SE446097B - Tricykliska kvevehaltiga foreningar, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Description

W' 79os9z9+7 Imidazo[l,2-ajisokinoliner som bär en fenylgrupp i 2-ställ- ningen är kända genom den amerikanska patentskriften 4.075¿342. Fenylgrupperna i 2-ställningen hos de nämnda heterocykliska strukturerna kan även vara substituerade på olika sätt (exempelvis genom alkoxi, allyloxi, halogen, alkyl osv.). Bifenylylsubstitution har emellertid aldrig beskrivits.

När i ovanstående formel I X betecknar kväveatom kan följande fyra strukturer identifieras: 'Wgo ÄÜFQQ N«/ 'ÄH é ___ 2 \CHí H2 a) l , 2 , ll-f-triazolofš, l-a? b) 5 , s-dihydroq _ 2 , ngcriazo- isoindol lo¿5,l-Éfisokinolin C) l.2)4-triaz0l0¿š.l-gi d) 6,7-dihydro-5H-1,2,4-tria- isokinolin 2010/5,1-af/Zßdxflßafinfln 79108939-7 När i formel I ovan X betecknar gruppen CH kan följande fyra strukturformler identifieras: “i "Q i “-- n LL, g e | || ' /\»N' /cH ~ r Q H2 . /CH e)_. rd _ __~ , I. t". _ _ imi azo¿2,l a/isoindol f) §.6-dihydro-imidazo/2,l-a/ isokinolin _ ' Q) imidazo¿§;l-a7fisokino- h) 5,7_ ¿ih¥¿r°_5H_imi¿a2° flln » Å2:1'§7¿§7“bensazepin En föredragen grupp av föreningar omfattar de föreningar med formel I vari A är -CH2-CH2- eller -CH=CH-, X betecknar en kväveatom eller gruppen CH och salter därav av farmaceutiskt godtagbara syrorl " En mest föredragen grupp av föreningar omfattar de föreningar med formel I vari A är -CH2-CH2- eller -CH=CH-, X betecknar en kväveatom och salter därav av varmaceutiskt godtagbara syror.

En annan mest föredragen grupp av föreningar omfattar de 7908939-7 föreningar med formel I vari A är fCH2-CH2- eller -CH=CH- Och X är gruppen CH och salter ' _ därav av farmaceutiskt godtagbara syror} Farmalogiskt godtag- bara salter innefattar de som härledes från mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra samt de som här- ledes från organiska syror, såsom mjölksyra, maleinsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, oxalsyra, glutarsyra, citronsyra, äppelsyra, vínsyra, p~toluensulfonsyrå, bensensulfonsyra, metansulfonsyra, cyklohexansulfonsyra och liknande. De fram- ställes enligt konventionella metoder. _Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas medelst olika metoder som väsentligen beror av karaktären för symbolen X och de reagerande substraten. Som ett exempel kan nämnas att föreningarna a) till d), dvs. de med formel I vari X är kväveatom kan framställas med användningen av' väsentligen samma förfarande som beskrives i den amerikanska patentskriften 4.075.341 genom kondensation av en förening med formeln- II vari A definieras som ovan, med ett pifenylyl- derivat med formeln ' III 7908939-7 5 vari R2 betecknar en av följande grupper: ááflfi 4é§H ¿7§ íç?NH ¿CN' "CONHZI ”Q\\ I 'C , -C ,ælerC ' ÛR vari R3 är en alkylgrupp med l-I kolatomer. Båda reaktanterna kan även användas i form av sina motsvarande syrasalter.

Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning genomföras emel- lertid kondensationen helt enkelt genom att man bringar en molär andel av mellanprodukten med formel II i kontakt med åtminstone en molär ekvivalent av derivatet med formeln III -under en tidsperiod som varierar från ungefär 5 till ungefär .(Cl_4)-alkoxi-(C 15 timmar, eventuellt men icke företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, som kan väljas bland (Ci_4)-alkanoler, l_4)-alkanoler, etylenglykol, propylenglykol och blandningar därav. Den temperatur vid vilken kondensa- tionen äger rum kan variera från ungefär 6000 till âterflödes- temperaturen för reaktionsblandningen.

De önskade slutföreningarna utvinnes slutligen och renas medelst förfaringssätt som är fullständigt välkända för en fackman inom tekniken. Dessa förfaringssätt omfattar avlägsnan- de av lösningsmedel genom förångning, kylning av reaktions- blandningen tills en fällning kristalliserar ut, eller extrak- 'tion av~slutprodukten genom lämpligt lösningsmedel som därefter förångas. Om så är nödvändigt erhålles den ytterliga- re reningen genom kolonnkromatografi eller omkristallisation.

En användbar metod för framställning av föreningar med formeln I vari X är kväveatomen och A är gruppen -CH=CH- omfattar kontakt av en 2-amino-isokinolin-l(2H)-on med formeln 7908939-7 / .Iv med en nitril med formeln Reaktionen mellan förening IV ooh förening V kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedelssystem men den kan även genom- föras i frånvaro av lösningsmedel genom att man helt enkelt *blandar de två reaktanterna, företrädesvis tillsammans med en katalysator. När reaktionen genomföres i stora satser är det emellertid önskvärt att tillsätta en del lösningsmedel för att-sänka viskositeten för reaktionsmassan och för att underlätta blandningen ay reaktanterna. En vidsträckt mångfald lösningsmedel kan användas. Lämpliga lösningsmedel är exempelvis alkanolerna, såsom metanol, etanol, propanol och butanol, de lägre alkoxi-alkanolerna, såsom metoxi-etanol, _etoxiÉetanol och propoxi-etanol, klorerade-lägre kolväten, etylenglykol, bensen, klorbensen, toluen, nitrobensen, tetra- hydrofnran, dioxan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid och deras blandningar. Temperatu- ren för reaktionen kan variera mellan rumstemperatur'och'H koktemperaturen för reaktionsblandningen när den genomföresw _i ett lösningsmedel. I allmänhet förcdrages temperaturer 'mellan 60 och l60°C eftersom under dessa betingelser reak- 7908939-7 -tionshastigheten är tillräckligt snabb och bildningen av icke-önskad biprodukt förhindras.

De två reaktanterna användes i allmänhet i ungefär ekvimolekylära mängder, även om i vissa fall ett l till 20 %-igt molärt överskott av nitrilen kan tillsättas, i synnerhet för underlättande av blandningen när reaktionen genomföras i frånvaro av ett lösningsmedel. Reaktionen genomföres vanligtvis i närvaro av en katalysator. Basiska katalysatorer, såsom alkalimetallhydroxider, alkoxider och hydrider visar sig ge tillfredsställande resultat. Tertiära - organiska aminer kan även vara lämpliga att använda som katalysator samt övergångsmetallsalter och elementärt svavel.

Bland övergångsmetallsalterna är ferriklorid och zinkacetat särskilt föredragna. Üe erhållna slutprodukterna utvinnes med hjälp av kända förfaringssätt. Reaktanterna med formel IV kan framställas medelst flera metoder.

De mest bekväma förfarandena inbegriper som slutligt steg omsättningen mellan hydrazin och en isokumarin med formeln 0 H /\o V vf ningen av föreningarna VI är väl dokumenterad i litteraturen Framställ~ och kan på lämpligt sätt genomföras genom bromering med ljt av dehydrobrome- Brz av den motsvarande 1-isokromanonen fö ring med trietylamin i 1,2-dikloretan.

Omsättningen mellan hydrazin och den valda isokumarinen - genomföres vid rumstemperatur genom utnyttjande av vatten- .. _....._.. .-........ ..._._.___......._---_.--.-._-_.~__..-~ 7908539-7' 8 naltigt hydrazinhydrat i etanol som lösningsmedel. Efter- följande tillsats av syror till reaktionsblandningen medger omvandlingen av mellanprodukten 2-amino-3,4-dihydro-3-nydroxi- -isokinolin-l(2H)-on till den önskade 2-amino-isokinolin- -l(2H)-onen.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen framställes föreningar- na e) till h) ovan, dvs. de med formel I vari X är gruppen CH, på lämpligt sätt genom omsättning av en bifenylyl-halogen- metylketon med formeln hâl0CH2--Co- vi: - w > 7 i_(halogen = Cl, Br) med en förening med formeln f VIII vari A definieras som tidigare.

Denna reaktion genomföres väsentligen i överensstämmelse med det schema som skisserats av F. Kröhnke et al, Chem.Ber., gå, ll28, 1962. Vid den aktuella tilfiæqxfingen bringas reak- tanterna med formlerna VII och VIII i kontakt i ungefär ekvimolekylära andelar vid en temperatur som ligger mellan rumstemperatur och återflödestemperaturen för reaktionsbland- 7908939-7 ningen, företrädesvis i närvaro av ett organiskt lösnings- medel, exempelvis klorerade (Cl_4)-kolväten,dioxan, tetra- hydrofuran, bensen, toluen eller blandningar därav. Den produkt som erhålles är hydrohalogeniden av föreningen med formel I vari X är gruppen CH och sålunda erhålles den motsvarande fria basen genom behandling med vattenhaltiga baser, såsom utspädda alkalihydroxider, karbonater eller ammoniumhydroxid. Utvinningen av slutprodukterna uppnås väsentligen medelst de metoder som åskådliggjorts för ut- vinning av substanserna med strukturer a) till d).

Det skall slutligen observeras att föreningarna med formel I varvid A är -CH2-CH2- kan framställas_genom katalytisk hydrering med palladium på träkol av de motsvarande förening- är vari A är -CH=CH-. De i sin tur kan framställas 'genom katalytisk dehydrering av de motsvarande föreningarna vari A är -CH2-CH2-. Bland de olika användbara dehydrerings- medel som kan användas är svavel, N-bromacetamid, brom, blytetraacetat, kloranil och mangandioxid. Denna senare kan framställas i vått tillstånd som beskrives av Pratt et al, J. Org. Chem., gå, 2973, 1961 och användes under de beting- eelser som redovisas av J. Goldman et al i d. Org. Chem., Qi, _.._.....:__..._....__._._.___- 1979, 1969.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning visar en mycket intressant anti-reproduktiv användning. De visar närmare bestämt en anmärkningsvärd post-coatial-post-implantationS" antifertilitetsaktivitet när de på olika farmakologiska sätt administreras till laboratoriedjur, exempelvis råttor, hamstrar, hundar, apor och babianer.

Antifertilitetsaktiviteten för dessa nya föreningar är dess- utom icke förenade med andra biologiska effekter som är lämpliga med hormonella substanser.

Användningen av de nya tricykliska orto kondenserade kväve- haltiga föreningarna som antireproduktiva medel hänför sig 7908959-7g 10 till alla industriellt tillämpliga aspekter och verksamheter av nämnda användning innefattande införlivande av de nya för- -eningarna i farmaceutiska kompositioner. De farmaceutiska kompositioner som innehåller nämnda aktiva föreningar utgör i själva verket ett ytterligare specifikt ändamål enligt föreliggande uppfinning. Éertilitetsreglering kan vanligtvis uppnås på ett antal* 1 sätt genom administrering av hormonsubstanser. Dessa kan inbegripa ovulationsinhibering, ovumtransport, fertili- sering, implantation av zygoten, resorption av fetus eller 'abort. Endast beträffande ovulationsinhibering har en fram- gångsrik metod utvecklats som är kliniskt användbar.

Eöreningarna enligt föreliggande uppfinning medger ett helt nytt sätt att närma sig detta problem varvid en icke-hormo- nell förening kan administnzas parenteralt, oralt eller på intravaginal väg en.elka'f1eragånger efter behov efter en "missad period" eller för inducering av avbrytande av ett längre fortskridet havandeskap.

Typiska experiment för bestämning av antifertilitetsaktivi- tet genomfördes med svriska guldhamstrar av honkön med en vikt av 100 till 130 g. Djuren parades och närvaron av sperma i vaginan togs som bevis på parning. Det dygn sperma pâvisades ansågs som första graviditetsdygnet eftersom i våra laboratorier och i andra undersökningslaboratorier 90 till l00% djur som.paras såsom utvisas av vaginalsperma är gravida.

Dräktighet. bekräftades senare vid autopsitidpunkten genom närvaro av fetus eller implantationställen i uterus. Även om ett djur aborterar fetus finnes implantationsärr fort- farande kvar som bevis på att djuret har varit dräktigt.

Föreningarna enligt uppfinningen, som besitter en hög lös- lighet i de vanligtvis använda farmaceutiska vehiklarna 79089397 11 löstes i sesamolja innehållande 20% bensylbensoat och admini- strerades subkutant i doser om 10 mg/kg dagligen under 5 dygn med början på fjärde åräkfiigheïåfiyänet (dygn 4-8). Djuren obducerades på det fjortonde ÖIäkfiiQhetSÖY9net och uteri undersöktes beträffande tecken på Öräktiïhet (implantations- ställen, fetala resorptioner eller levande fetus), hemorragi och tecken på abnormiteter hos uterus, placenta eller fetus.

En förening ansågs vara aktiv om det förelåg en reduktion av levande fetus i åtminstone 60% av de behandlade djuren och närvaron av implantationsställen bevisar att djuret har varit havande. Föreningarna enligt uppfinningen visade sig vara aktiva enligt de ovan nämnda kriterierna.

Föreningarna studerades därefter beträffande dos-aktivitets- samband och de motsvarande ED50-värden, dvs. 100% aktivitet (frånvaro av levande fetus) i 50% av djuren bestämdes även.

I följande tabell redovisas ED50-värdena för några typiska föreningar enligt uppfinningen: TABELL I Förening enligt exempel ED5b mg/kg s.c. hamstrar l _ 0,015 3 0,05 4 ' _o,7 6 0,02 _Samma kriterier och försöksbetingelser som ovan tillämpades även när den anti-reproduktiva aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen undersöktes i andra djurslag, exempelvis råttor, hundar, apor och babianer.

I typiska försök behandlades Sprague-Dawley honråttor som vägde från 200 till 300 g subkutant med en dos av 20 mg/kg av föreningen som skulle testas, löst i sesamolja innehål- lande 20% bensoylbensoat, under fem dygn i följd med början från sjätte dräktighetsdygnet. Råttorna dödades och obdu- cerades det sextonde dygnet och uteri undersöktes såsom 7908939-7 12 framgår ovan för hamstrar. Även vid detta försök förorsakade föreningarna enligt upp- finningen en reduktion av levande fetus i åtminstone 60% av de behandlade råttorna. ED50-värdet för föreningen i exempel l bestämdes och redovisas i följande tabell: TABELL II Förening enligt exempel EDšo mg/kg s.c. råtta '1 - _ aio,ss -Gynnsamma resultat erhölls även genom administrering av 'föreningarna enligt uppfinningen på oral väg. Försöken för bedömning av denna egenskap genomfördes på hamstrar med användning av samma förfaringssätt som ovan med det själv- klara undantaget att föreningarna adminístrerades oralt istället för subkutant.

Reduktionen av ungefär 60% av levande fetus iakttogs vid en oral dos av l0 mg/kg.

ED50-värdena för föreningarna i exemplen l, 3 och 6 bestäm- des även och redovisas i följande tabell: TABELL III Förening enligt exempel ED50 mg/kg p.o. hamstrar 1 '“ _ 0,20 3 0,50 6 I ' 0,30 Föreningen enligt uppfinningen visade sig vara aktiv även vid administrering på intravaginal väg. I ett typiskt för- sök på hamstrar visade föreningen enligt exempel l ett ED50-värde av ungefär 0,20 mg/kg.

Slutligen visar föreningarna enligt uppfinningen en mycket 7908939-7 låg toxiCitet. I själva verket är deras LD50-värden bestäm- da enligt Lichtiield och Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt.

Ther., gå, 99, l949, aldrig lägre än 600 mg/kg vid administ- rering till möss på intraperitoneal väg._ Det faktum att föreningarna enligt uppfinningen besitter den utomordentlig antireproduktiv aktivitet även vid administuv idngpå oral vàïoch är mycket lösliga i de vanliga farmaceu- tiska bärarna representerar otvivelaktigt ytterligare betydelsefulla egenskaper. Som ett exempel kan nämnas att den höga lösligheten medför att föreningarna blir med lätt- het absorberbara och införlivbara i lämpliga och mera tole-H 'rerbara insprutbara dosformer som besitter mindre olägen- heter än motsvarande former vari den aktiva ingrediensen är uppslammad i bäraren. Å andra sidan medger även aktivi- teten på oral eller intravaginal väg att föreningarna in- förlivas i mera godtagbara farmaceutiska beredningar.

Detta resulterar därför i att föreningarna enligt uppfin- ningen kan administreras på olika vägar: oralt, subkutant, flflflamuskulärt eller intravaginalt.

För oral administrering blandas substanserna i sådana former som tabletter, dispergerbara pulver, kapslar, granulat, sirapsliknande massa, elixir och lösningar.

Kompositionerna för oral användning kan innehålla en eller flera konventionella hjälpmedel, exempelvis sötningsmedel, smaksättningsmedel, färgande medel, beläggnings- och konser- veringsmedel för tillhandahållande av en tilltalande och välsmakande beredning.

Tabletter kan innehålla den aktiva ingrediensen blandad med konventionella, farmaceutiskt godtagbara excepienter, exem- pelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk, granulerings- och sönder- 79os9s9f7g 14 delningsmedel, exempelvis stärkelse, alginsyra och natrium- karboximetylcellulosa, bindningsmedel, exempelvis stärkelse, gelatin, gummi-arabicum och polyvinylpyrrolidon och smörj- medel, exempelvis magnesiumstearat, stearinsyra och talk.

I Sirapsliknande massor, elixir och lösningar, komponeras såsom är känt inom tekniken. Tillsammans med den aktiva föreningen kan de innehålla suspensionsmedel, exempelvis metylcellulosa, hydroxietylcellulosa, dragant och natrium- ,alginat, vätmedel, exempelvis lecitin, polyoxietylensteara- ter och polyoxietylensorbitanmonooleat och de vanliga konserverings-, sötnings- och buffert-medlen.

En kapsel eller en tablett kan innehålla den aktiva ingre- diensen ensam eller blandad med ett inert fast utspädnings- medel, såsom exempelvis kalciumkarbonat, kalciumfosfat och kaólin, Förutom den orala vägen kan andra lämpliga sätt för administ- rering av föreningarna enligt uppfinningen utnyttjas på lämpligt sätt, exempelvis subkutan eller intramuskulär administrering.

Den aktiva ingrediensen innefattar sålunda injicerbara dosformer. Sådana kompositioner komponeras enligt tekniken och kan.innehålla lämpliga dispersion- eller vätmedel och suspension- eller buffertmedel som är identiska eller lik- ; nande de som nämnts ovan.

Sesamolja, bensylalkohol, bensylbensoat, jordnötsolja och deras blandningar kan även lämpligen användas som vehflclar.

, En vaginal insats kan även innehålla den aktiva ingredien- sen i blandning med de vanliga bärarna, exempelvis gelatin, adipinsyra, natriumbikarbonat,.laktos och analoga substan- ser. Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av deras icke-toxiska, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter. Sådana salter besitter samma grad av 7908939-7 15 aktivitet som de fria baserna av vilka de med lätthet fram- ställes genom omsättning av basen med en lämplig syra och innefattas följaktligen inom ramen för uppfinningen. Typiska exempel på sådana salter är mineralsyrasalterna, exempelvis hydroklorid, hydrobromid, sulfat och liknande och de orga~ niska syrasalterna, såsom succinat,_bensoat, acetat, p-toluensulfonat, bensensulfonat, maleat, tartrat, metan- sulfonat, cyklohexylsulfonat och liknande.

Den C108 av aktiv iügrêdienß SOIP- användes för inhibering av repro- duktion kan variera inom vidsträckta gränser beroende på karaktären av föreningen.

I allmänhet erhålles goda resultat när föreningarna med ovanstående formel I administreras i en enda dos av från 0,1 till 25 mg/kg intramuskulärt eller i en multipeldos _(under från 5 till 10 dygn) av 0,5 till 25 mg/kg oralt eller intravaginalt.

De dosformer som är lämpliga för detta ändamål innehåller i allmänhet från ungefär 10 till ungefär 600 mg av den aktiva ingrediensen i blandning med en fast eller flytande farma- eeutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel.

Uppfinningen âskâdliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel 1: 2-[(l,l'-bifenyl)-4-yl]fl,2,4-triazolo -[5,l-a]- isokinolin En lösning framställd av 0,075 g_natrium löst i 20 ml absolut etanol sattes till en suspension av 0,640 g (0,004 mol) av 2-amino-isokinolin-l(ZH)-on och 0,720 g (0,004 mol) 4~fenyl-bensonitril i 20 ml absolut etanol. Den resulterande tflandningn .återflödesupphettades i 30 minuter på ett oljebad, därefter tillsattes l5 ml etylenglykol och etanolen destillerades av genom inställning av temperaturen 7908939-7 16 för oljebadet vid ungefär 15000. Efter tre timmar kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur varigenom föreningen i rubriken kristalliserade ut. Den utvanns genom filtrering och omkristalliserades ur en.blandning av metylenklorid/di- etyleter = l/l. Utbyte 650 mg. Smältpunkt 203-SOC.

--Exempel 2: 2-[(1,1'-bifenyi)-3-y1]-1,2,4-triezeiei:s,1-e]- isokinolin Denna förening framställdes i överensstämmelse med förfaran- det i föregående exempel varvid man utgick från 2~amino-iso- kinolin-l(2H)-on och 3-fenyl-bensonitril. Utbyte 49%.

Smältpunkt 167-69°C (från etylacetat).

Exempel 3; 2-[(1,1*-bifenyi)-4-y1]-5,ß-d1hydre-1,2,4-tri- azol<>[5,l-ajisokinolin En blandning bestående av l,94 g (0,0086 mol) 4-fenyl- -bensimidsyraetylester och 0,972 g (0,006 mol) 2-amino- -3;4-ainyare-ieekineiin-2(in)-en upprättades på ett eijebea ivid en temperatur av 90°C under 5 timmar. Temperaturen för badet höjdes sedan till 200°C och hölls där över natten.

Efter kylning löstes den erhållna massan i metylenklorid och kromatograferades via silikagel genom användning som elueringsystem av först lätt bensin/dietyleter = 9/l och därefter lätt bensin/dietyleter = 8/2 (volym/volym).

De fraktioner som innehöll produkten i rubriken uppsamlades' och den resulterande lösningen koncentrerades till liten volym..Produkten som anges i rubriken kristalliserades ut och utvanns genom filtrering. Utbyte 1180 g. Smältpunkt _l43-44°C (ur dietyleter/hexan).

Exempel 4: 2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-5H-l,2,4-triazolo- ]5¿l-alisoindol Denna förening framställdes i överensstämmelse med förfaran- det i exempel 3 varvid man utgick från N-aminoftalimidin 7908939-7 l7 och 4-fenyl-bensimidsyraetylester. Utbyte 52%. Smältpunkt 23l°C (ur etylaçetat).

Exempel 5: 2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-6,7-dihydro~5H-l,2,4- -triazolo E5,l-a][2]bensazepin Denna förening framställdes i överensstämmelse med förfaran- det i exempel 3 varvid man utgick från 2-amino-4,5-dihydro- -2-bensazepin-l(2H,3H)-on och 4-fenyl-bensimidsyraetylester.

Utbyte 63%. Smältpunkt 135-37°C (ur dietyleter).

Exempel 6: 2-[¿1,1'-bifenyl)-4-y1]-1midaz0[2,1-ajisokinaiin En lösning av 4,32 g (0,03 mol) 1-amino-isokinolin och 8,25 g 10,03 mol) I(1,1'-bifenyl)-4-yl]-brommetyl-keton i 100 ml kloroform upphettades på ett kokande vattenbad i ungefär 10 minuter tillsen fällning frånskildes. Lösnings- medlet destillerades av vid atmosfärstryck och återstoden upphettades under vakum i 30 minuter vid 10000. Den togs därefter upp med 50 ml vatten och den resulterande lösningen gjordes alkalisk med hjälp av 70 ml vattenhaltigt 10% natriumhydroxid. Efter extraktion med 500 ml metylenklorid och förångning av lösningsmedlet erhölls en återstod som om-kristallíserades ur etylenglykolmonometyleter.

Utbyte 3,0 g. Smältpunkt 221-22°C.

Exemgel 7: En sockerbelagd tablett framställes av 2-[(1,1'-bifenyi)-4-y1]-1,2,4-triaz01o- [s,1-a]is0kino1in so mg gNatriumkarboximetylcellulosa _ 5 mg Magnesiumstearat 5 mg 'Gelatin 5 mg Stärkelse 5 mg Sackaros 27 mg gummi arabicum, laktos, titandioxan, aluminiumlack enligt konventionella förfaranden 7908939-7 18 Exemgel 8: En liten flaska för injektionsbruk fram- ställas-av 2-[(1,1'-b1feny1)-4-y1]-1, 2 ,_4-tr:azo10- [5,1-ajisokinolin Bensylbensoat Sesamolja tillräcklig mängd till Exemgel 9: En tablett framställes av 2-[(1,1'-bifenyly-4-y1]èimidaz0[z,1- -a]isokinolin Levilit Stärkelse Magnesiumstearàt 30 220 100 80 80 l0 mg m9 ml mg mq mg mg 7908939-7 19 FRAMSTÄLLNING AV UTGÅNGSMATERIALEN A) 2-amino-isokinolin-l(2H)-on En lösning av isokumarin (26 g, 0,16 moi) i 95% etanol (2000 ml) behandlades med 25% hydrazinhydrat i vatten (64 ml, 0,32 moi) och omrördes vid rumstemperatur under en timme. Fällningen av 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxi-lH(2H)- -isokinolinon löstes och dehydratiserades genom tillsats av l0% saltsyra (150 ml) vid rumstemperatur. Efter tre timmar neutraliserades blandningen med natriumkarbonat och etanolen utvanns genom destillation i vakuum. Föreningen i rubriken isolerades genom filtrering och extraktion med kloroform varvid man erhöll 27,92 g (98%) av produkten i rubriken. smäitpunkt 103-4°c.

B) 2-amino-4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H9)-on En lösning av 2,7 g o-amino-sulfonsyra och 1,25 g av en 55% oljig suspension av natriumhydrid i 30 ml dimetylform- amid och 30 ml tetrahydrofuran sattes gradvis vid en tempe- ratur av 1o°c till en suspension av 9,66 g 4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H)-on.Efter att ha stått i l timme vid rumstemperatur hälldes blandningen in i en mättad vattenhaltig lösning av NaCl, därefter separerades det or- ganiska skiktet och moderluterna extraherades med 300 ml (3 x l00 ml) av en l : l (volym : volym) blandning av tetrahydrofuran och dimetylformamid. De organiska faserna för- enades och bringades till torrhet. Den erhållna återstoden togs därefter upp med 500 ml etylacetat och den resulterande organiska lösningen extraherades med 200 ml ( 5 x 40 ml) av en 3% vattenlösning av HCl. Det sura extraktet gjordes alkaliskt med 5% vattenhaltig natriumhydroxid och extrahe- rades därefter med etylacetat. Efter förångning av lösnings- medlet erhölls en oljeartad återstod som destillerades under reducerat tryck..

Utbyte: 10 g av föreningen i rubriken. Kokpunkt l20oC/0,2 mm Hg. 7908939-7le 20 C)72-amino-3,44dihydro-isokinolin-2(lH)-on -Framställñingen av denna förening beskrives i den belgiska patentskriften 780 885.

D) N-aminoftalimidin Framställningen av denna förening_beskrives av Bellasid et al¿, Annali di Chimica, âg, 451, l969.

E) lëamino-isokinolin Detfia utgör en kommersiell produkt. 7908939-7 21 FRAMSTÄLLNING AV UTGÅNGSMATERIALEN A) 2-amino-isokinolin-l(2H)-on En lösning av isokumarin (26 g, 0,16 mol) i 95% etanol (2000 ml) behandlades med 25% hydrazinhydrat i vatten (64 ml, 0,32 mol) och omrördes vid rumstemperatur under en timme. Fällningen av 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxi-lH(2H)- -isokinolinon löstes och dehydratiserades genom tillsats av 10% saltsyra (150 ml) vid rumstemperatur. Efter tre timmar neutraliserades blandningen med natriumkarbonat och etanolen utvanns genom destillation i vakuum. Föreningen i rubriken isolerades genom filtrering och extraktion med kloroform varvid man erhöll 27,92 g (98%) av produkten i rubriken. smäu-.punkt 1o3-4°c.

B) 2-amino-4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H9)-on En lösning av 2,7 g o-amino-sulfonsyra och 1,25 g av en 55% oljig suspension av natriumhydrid i 30 ml dimetylform- amid och 30 ml tetrahydrofuran sattes gradvis vid en tempe- ratur av l0°C till en suspension av 9,66 g (0,0l76 mol) 4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H)-on.Efter att ha stått i l timme vid rumstemperatur hälldes blandningen in i en mättad vattenhaltig lösning av NaCl, därefter separerades det or- ganiska skiktet och moderluterna extraherades med 300 ml (3 x 100 ml) av en l : 1 (volym : volym) blandning av tetrahydrofuran och dimetylformamid. De organiska faserna för- enades_och bringades till torrhet. Den erhållna återstoden togs därefter upp med 500 ml etylacetat och den resulterande organiska lösningen extraherades med 200 ml ( 5 x 40 ml) av en 3% vattenlösning av HCl. Det sura extraktet gjordes alkaliskt med 5% vattenhaltig natriumhydroxid och extrahe- rades därefter med etylacetat. Efter förångning av lösnings- medlet erhölls en oljeartad återstod som destillerades under I reducerat tryck.

Utbyte: 10 g av föreningen i rubriken. Kokpunkt l20°C/0,2 mm Hg. 7908939-7 22 C) 2-amino-3,4-dihydro-isokinolin-2(lH)-on Framställningen av denna förening beskrives i den belgiska patentskriften 780 885.

D) N-aminoftalimidin Framställningen av denna förening-beskrives av Bellasio ét al., Annali di Chimica, _5_9_, 451, 1969.

E) l-amino-isokinolin Detta utgör en kommersiell produkt. ,_ .._. 7.' .. ...--~

Claims (6)

2; s 1908939-7 EATENTKRAV

1. Nya trícyklíska ortokondenserade kvävehaltiga föreningar med formeln vari A kan vara -CH -, -CH2-CH2- eller -CH=CH-, X betecknar en kväveatom eller gruppen CH och salter därav av farmaceutiskt godtagbara syror.

2.. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att A är -CH2-CH2- eller -CH=CH- och X betecknar en kväve- atom och salter därav av farmaceutiskt godtagbara syror.

3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att A är_-CH2#CH2- eller -CH=CH- och X är gruppen CH och salter därav av farmaceutiskt godtagbara syror.

4. Förfarande för framställning av föreningar med formeln N H \ U N/N l A vari A definieras som i patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a t därav, a) att man brlngar en molär andel av en förening med formeln "79tooa9s 9 -7 24 II vari A definieras som i patentkravet l, eller ett syrasalt därav, i kontakt med minst en molär ekvivalent av en förening med formeln III eller ett syrasalt därav, vari R2 väljes bland- NH l NH 5 NH ' lá; 4? och ~¿š7 an, -comly -c _ , -C\ ., . C\ 'G33 N32 . NHZ - sR3 'vari R3 är en alkylgrupp med l-3 kolatomer, under en tidspe- _ ríod som varierar fràn ungefär 5 till ungefär 15 timmar, eventuellt i ett organiskt lösningsmedel som väljes bland (Cl_4)alkanoler, (Cl_4)alkoxí-(Cl_4)alkanoler, etylenglykol, propylenglykol och blandningar därav, vid en temperatur som :ligger mellan ungefär 60°C och àterflödestemperaturen för reaktionsnlandningen, b) att man bringar en molär andel av en 2-amino-isokinolin-l- -(2H)~on med formeln 25 79os9s9-7 . lIv j i kontakt med väsentligen en molär ekvivalent av nitríl med formeln CN V företrädesvis i närvaro av en katalysator för framställning av Zffenyl-s-triazolo/5,l-a/isokinolínderivat med formeln eller . c) att man bringa: en molär andel av en förening med formeln halogen-ÉH2____Co___ vari halogen betecknar klor eller brom, i kontakt med en unge- färligen ekvlmolekylär andel av en förening med formeln 7908939-7 en i 26 vari A definieras på samma sätt som patentkravet l vid en tem- peratur som ligger mellan rumstemperatur och àterflödestempe- raturen för reaktionsblandningen, i närvaro av ett organiskt aprotiskt lösningsmedel som_väljes bland klorerad (Cl_4)kol- väten, dioxan, tetrahydrofuran, bensen, toluen och blandningar därav, och tillsätter en lämplig mängd av ett alkaliskt medel.

5. Antireproduktiv farmaceutisk komposition, k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller-från ungefär 10 till ungefär 600 mg av en förening med formeln vari A och X definieras på samma sätt som i patentkravet l, i blandning med godtagbara farmaceutiska bärare.

6. Användning av en förening med formeln \ yr IU-Z \><ï"._ f/ 27 i e 7908959-7 varí A kan vara -CH2-, -CH2-CH2- eller ~CH=CH-, X betecknar en kväveatom eller gruppen CH pch_salter därav av farmaceutiskt godtagbara syror för framställning av ett antíreproduktivt _lmedel.