This compound is converted into 4 - ([8-bromo-7,9 -dimethoxy-5-methyl--5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2 according to Example 2 -methyl-2-butanol converted.
By chlorination of 4,6-dimethoxyisatin with N-chlorosuccinimide in methylene chloride, N-methylation of the compound obtained and reaction of the 5-chloro4,6-dimethoxyisatin obtained with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution according to Example 2 and further reaction of the 8-chloro obtained 3-mercapto-7,9-dimethoxy-5-methyl-5H-as4riazino (5,6-b) indole According to Example 2, 4 - {[8-chloro-7,9-dimethoxy-5-methyl-5H is obtained -as-triazino- (5,6) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol.
Example 26
N-methyl-6-nitroisatin is converted according to Example 2 into the S-methyl-3-methylthio-7-nitro-SH-as-triazino (S, 6-b) indole. Nitration according to Example 4 gives 5-methyl-3-methylthio-7,8-dinitro.5H-as-triazino (5,6-b) indoL. By reducing the nitro groups with sodium hydrosulfite according to Example 9 and reacting the 7, 8-diamino compound with 4-amino-2-methyl-2-butanol gives the 4 - {(7,8-diamino-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol.
Example 27
According to Example 2, 6-methoxyisatin is reacted with thiosemicarbazide to give 3-mercapto-7-methoxy-5H-as-triazino (5,6-b) indole. This compound is converted according to Example 8 to 4 - {(7-methoxy-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol. Reduction of the nitro group gives 4 - {[8-amino-7-methoxy-5H- -as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino) -2-methyl-2-butanol.
Example 28
6-chloro-5-methoxyisatin is reacted with ethyl bromide and the 6-chloro-N-ethyl-5-methoxyisatin obtained is converted into the 4 - {[7-chloro-5-ethyl-8-methoxy-5H- as-triazi.
no (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol transferred.
In the same way, but using propyl bromide, the 4 - {[7-chloro-8-methoxy-5-propyl--5H-as-triazino (5,6-b) indXol-3 -yl] amino is obtained } -2-methyl-2-butanol.
Example 29
8-Amino-7-chloro-5-methyl -3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example 9 is heated to 170 ° C. with 3-aminopropanol for 12 hours. The reaction mixture is then digested with water, and the crystals of 3 - {[8-amino-7-chloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino which have separated out are digested } propanol are filtered off.
In the same way, but using 2-aminoethanol, 6-aminohexanol, 3-N-methylaminopropanol or
3-Amino-1,2-propanediol instead of 3-aminopropanol gives the following products: 2- ([8-Amino-7-chloro-5-methyl-5H-as-triazino (5.6-b) indole-3- - yl] amino} ethanol, 6- {[8-amino-7-chloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3-yl] -amino} -bexanol; 3 - {[8-Amino-7-chloro-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -N-methylamino) propanol; 3-f [8-Amino-7-chloro-5-methyl-5H -as-triazino (5,6-b) indole-3-yl-amino) -1,2-propanediol.
Example 30
2 g of 4 - {[8-Amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol -3-yl] -amino) -2-methyl-2-butanol are heated in 25 Dissolved up to 30 ml of ethanol. After cooling to room temperature, the solution is acidified with an ethereal solution of hydrogen chloride and then diluted with several times the volume of ether. The precipitated crystals are filtered off, washed with ether, dried and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate. After washing with ether, the crystals are dried.
The dihydrochloride of 4. {[8-Amino-5,7-dimethyl-5H-as4riazino (5,6-bndol.3-ylI -amino) -2-methyl-2-butanol is obtained
Example 31
A solution of 7.25 g of 8-bromo-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indole in 75 ml in sodium hydroxide solution is mixed with 1, 9 ml of methyl iodide were added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, then the precipitated crystals are filtered off, dried and recrystallized from a mixture of ethanol and dimethylformamide with a little charcoal. The 8-bromo-7-methoxy-5-methyl-3 - -methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole is obtained.
2 g of the compound obtained are dissolved in 100 ml of 5N sulfuric acid. The solution is mixed with 36 ml of a 3 percent aqueous solution of potassium permanganate. The mixture is left to stand for 12 hours and then poured into water. The precipitated 8-bromo-7-methoxy -5-methyl-3-methylsulfonyl-5H-as-triazino (5.6h) indole is filtered off.
The 3-methylsulfonyl compound obtained is refluxed in xylene with 4-amino-2-methyl-2-butanol.
The 4 - {[8-bromo-7-methoxy-5-methyl-5H-a-s-triazino (5, 6-b) indol-3-yl} -amino) -2-methyl-2-butanol is obtained.
Example 32
A mixture of 3.0 g of 8-bromo-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indole, 1.5 g of copper (I) prepared according to Example 22 cyanide and 25 ml of dimethylformamide is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is then worked up according to Example 35. The 8-cyano-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-4riazino (5,6-b) indole is obtained.
A mixture of 2 g of the compound obtained and 15 ml of 35 percent hydrochloric acid is stirred at 40 ° C. for 40 minutes.
After adding cold distilled water with stirring, the mixture is cooled and the precipitated 8-carbamoyl-3-mercapto-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole is filtered off.
The compound obtained is S-methylated and the 8-carbamoyl-7-methoxy-5-methyl-3-methylthio-5H -as-triazino (5,6-b) indole obtained with 4-amino-2-methyl-2- butanol implemented. The 4 - ([8-carbamoyl-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-blindol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol) is obtained .
Example 33
A mixture of 1 g of 5,7-dimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole, 2 g of methanesulfonic anhydride and 10 ml of symmetrical tetrachloroethane is heated to boiling under reflux for 24 hours. The reaction mixture is then washed with two 10 ml portions of warm water and evaporated under reduced pressure. The 5,7-dimethyl-8-methylsulfonyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole is obtained. This compound is converted into 2-methyl-4 - {[5,7-dimethyl-8-methylsulfonyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3-3 with 4-amino-2-methyl-2-butanol yl] -aniino} -2-butanol implemented.
Example 34
5,7-Dimethyl-3-methylthio -5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example 5 becomes 8-formyl-5,7-dimethyl3-methylthio-5H at 60 "C with phosphorus oxychloride and dimethylformamide -as-triazino (5,6-b) indole implemented.
The compound obtained is converted into 4 - ([8-formyl-5,7-dimethyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indol-3-yl] with 4-amino-2-methyl-2-butanol] -amino} -2-methyl-2-butanol implemented.
Example 35
A mixture of 2.4 g of 5.7-dimethyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole, 4.1 g of thallium acetate and 50 ml of dimethylformamide is heated to 80 ° C. for 8 hours The mixture is then evaporated and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure, leaving 8-acetyl-5,7-dimethyl-3-methyl-thio-5H-as-triazino (5,6-b) indole. This compound is heated to 170 ° C. for 6 hours with 4-amino-2-methyl-2-butanol.
The 4 - {[8-acetyl-5,7-dimethyl-5H-as-triazino- (5,6-b) indol-3-yl] -amino) -2-methyl-2-butanol is obtained.
Example 36
11.35 g of 1,4,6-trimethylisatin are converted into 3-mercapto-5,7,9-trimethyl-5H -as-triazino (5,6-b) indole using thiosemicarbazide according to Example 2.
14.6 g of the compound obtained are reacted with methyl iodide and sodium hydroxide solution according to Example 4. After recrystallization from benzene, 5,7,9-trimethyl -3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole with a melting point of 248 to 251 ° C. is obtained.
2.58 g of the 3-methylthio compound obtained are nitrated at 0 to 5 ° C. according to Example 4. After recrystallization from acetonitrile, the 5,7,9-trimethyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino obtained melts ( 5,6-b) indole at 260 to 262 "C.
A mixture of 1 g of the nitro compound obtained and 4 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 150 ° C. for 4 hours. The suspension obtained is cooled and poured into ice water. The crystallized 2-methyl-4 - {[5,7,9-trimethyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-butanol melts at 251 up to 254 C.
3 g of the compound obtained are reduced with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal according to Example 4. The product is purified by chromatography on an aluminum oxide column and eluted with a 90:10 mixture of chloroform and isopropanol. The resulting 4 - {[8-amino-5,7,9-trimethyl-3H.as-triazino (5,6.b) indole-3.yli.
-amino} -2-methyl-2-butanol melts at 207 to 209 "C.
Example 37 6-chloroisatin is reacted with benzyl bromide and sodium amide in liquid ammonia to give N-benzyl-6-chloroisatin, which in turn is converted to 4 - {[8-amino-5--benzyl-7-chloro-5H-as- according to Example 9 triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol is reacted.
In a similar manner, but using phenylethyl bromide instead of benzyl bromide, 4 - {[8-amino-7-chloro-5-phenethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole--3-yl] is obtained -amino -2-methyl-2-butanol.
Example 38
9.43 g of N-bromosuccinimide are added to 10 g of 1,4,6-trimethylisatin in 2 liters of carbon tetrachloride and the mixture is refluxed for 4 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure. What remains is 5-bromo-1A, 6-trimethylisatin with a temperature of 209 to 211 C.
The compound obtained is reacted with thiosemicarbazide according to Example 2 to form 8-bromo-3-mercapto-5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole. F.> 3200C.
The compound obtained is reacted with hydrogen peroxide and sodium hydroxide solution according to Example 3 to form 8-bromo-3-hydroxy -5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole. F. 304 to 310 C. This compound is reacted with phosphorus oxychloride and dimethylaniline according to Example 3 to form 8-bromo-3-chloro -5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole. The 3-chloro compound obtained is heated with 4-amino-2-methyl-2-butanol in toluene for 6 hours and worked up according to Example 3. 4- (18-Bromo-5.7,9-trimethyl-5H- -as-triazino (5,6-b) indole; 3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol is obtained.
Example 39
6-Trifluoromethylisatin is reacted with dimethyl sulfate and thallium ethylate in dimethylformamide to give N-methyl-6-trifluoromethylisatin. This compound is reacted with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution according to Example 2 to form 3-mercapto-5-methyl-7th trifluoromethyl.SH-as-triazino (5,6-b) indole.
The compound obtained is reacted with methyl iodide and sodium hydroxide solution according to Example 4 to give S-methyl-3.methylthio-7- trifluoromethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole. The compound obtained is nitrated according to Example 4. The 5-methyl-3-methylthlo.8-nitro-7-trifluoromethyl--5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained is reduced according to Example 4 with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal.
The 8-amino-5-methyl-3-methylthio-7-trifluoromethyl-5H-as.triazino (5,6-b) indole is obtained.
The 8-amino compound obtained is treated with 4-amino-2-methyl-2-butanol according to Example 4 to give 4 - ([8-amino-5-methyl-7-trifluoromethyl-5H-as-triazino (5,6-b ) indol-3-yl] - -amino) -2-methyl-2-butanol reacted.
Example 40
According to Example 4, but using 6 ethyl isatin instead of 4-methyl isatin, the 4 - ([8- -amino-7-ethyl-5-methyl-5H-as-triazino (5, 6-b) indole- 3-, I] amino -2-methyl-2-butanol.
Example 41
According to Example 2, but using m-isopropylaniline instead of 3,5-dimethylaniline, 6-isopropylisatin and 4-isopropylisatin are obtained.
According to Example 4, but using 6-isopropylisatin instead of 4-methylisatin, the 4 - {[8-amino-7-isopropyl-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole - 3.yl] amino} -2-methyl.2-butanol.
In the same way, but using 4 isopropylisatin, the 4 - ([8-amino-9-isopropyl-5-methyl-5H-as-triazino (5, 6-b) indol-3 -yl] - amino) -2-methyl-2-butanol.
Example 42
3-Chloro-4-methylaniline is converted into 4-chloro-5-methylisatin and 6-chloro-5-methylisatin according to Example 2.
According to Example 3, 4-chloro-5-methylisatin becomes 4- {[9-chloro-5,8-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl) -amino) -2 -methyl-2-butanol implemented.
1 g of the 9-chloro compound obtained is heated in liquid ammonia with copper (I) chloride and copper in a sealed tube at 110 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is then applied to an alumina column and eluted. The eluate is evaporated. The 4 - ([9-amino-5,8-dimethyl-5H-as-triazino (5.6-b) indol-3-yl-amino) -2-methyl-2-butanol remains behind.
Example 43 m-ethylaniline is converted according to example 2 to 4-ethylisatin and 6-ethylisatin.
If 4-ethylisatin is used instead of 4-methylisatin in the process of Example 4, the 4 - ([8- -amino-9-ethyl-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole- 3-yl] amino} -2-methyl-2-butanol.
Example 44
9-chloro-5-methyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to example 10 is mixed with ammonia, copper (I) chloride and copper in a bomb tube according to example 49 converted to 9-amino-5-methyl-3-methylthio-8- -nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole. With 4-amino-2-methyl-2-butanol according to Example 10, this compound is converted into 4 - {[9-amino-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole -3 -yl] -amino) -2-methyl-2-butanol implemented.
The reduction of the 8-nitro compound with hydrazine and palladium-on-charcoal gives the 4- {t8,9-diamino-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] - amino} -2-methyl-2-butanol.
Example 45
6-Carboxyisatin is methylated with dimethyl sulfate in a solution of potassium hydroxide in methanol. The 6-carboxy-N-methylisatin obtained is converted into the 7-carboxy-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole in accordance with Example 2. This compound is nitrated according to Example 4 and then reduced by refluxing in ethanol with hydrazine and palladium-on-charcoal. The 8-amino-7-carboxy-5-methyl-3-methylthio-SH-as-triazino (5,6-b) indole obtained is then mixed with 4-amino-2-methyl-2-butanol 4 - {[8-Amino-7-carboxy-2-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol reacted.
A mixture of the compound obtained with diazomethane and dimethylformamide is left to stand at room temperature for 24 hours. The mixture is then evaporated under reduced pressure. The 4 - {[8-amino-7-carbomethoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol remains.
Example 46 6-Bromo-N-methylisatin prepared according to Example 2 from 3-bromoaniline is reacted with thiosemicarbazide and aqueous potassium carbonate solution. The 7-bromo-3-mercapto-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained is methylated according to Example 2 with methyl iodide and sodium hydroxide.
The 7-bromo-5-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole obtained is nitrated according to Example 4 and the 8-methyl compound obtained is mixed with copper (I) cyanide and dimethylformamide 7-cyano-5-methyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as- -triazino (5,6-b) indole transferred.
The compound obtained is treated with 4-amino-2-methyl; 2--butanol to give 4 - {[7-cyano-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole-3- yl] -amino} -2-methyl-2-butanol implemented. The 8-nitro compound obtained is converted into 4 - {[8-amino-7-cyano-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl with hydrazine and palladium-on-charcoal in ethanol ] -amino} -2-methyl-2-butanol implemented.
Example 47
A mixture of 3-chloro-7-methoxy-S-methyl-8-niltro-SH-as-triazino (5,6-b) indole and 3-aminopropanol prepared according to Example 8 is heated to 170 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is then digested with water and the 3 - {[7-methoxy-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} propanol which has crystallized out is filtered off .
The 8-nitro compound obtained is converted into 3 - {[8-amino-7-methoxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal. -amino} -propanol reduced.
The 6 - {[7-methoxy-5-methyl-8-nitro-5H-as-triazine (5,6-b) indole is obtained in the same way but using 6-aminohexanol instead of 3-aminopropanol -3-yl] amino} hexanol. Reduction of the nitro compound gives the 6 - {[8-amino-5-methyl-7-methoxy-5H-a-s -triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -hexanol.
Example 48
5,7-Dimethyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example S is converted to 3 - {[5,7- with 3-aminopropanol according to Example 53 Dimethyl-8-nitro-5H -as-triazine (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -propanol implemented.
The reaction of this compound with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal gives the 3 - {[8-amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -propanol.
In the same way, but using 3-amino-1,2-propanediol instead of 3-amipopropanol, the 3 - {[5,7-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6 -b) - indol-3-yl] amino} -1,2-propanediol. Reduction of the nitro compound yields the 3 - {[8-amino-5,7-dimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -1,2-propanediol.
Example 49
5,9-Dimethyl-3-methylthio-8-nitro-SH-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example 4 is reacted with 3-aminopropanol according to Example 53. The 3 - {[5,9-dimethyl-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} propanol is treated with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal 3 - {[8-Amino-5,9-dimethyl-5H -as-tiazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -propanol reduced.
Example 50
9-Bromo-8-hydroxy-S-methyl-3-methylthio-5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example 22 is converted with 3-aminopropanol according to Example 53 to 3 - {[9- Bromo-8-hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} propanol reacted.
By reacting 9-bromo-8-hydroxy-5-methyl-5H- -as-triazino (5,6-b) indole with 4-amino-2-butanol, the 3 - {[9-bromo-8- hydroxy-5-methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-butanol.
Example 51
5,7,9-Trimethyl-3-methylthio-8-nitro-5H-as-triazino (5,6-b) indole prepared according to Example 36 is converted with 3-aminopropanol according to Example 53 to 3 - {[5, 7,9-Trimethyl-8-nitro -5H-as-triazino (5,6) indol-3-yl] -amino} -propanol implemented.
The 8-nitro compound is converted into 3 - {[8-amino-5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] - with hydrazine and 10 percent palladium-on-charcoal amino} propanol reduced.
In the same way, but using 3-amino-1,2-propanediol instead of 3-aminopropanol, 3 - {[5,7,9-trimethyl-8-nitro-5H-as-triazino is obtained (5,6 -b) indol-3-yl] -amino} -1,2-propanediol, the 3 - {[8-amino-5,7,9-trimethyl-5H-as-triazino (5 , 6-b) indole.
3-yl] amino} -1,2-propanediol provides.
Example 52
4 - {[8-Amimo-7-chloro-5methyl-5H-as-triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2-butanol prepared according to Example 9 is dissolved in ethanol solved. Concentrated sulfuric acid in acetone (1: 4) is added to the solution until it becomes acidic. Then the mixture is diluted with several times the volume of ether. The precipitated crystals of the disulfate of 4 - {[8-Amino-7-chloro-5-methyl-5H-as -triazino (5,6-b) indol-3-yl] -amino} -2-methyl-2- butanol are filtered off.