SE446097B

SE446097B - Tricyclic nitrogenous compounds, procedure for producing the same and pharmaceutical composition thereof

Info

Publication number: SE446097B
Application number: SE7908939A
Authority: SE
Inventors: U Guzzi; A Omodei-Sale; G Galliani
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1978-10-30
Filing date: 1979-10-29
Publication date: 1986-08-11
Also published as: SE7908939L

Abstract

New tricyclic ortho-condensed nitrogenous compounds with the following formula:<IMAGE>where independent selections are made for R and R1 from among hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and (C1-C4) alkoxy; A can be -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- or -(CH2)3-; X denotes a nitrogen atom or the group CH and salts thereof of pharmaceutically acceptable acids.The compounds possess an excellent anti-reproductive applicability.

Description

W' 79os9z9+7 Imidazo[l,2-ajisokinoliner som bär en fenylgrupp i 2-ställ- ningen är kända genom den amerikanska patentskriften 4.075¿342. Fenylgrupperna i 2-ställningen hos de nämnda heterocykliska strukturerna kan även vara substituerade på olika sätt (exempelvis genom alkoxi, allyloxi, halogen, alkyl osv.). Bifenylylsubstitution har emellertid aldrig beskrivits. W '79os9z9 + 7 Imidazo [1,2-ajisoquinolines bearing a phenyl group in the 2-position are known from U.S. Pat. No. 4,075-3342. The phenyl groups in the 2-position of the said heterocyclic structures may also be substituted in various ways (for example by alkoxy, allyloxy, halogen, alkyl, etc.). However, biphenylyl substitution has never been described.

När i ovanstående formel I X betecknar kväveatom kan följande fyra strukturer identifieras: 'Wgo ÄÜFQQ N«/ 'ÄH é ___ 2 \CHí H2 a) l , 2 , ll-f-triazolofš, l-a? b) 5 , s-dihydroq _ 2 , ngcriazo- isoindol lo¿5,l-Éfisokinolin C) l.2)4-triaz0l0¿š.l-gi d) 6,7-dihydro-5H-1,2,4-tria- isokinolin 2010/5,1-af/Zßdxﬂßaﬁnﬂn 79108939-7 När i formel I ovan X betecknar gruppen CH kan följande fyra strukturformler identifieras: “i "Q i “-- n LL, g e | || ' /\»N' /cH ~ r Q H2 . /CH e)_. rd _ __~ , I. t". _ _ imi azo¿2,l a/isoindol f) §.6-dihydro-imidazo/2,l-a/ isokinolin _ ' Q) imidazo¿§;l-a7ﬁsokino- h) 5,7_ ¿ih¥¿r°_5H_imi¿a2° flln » Å2:1'§7¿§7“bensazepin En föredragen grupp av föreningar omfattar de föreningar med formel I vari A är -CH2-CH2- eller -CH=CH-, X betecknar en kväveatom eller gruppen CH och salter därav av farmaceutiskt godtagbara syrorl " En mest föredragen grupp av föreningar omfattar de föreningar med formel I vari A är -CH2-CH2- eller -CH=CH-, X betecknar en kväveatom och salter därav av varmaceutiskt godtagbara syror.When in the above formula I X denotes the nitrogen atom, the following four structures can be identified: 'Wgo ÄÜFQQ N «/' ÄH é ___ 2 \ CHí H2 a) l, 2, ll-f-triazolofš, l-a? b) 5,5-dihydro-2,2-triazo-isoindole lox5,1-Ephysoquinoline C) 1,2) 4-triazol-5-ol-gi d) 6,7-dihydro-5H-1,2,4 -tria- isoquinoline 2010 / 5,1-af / Zßdx ﬂ ßa ﬁ n ﬂ n 79108939-7 When in formula I above X denotes the group CH, the following four structural formulas can be identified: “i" Q i “- n LL, ge | || '/ \» N '/ cH ~ r Q H2. / CH e) _. Rd _ __ ~, I. t ". _ _ imi azo¿2, la / isoindol f) §.6-dihydro-imidazo / 2, la / isoquinoline _ 'Q) imidazo¿§; l-a7 ﬁ sokino- h) 5,7_ ¿ih ¥ ¿r ° _5H_imi¿ benzazepine A preferred group of compounds includes those compounds of formula I wherein A is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, X represents a nitrogen atom or the group CH and salts A most preferred group of compounds comprises those compounds of formula I wherein A is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, X represents a nitrogen atom and salts thereof of pharmaceutically acceptable acids.

En annan mest föredragen grupp av föreningar omfattar de 7908939-7 föreningar med formel I vari A är fCH2-CH2- eller -CH=CH- Och X är gruppen CH och salter ' _ därav av farmaceutiskt godtagbara syror} Farmalogiskt godtag- bara salter innefattar de som härledes från mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra samt de som här- ledes från organiska syror, såsom mjölksyra, maleinsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, oxalsyra, glutarsyra, citronsyra, äppelsyra, vínsyra, p~toluensulfonsyrå, bensensulfonsyra, metansulfonsyra, cyklohexansulfonsyra och liknande. De fram- ställes enligt konventionella metoder. _Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas medelst olika metoder som väsentligen beror av karaktären för symbolen X och de reagerande substraten. Som ett exempel kan nämnas att föreningarna a) till d), dvs. de med formel I vari X är kväveatom kan framställas med användningen av' väsentligen samma förfarande som beskrives i den amerikanska patentskriften 4.075.341 genom kondensation av en förening med formeln- II vari A definieras som ovan, med ett pifenylyl- derivat med formeln ' III 7908939-7 5 vari R2 betecknar en av följande grupper: ááﬂﬁ 4é§H ¿7§ íç?NH ¿CN' "CONHZI ”Q\\ I 'C , -C ,ælerC ' ÛR vari R3 är en alkylgrupp med l-I kolatomer. Båda reaktanterna kan även användas i form av sina motsvarande syrasalter.Another most preferred group of compounds comprises the compounds of formula I wherein A is fCH 2 -CH 2 - or -CH = CH- And X is the group CH and salts thereof - of pharmaceutically acceptable acids} Pharmaceutically acceptable salts include those derived from mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and those derived from organic acids such as lactic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, oxalic acid, glutaric acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and similar. They are produced according to conventional methods. The compounds of the invention can be prepared by various methods which depend essentially on the character of the symbol X and the reacting substrates. As an example it can be mentioned that the compounds a) to d), i.e. those of formula I wherein X is a nitrogen atom can be prepared using substantially the same procedure as described in U.S. Patent 4,075,341 by condensing a compound of formula II wherein A is defined as above, with a piphenylyl derivative of formula III Wherein R2 represents one of the following groups: áá ﬂﬁ 4é§H ¿7§ íç? NH ¿CN '"CONHZI" Q Both reactants can also be used in the form of their corresponding acid salts.

Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning genomföras emel- lertid kondensationen helt enkelt genom att man bringar en molär andel av mellanprodukten med formel II i kontakt med åtminstone en molär ekvivalent av derivatet med formeln III -under en tidsperiod som varierar från ungefär 5 till ungefär .(Cl_4)-alkoxi-(C 15 timmar, eventuellt men icke företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, som kan väljas bland (Ci_4)-alkanoler, l_4)-alkanoler, etylenglykol, propylenglykol och blandningar därav. Den temperatur vid vilken kondensa- tionen äger rum kan variera från ungefär 6000 till âterflödes- temperaturen för reaktionsblandningen.According to one aspect of the present invention, however, the condensation is carried out simply by contacting a molar portion of the intermediate of formula II with at least one molar equivalent of the derivative of formula III for a period of time ranging from about 5 to about. C 1-4) -alkoxy- (C 15 hours, optionally but not preferably in an organic solvent, which may be selected from (C 1-4) -alkanols, 1-4) -alkanols, ethylene glycol, propylene glycol and mixtures thereof. The temperature at which the condensation takes place can vary from about 6000 to the reflux temperature of the reaction mixture.

De önskade slutföreningarna utvinnes slutligen och renas medelst förfaringssätt som är fullständigt välkända för en fackman inom tekniken. Dessa förfaringssätt omfattar avlägsnan- de av lösningsmedel genom förångning, kylning av reaktions- blandningen tills en fällning kristalliserar ut, eller extrak- 'tion av~slutprodukten genom lämpligt lösningsmedel som därefter förångas. Om så är nödvändigt erhålles den ytterliga- re reningen genom kolonnkromatografi eller omkristallisation.The desired final compounds are finally recovered and purified by methods well known to one skilled in the art. These procedures include removal of solvent by evaporation, cooling of the reaction mixture until a precipitate crystallizes out, or extraction of the final product with a suitable solvent which is then evaporated. If necessary, the further purification is obtained by column chromatography or recrystallization.

En användbar metod för framställning av föreningar med formeln I vari X är kväveatomen och A är gruppen -CH=CH- omfattar kontakt av en 2-amino-isokinolin-l(2H)-on med formeln 7908939-7 / .Iv med en nitril med formeln Reaktionen mellan förening IV ooh förening V kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedelssystem men den kan även genom- föras i frånvaro av lösningsmedel genom att man helt enkelt *blandar de två reaktanterna, företrädesvis tillsammans med en katalysator. När reaktionen genomföres i stora satser är det emellertid önskvärt att tillsätta en del lösningsmedel för att-sänka viskositeten för reaktionsmassan och för att underlätta blandningen ay reaktanterna. En vidsträckt mångfald lösningsmedel kan användas. Lämpliga lösningsmedel är exempelvis alkanolerna, såsom metanol, etanol, propanol och butanol, de lägre alkoxi-alkanolerna, såsom metoxi-etanol, _etoxiÉetanol och propoxi-etanol, klorerade-lägre kolväten, etylenglykol, bensen, klorbensen, toluen, nitrobensen, tetra- hydrofnran, dioxan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid och deras blandningar. Temperatu- ren för reaktionen kan variera mellan rumstemperatur'och'H koktemperaturen för reaktionsblandningen när den genomföresw _i ett lösningsmedel. I allmänhet förcdrages temperaturer 'mellan 60 och l60°C eftersom under dessa betingelser reak- 7908939-7 -tionshastigheten är tillräckligt snabb och bildningen av icke-önskad biprodukt förhindras.A useful method of preparing compounds of formula I wherein X is the nitrogen atom and A is the group -CH = CH- comprises contacting a 2-amino-isoquinolin-1 (2H) -one of formula 7908939-7 / .Iv with a nitrile with the formula The reaction between compound IV and compound V can be carried out in a suitable solvent system, but it can also be carried out in the absence of solvent by simply mixing the two reactants, preferably together with a catalyst. However, when the reaction is carried out in large batches, it is desirable to add some solvent to lower the viscosity of the reaction mass and to facilitate mixing of the reactants. A wide variety of solvents can be used. Suitable solvents are, for example, the alkanols, such as methanol, ethanol, propanol and butanol, the lower alkoxyalkanols, such as methoxyethanol, ethoxyethanol and propoxyethanol, chlorinated lower hydrocarbons, ethylene glycol, benzene, chlorobenzene, toluene, nitrobenzene, tetrahydrofuran , dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and their mixtures. The temperature of the reaction may vary between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture when it is carried out in a solvent. In general, temperatures between 60 and 160 ° C are preferred because under these conditions the reaction rate is sufficiently fast and the formation of undesired by-product is prevented.

De två reaktanterna användes i allmänhet i ungefär ekvimolekylära mängder, även om i vissa fall ett l till 20 %-igt molärt överskott av nitrilen kan tillsättas, i synnerhet för underlättande av blandningen när reaktionen genomföras i frånvaro av ett lösningsmedel. Reaktionen genomföres vanligtvis i närvaro av en katalysator. Basiska katalysatorer, såsom alkalimetallhydroxider, alkoxider och hydrider visar sig ge tillfredsställande resultat. Tertiära - organiska aminer kan även vara lämpliga att använda som katalysator samt övergångsmetallsalter och elementärt svavel.The two reactants are generally used in approximately equimolecular amounts, although in some cases a 1 to 20% molar excess of the nitrile may be added, especially to facilitate mixing when the reaction is carried out in the absence of a solvent. The reaction is usually carried out in the presence of a catalyst. Basic catalysts such as alkali metal hydroxides, alkoxides and hydrides have been found to give satisfactory results. Tertiary - organic amines may also be suitable for use as catalysts as well as transition metal salts and elemental sulfur.

Bland övergångsmetallsalterna är ferriklorid och zinkacetat särskilt föredragna. Üe erhållna slutprodukterna utvinnes med hjälp av kända förfaringssätt. Reaktanterna med formel IV kan framställas medelst flera metoder.Among the transition metal salts, ferric chloride and zinc acetate are particularly preferred. The resulting end products are recovered by known methods. The reactants of formula IV can be prepared by several methods.

De mest bekväma förfarandena inbegriper som slutligt steg omsättningen mellan hydrazin och en isokumarin med formeln 0 H /\o V vf ningen av föreningarna VI är väl dokumenterad i litteraturen Framställ~ och kan på lämpligt sätt genomföras genom bromering med ljt av dehydrobrome- Brz av den motsvarande 1-isokromanonen fö ring med trietylamin i 1,2-dikloretan.The most convenient methods include, as a final step, the reaction between hydrazine and an isocoumarin of the formula 0 H / o. The preparation of the compounds VI is well documented in the literature. corresponding to the 1-isochromanone ring with triethylamine in 1,2-dichloroethane.

Omsättningen mellan hydrazin och den valda isokumarinen - genomföres vid rumstemperatur genom utnyttjande av vatten- .. _....._.. .-........ ..._._.___......._---_.--.-._-_.~__..-~ 7908539-7' 8 naltigt hydrazinhydrat i etanol som lösningsmedel. Efter- följande tillsats av syror till reaktionsblandningen medger omvandlingen av mellanprodukten 2-amino-3,4-dihydro-3-nydroxi- -isokinolin-l(2H)-on till den önskade 2-amino-isokinolin- -l(2H)-onen.The reaction between hydrazine and the selected isocoumarin - is carried out at room temperature by using water- .. _....._ ...-........ ..._._.___..... .._ --- _. -.-._-_. ~ __..- ~ 7908539-7 '8 nalt hydrazine hydrate in ethanol as solvent. Subsequent addition of acids to the reaction mixture allows the conversion of the intermediate 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-isoquinolin-1 (2H) -one to the desired 2-amino-isoquinoline-1 (2H) - one.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen framställes föreningar- na e) till h) ovan, dvs. de med formel I vari X är gruppen CH, på lämpligt sätt genom omsättning av en bifenylyl-halogen- metylketon med formeln hâl0CH2--Co- vi: - w > 7 i_(halogen = Cl, Br) med en förening med formeln f VIII vari A definieras som tidigare.According to another aspect of the invention, the compounds e) to h) are prepared above, i.e. those of formula I wherein X is the group CH, suitably by reacting a biphenylyl halomethyl ketone of the formula hâlOCH 2 - Co- vi: - w> 7 i_ (halogen = Cl, Br) with a compound of formula f VIII wherein A is defined as before.

Denna reaktion genomföres väsentligen i överensstämmelse med det schema som skisserats av F. Kröhnke et al, Chem.Ber., gå, ll28, 1962. Vid den aktuella tilﬁæqxﬁngen bringas reak- tanterna med formlerna VII och VIII i kontakt i ungefär ekvimolekylära andelar vid en temperatur som ligger mellan rumstemperatur och återflödestemperaturen för reaktionsbland- 7908939-7 ningen, företrädesvis i närvaro av ett organiskt lösnings- medel, exempelvis klorerade (Cl_4)-kolväten,dioxan, tetra- hydrofuran, bensen, toluen eller blandningar därav. Den produkt som erhålles är hydrohalogeniden av föreningen med formel I vari X är gruppen CH och sålunda erhålles den motsvarande fria basen genom behandling med vattenhaltiga baser, såsom utspädda alkalihydroxider, karbonater eller ammoniumhydroxid. Utvinningen av slutprodukterna uppnås väsentligen medelst de metoder som åskådliggjorts för ut- vinning av substanserna med strukturer a) till d).This reaction is carried out substantially in accordance with the scheme outlined by F. Kröhnke et al., Chem.Ber., Go, ll28, 1962. In the present reaction, the reactants of formulas VII and VIII are contacted in approximately equimolecular proportions at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably in the presence of an organic solvent, for example chlorinated (C1-4) hydrocarbons, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene or mixtures thereof. The product obtained is the hydrohalide of the compound of formula I wherein X is the group CH and thus the corresponding free base is obtained by treatment with aqueous bases, such as dilute alkali hydroxides, carbonates or ammonium hydroxide. The recovery of the end products is achieved essentially by means of the methods illustrated for the recovery of the substances with structures a) to d).

Det skall slutligen observeras att föreningarna med formel I varvid A är -CH2-CH2- kan framställas_genom katalytisk hydrering med palladium på träkol av de motsvarande förening- är vari A är -CH=CH-. De i sin tur kan framställas 'genom katalytisk dehydrering av de motsvarande föreningarna vari A är -CH2-CH2-. Bland de olika användbara dehydrerings- medel som kan användas är svavel, N-bromacetamid, brom, blytetraacetat, kloranil och mangandioxid. Denna senare kan framställas i vått tillstånd som beskrives av Pratt et al, J. Org. Chem., gå, 2973, 1961 och användes under de beting- eelser som redovisas av J. Goldman et al i d. Org. Chem., Qi, _.._.....:__..._....__._._.___- 1979, 1969.Finally, it should be noted that the compounds of formula I wherein A is -CH 2 -CH 2 - can be prepared by catalytic hydrogenation with palladium on charcoal of the corresponding compounds - wherein A is -CH = CH-. They in turn can be prepared by catalytic dehydration of the corresponding compounds wherein A is -CH 2 -CH 2 -. Among the various useful dehydrating agents that can be used are sulfur, N-bromoacetamide, bromine, lead tetraacetate, chloranil and manganese dioxide. The latter can be prepared in the wet state described by Pratt et al, J. Org. Chem., Ga., 2973, 1961 and used under the conditions reported by J. Goldman et al in d. Org. Chem., Qi, _.._.....: __..._....__._._.___- 1979, 1969.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning visar en mycket intressant anti-reproduktiv användning. De visar närmare bestämt en anmärkningsvärd post-coatial-post-implantationS" antifertilitetsaktivitet när de på olika farmakologiska sätt administreras till laboratoriedjur, exempelvis råttor, hamstrar, hundar, apor och babianer.The compounds of the present invention show a very interesting anti-reproductive use. More specifically, they show a remarkable post-coatial-post-implantation "antifertility activity when administered in various pharmacological ways to laboratory animals, for example rats, hamsters, dogs, monkeys and baboons.

Antifertilitetsaktiviteten för dessa nya föreningar är dess- utom icke förenade med andra biologiska effekter som är lämpliga med hormonella substanser.In addition, the antifertility activity of these new compounds is not associated with other biological effects that are suitable with hormonal substances.

Användningen av de nya tricykliska orto kondenserade kväve- haltiga föreningarna som antireproduktiva medel hänför sig 7908959-7g 10 till alla industriellt tillämpliga aspekter och verksamheter av nämnda användning innefattande införlivande av de nya för- -eningarna i farmaceutiska kompositioner. De farmaceutiska kompositioner som innehåller nämnda aktiva föreningar utgör i själva verket ett ytterligare specifikt ändamål enligt föreliggande uppfinning. Éertilitetsreglering kan vanligtvis uppnås på ett antal* 1 sätt genom administrering av hormonsubstanser. Dessa kan inbegripa ovulationsinhibering, ovumtransport, fertili- sering, implantation av zygoten, resorption av fetus eller 'abort. Endast beträffande ovulationsinhibering har en fram- gångsrik metod utvecklats som är kliniskt användbar.The use of the new tricyclic ortho-fused nitrogen-containing compounds as antireproductive agents relates to all industrially applicable aspects and activities of said use including incorporation of the novel compounds into pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions containing said active compounds are in fact a further specific object of the present invention. Eertility control can usually be achieved in a number of * 1 ways by administering hormone substances. These may include ovulation inhibition, ovum transport, fertilization, zygote implantation, fetal resorption or abortion. Only with regard to ovulation inhibition has a successful method been developed that is clinically useful.

Eöreningarna enligt föreliggande uppfinning medger ett helt nytt sätt att närma sig detta problem varvid en icke-hormo- nell förening kan administnzas parenteralt, oralt eller på intravaginal väg en.elka'f1eragånger efter behov efter en "missad period" eller för inducering av avbrytande av ett längre fortskridet havandeskap.The compounds of the present invention allow a whole new way of approaching this problem in which a non-hormonal compound can be administered parenterally, orally or intravaginally as needed once after a "missed period" or to induce discontinuation of a longer advanced pregnancy.

Typiska experiment för bestämning av antifertilitetsaktivi- tet genomfördes med svriska guldhamstrar av honkön med en vikt av 100 till 130 g. Djuren parades och närvaron av sperma i vaginan togs som bevis på parning. Det dygn sperma pâvisades ansågs som första graviditetsdygnet eftersom i våra laboratorier och i andra undersökningslaboratorier 90 till l00% djur som.paras såsom utvisas av vaginalsperma är gravida.Typical experiments for determining antifertility activity were performed with female Swedish golden hamsters weighing 100 to 130 g. The animals were mated and the presence of semen in the vagina was taken as evidence of mating. The day that semen was detected was considered the first day of pregnancy because in our laboratories and in other examination laboratories 90 to 100% of animals that are mated as shown by vaginal semen are pregnant.

Dräktighet. bekräftades senare vid autopsitidpunkten genom närvaro av fetus eller implantationställen i uterus. Även om ett djur aborterar fetus finnes implantationsärr fort- farande kvar som bevis på att djuret har varit dräktigt.Gestation. was later confirmed at the time of autopsy by the presence of the fetus or implantation sites in the uterus. Even if an animal aborts the fetus, implantation scars still remain as proof that the animal has been pregnant.

Föreningarna enligt uppfinningen, som besitter en hög lös- lighet i de vanligtvis använda farmaceutiska vehiklarna 79089397 11 löstes i sesamolja innehållande 20% bensylbensoat och admini- strerades subkutant i doser om 10 mg/kg dagligen under 5 dygn med början på fjärde åräkﬁigheïåﬁyänet (dygn 4-8). Djuren obducerades på det fjortonde ÖIäkﬁiQhetSÖY9net och uteri undersöktes beträffande tecken på Öräktiïhet (implantations- ställen, fetala resorptioner eller levande fetus), hemorragi och tecken på abnormiteter hos uterus, placenta eller fetus.The compounds of the invention, which possess a high solubility in the commonly used pharmaceutical vehicles, were dissolved in sesame oil containing 20% benzyl benzoate and administered subcutaneously at doses of 10 mg / kg daily for 5 days starting from the fourth year of daily use (4 days). -8). The animals were autopsied on the fourteenth ÖIäk ﬁ iQhetSÖY9net and uteri were examined for signs of Öräktiïhet (implantation sites, fetal resorptions or living fetus), hemorrhage and signs of abnormalities of the uterus, placenta or fetus.

En förening ansågs vara aktiv om det förelåg en reduktion av levande fetus i åtminstone 60% av de behandlade djuren och närvaron av implantationsställen bevisar att djuret har varit havande. Föreningarna enligt uppfinningen visade sig vara aktiva enligt de ovan nämnda kriterierna.A compound was considered active if there was a reduction in live fetus in at least 60% of the treated animals and the presence of implantation sites proves that the animal has been pregnant. The compounds of the invention were found to be active according to the above criteria.

Föreningarna studerades därefter beträffande dos-aktivitets- samband och de motsvarande ED50-värden, dvs. 100% aktivitet (frånvaro av levande fetus) i 50% av djuren bestämdes även.The compounds were then studied for dose-activity relationships and the corresponding ED50 values, ie. 100% activity (absence of live fetus) in 50% of the animals was also determined.

I följande tabell redovisas ED50-värdena för några typiska föreningar enligt uppfinningen: TABELL I Förening enligt exempel ED5b mg/kg s.c. hamstrar l _ 0,015 3 0,05 4 ' _o,7 6 0,02 _Samma kriterier och försöksbetingelser som ovan tillämpades även när den anti-reproduktiva aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen undersöktes i andra djurslag, exempelvis råttor, hundar, apor och babianer.The following table presents the ED50 values for some typical compounds of the invention: TABLE I Compound of Example ED5b mg / kg s.c. hamsters 1 _ 0.015 3 0.05 4 '_o, 7 6 0.02 _The same criteria and experimental conditions as above were also applied when the anti-reproductive activity of the compounds of the invention was examined in other animal species, for example rats, dogs, monkeys and baboons.

I typiska försök behandlades Sprague-Dawley honråttor som vägde från 200 till 300 g subkutant med en dos av 20 mg/kg av föreningen som skulle testas, löst i sesamolja innehål- lande 20% bensoylbensoat, under fem dygn i följd med början från sjätte dräktighetsdygnet. Råttorna dödades och obdu- cerades det sextonde dygnet och uteri undersöktes såsom 7908939-7 12 framgår ovan för hamstrar. Även vid detta försök förorsakade föreningarna enligt upp- finningen en reduktion av levande fetus i åtminstone 60% av de behandlade råttorna. ED50-värdet för föreningen i exempel l bestämdes och redovisas i följande tabell: TABELL II Förening enligt exempel EDšo mg/kg s.c. råtta '1 - _ aio,ss -Gynnsamma resultat erhölls även genom administrering av 'föreningarna enligt uppfinningen på oral väg. Försöken för bedömning av denna egenskap genomfördes på hamstrar med användning av samma förfaringssätt som ovan med det själv- klara undantaget att föreningarna adminístrerades oralt istället för subkutant.In typical experiments, female Sprague-Dawley rats weighing from 200 to 300 g were treated subcutaneously with a dose of 20 mg / kg of the compound to be tested, dissolved in sesame oil containing 20% benzoyl benzoate, for five consecutive days starting from the sixth day of pregnancy. . The rats were killed and autopsied on the sixteenth day and the uterus was examined as shown above for hamsters. Also in this experiment, the compounds according to the invention caused a reduction of live fetus in at least 60% of the treated rats. The ED50 value for the compound of Example 1 was determined and reported in the following table: TABLE II Compound of Example ED50 mg / kg s.c. Favorable results were also obtained by administering the compounds of the invention orally. Attempts to assess this trait were performed on hamsters using the same procedure as above with the obvious exception that the compounds were administered orally instead of subcutaneously.

Reduktionen av ungefär 60% av levande fetus iakttogs vid en oral dos av l0 mg/kg.The reduction of approximately 60% of live fetuses was observed at an oral dose of 10 mg / kg.

ED50-värdena för föreningarna i exemplen l, 3 och 6 bestäm- des även och redovisas i följande tabell: TABELL III Förening enligt exempel ED50 mg/kg p.o. hamstrar 1 '“ _ 0,20 3 0,50 6 I ' 0,30 Föreningen enligt uppfinningen visade sig vara aktiv även vid administrering på intravaginal väg. I ett typiskt för- sök på hamstrar visade föreningen enligt exempel l ett ED50-värde av ungefär 0,20 mg/kg.The ED50 values for the compounds in Examples 1, 3 and 6 were also determined and reported in the following table: TABLE III Compound according to Example ED50 mg / kg p.o. hamsters 1 '' _ 0.20 3 0.50 6 I '0.30 The compound of the invention was found to be active even when administered intravaginally. In a typical experiment on hamsters, the compound of Example 1 showed an ED50 value of approximately 0.20 mg / kg.

Slutligen visar föreningarna enligt uppfinningen en mycket 7908939-7 låg toxiCitet. I själva verket är deras LD50-värden bestäm- da enligt Lichtiield och Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt.Finally, the compounds of the invention show a very low toxicity. In fact, their LD50 values are determined according to Lichtiield and Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt.

Ther., gå, 99, l949, aldrig lägre än 600 mg/kg vid administ- rering till möss på intraperitoneal väg._ Det faktum att föreningarna enligt uppfinningen besitter den utomordentlig antireproduktiv aktivitet även vid administuv idngpå oral vàïoch är mycket lösliga i de vanliga farmaceu- tiska bärarna representerar otvivelaktigt ytterligare betydelsefulla egenskaper. Som ett exempel kan nämnas att den höga lösligheten medför att föreningarna blir med lätt- het absorberbara och införlivbara i lämpliga och mera tole-H 'rerbara insprutbara dosformer som besitter mindre olägen- heter än motsvarande former vari den aktiva ingrediensen är uppslammad i bäraren. Å andra sidan medger även aktivi- teten på oral eller intravaginal väg att föreningarna in- förlivas i mera godtagbara farmaceutiska beredningar.Ther., Go, 99, l949, never lower than 600 mg / kg when administered to mice intraperitoneally. The fact that the compounds of the invention possess the excellent antireproductive activity even when administered orally and are very soluble in the usual The pharmaceutical carriers undoubtedly represent further significant properties. As an example, the high solubility causes the compounds to be readily absorbed and incorporated into suitable and more tolerable injectable dosage forms which possess less inconveniences than the corresponding forms in which the active ingredient is suspended in the carrier. On the other hand, the activity by oral or intravaginal route also allows the compounds to be incorporated into more acceptable pharmaceutical preparations.

Detta resulterar därför i att föreningarna enligt uppfin- ningen kan administreras på olika vägar: oralt, subkutant, ﬂﬂﬂamuskulärt eller intravaginalt.This therefore results in the compounds according to the invention being administered by various routes: orally, subcutaneously, ﬂﬂﬂamuscularly or intravaginally.

För oral administrering blandas substanserna i sådana former som tabletter, dispergerbara pulver, kapslar, granulat, sirapsliknande massa, elixir och lösningar.For oral administration, the substances are mixed in such forms as tablets, dispersible powders, capsules, granules, syrup-like pulp, elixir and solutions.

Kompositionerna för oral användning kan innehålla en eller flera konventionella hjälpmedel, exempelvis sötningsmedel, smaksättningsmedel, färgande medel, beläggnings- och konser- veringsmedel för tillhandahållande av en tilltalande och välsmakande beredning.The compositions for oral use may contain one or more conventional adjuvants, for example sweetening, flavoring, coloring, coating and preserving agents, to provide an appealing and palatable preparation.

Tabletter kan innehålla den aktiva ingrediensen blandad med konventionella, farmaceutiskt godtagbara excepienter, exem- pelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk, granulerings- och sönder- 79os9s9f7g 14 delningsmedel, exempelvis stärkelse, alginsyra och natrium- karboximetylcellulosa, bindningsmedel, exempelvis stärkelse, gelatin, gummi-arabicum och polyvinylpyrrolidon och smörj- medel, exempelvis magnesiumstearat, stearinsyra och talk.Tablets may contain the active ingredient in admixture with conventional pharmaceutically acceptable excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating and disintegrating agents such as starch, alginic acid and binder; starch, gelatin, gum arabic and polyvinylpyrrolidone and lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid and talc.

I Sirapsliknande massor, elixir och lösningar, komponeras såsom är känt inom tekniken. Tillsammans med den aktiva föreningen kan de innehålla suspensionsmedel, exempelvis metylcellulosa, hydroxietylcellulosa, dragant och natrium- ,alginat, vätmedel, exempelvis lecitin, polyoxietylensteara- ter och polyoxietylensorbitanmonooleat och de vanliga konserverings-, sötnings- och buffert-medlen.In Syrup-like pulps, elixirs and solutions, are composed as is known in the art. Together with the active compound, they may contain suspending agents, for example methylcellulose, hydroxyethylcellulose, tragacanth and sodium, alginate, wetting agents, for example lecithin, polyoxyethylene stearates and polyoxyethylene sorbitan monooleate and the usual preservatives, sweeteners and buffering agents.

En kapsel eller en tablett kan innehålla den aktiva ingre- diensen ensam eller blandad med ett inert fast utspädnings- medel, såsom exempelvis kalciumkarbonat, kalciumfosfat och kaólin, Förutom den orala vägen kan andra lämpliga sätt för administ- rering av föreningarna enligt uppfinningen utnyttjas på lämpligt sätt, exempelvis subkutan eller intramuskulär administrering.A capsule or tablet may contain the active ingredient alone or in admixture with an inert solid diluent, such as, for example, calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin. In addition to the oral route, other suitable methods of administering the compounds of the invention may be suitably used. methods, such as subcutaneous or intramuscular administration.

Den aktiva ingrediensen innefattar sålunda injicerbara dosformer. Sådana kompositioner komponeras enligt tekniken och kan.innehålla lämpliga dispersion- eller vätmedel och suspension- eller buffertmedel som är identiska eller lik- ; nande de som nämnts ovan.The active ingredient thus comprises injectable dosage forms. Such compositions are formulated according to the art and may contain suitable dispersing or wetting agents and suspending or buffering agents which are identical or similar; those mentioned above.

Sesamolja, bensylalkohol, bensylbensoat, jordnötsolja och deras blandningar kan även lämpligen användas som vehﬂclar.Sesame oil, benzyl alcohol, benzyl benzoate, peanut oil and their mixtures can also be suitably used as vehicles.

, En vaginal insats kan även innehålla den aktiva ingredien- sen i blandning med de vanliga bärarna, exempelvis gelatin, adipinsyra, natriumbikarbonat,.laktos och analoga substan- ser. Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av deras icke-toxiska, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter. Sådana salter besitter samma grad av 7908939-7 15 aktivitet som de fria baserna av vilka de med lätthet fram- ställes genom omsättning av basen med en lämplig syra och innefattas följaktligen inom ramen för uppfinningen. Typiska exempel på sådana salter är mineralsyrasalterna, exempelvis hydroklorid, hydrobromid, sulfat och liknande och de orga~ niska syrasalterna, såsom succinat,_bensoat, acetat, p-toluensulfonat, bensensulfonat, maleat, tartrat, metan- sulfonat, cyklohexylsulfonat och liknande.A vaginal insert may also contain the active ingredient in admixture with the usual carriers, for example gelatin, adipic acid, sodium bicarbonate, lactose and analogous substances. The compounds of the invention may also be administered in the form of their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such salts possess the same degree of activity as the free bases of which they are readily prepared by reacting the base with a suitable acid and are consequently included within the scope of the invention. Typical examples of such salts are the mineral acid salts, for example hydrochloride, hydrobromide, sulfate and the like and the organic acid salts such as succinate, benzoate, acetate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, maleate, tartrate, methanesulfonate, cyclohexylsulfonate and the like.

Den C108 av aktiv iügrêdienß SOIP- användes för inhibering av repro- duktion kan variera inom vidsträckta gränser beroende på karaktären av föreningen.The C108 of active Iügrêdienß SOIP- used to inhibit reproduction can vary within wide limits depending on the nature of the compound.

I allmänhet erhålles goda resultat när föreningarna med ovanstående formel I administreras i en enda dos av från 0,1 till 25 mg/kg intramuskulärt eller i en multipeldos _(under från 5 till 10 dygn) av 0,5 till 25 mg/kg oralt eller intravaginalt.In general, good results are obtained when the compounds of the above formula I are administered in a single dose of from 0.1 to 25 mg / kg intramuscularly or in a multiple dose (for from 5 to 10 days) of 0.5 to 25 mg / kg orally or intravaginally.

De dosformer som är lämpliga för detta ändamål innehåller i allmänhet från ungefär 10 till ungefär 600 mg av den aktiva ingrediensen i blandning med en fast eller flytande farma- eeutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel.The dosage forms suitable for this purpose generally contain from about 10 to about 600 mg of the active ingredient in admixture with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Uppfinningen âskâdliggöres närmare medelst följande exempel.The invention is further illustrated by the following examples.

Exempel 1: 2-[(l,l'-bifenyl)-4-yl]fl,2,4-triazolo -[5,l-a]- isokinolin En lösning framställd av 0,075 g_natrium löst i 20 ml absolut etanol sattes till en suspension av 0,640 g (0,004 mol) av 2-amino-isokinolin-l(ZH)-on och 0,720 g (0,004 mol) 4~fenyl-bensonitril i 20 ml absolut etanol. Den resulterande tﬂandningn .återflödesupphettades i 30 minuter på ett oljebad, därefter tillsattes l5 ml etylenglykol och etanolen destillerades av genom inställning av temperaturen 7908939-7 16 för oljebadet vid ungefär 15000. Efter tre timmar kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur varigenom föreningen i rubriken kristalliserade ut. Den utvanns genom filtrering och omkristalliserades ur en.blandning av metylenklorid/di- etyleter = l/l. Utbyte 650 mg. Smältpunkt 203-SOC.Example 1: 2 - [(1,1'-Biphenyl) -4-yl] f1,2,4-triazolo - [5,1a] isoquinoline A solution prepared from 0.075 g of sodium dissolved in 20 ml of absolute ethanol was added to a suspension of 0.640 g (0.004 mol) of 2-amino-isoquinolin-1 (ZH) -one and 0.720 g (0.004 mol) of 4-phenyl-benzonitrile in 20 ml of absolute ethanol. The resulting mixture was refluxed for 30 minutes on an oil bath, then 15 ml of ethylene glycol was added and the ethanol was distilled off by adjusting the temperature of the oil bath to about 15,000. After three hours the reaction mixture was cooled to room temperature whereby the title compound crystallized out. It was recovered by filtration and recrystallized from a mixture of methylene chloride / diethyl ether = 1 / l. Yield 650 mg. Melting point 203-SOC.

--Exempel 2: 2-[(1,1'-bifenyi)-3-y1]-1,2,4-triezeiei:s,1-e]- isokinolin Denna förening framställdes i överensstämmelse med förfaran- det i föregående exempel varvid man utgick från 2~amino-iso- kinolin-l(2H)-on och 3-fenyl-bensonitril. Utbyte 49%.Example 2: 2 - [(1,1'-Biphenyl) -3-yl] -1,2,4-triphenyl, 1,1-e] isoquinoline This compound was prepared according to the procedure of the previous example. starting from 2-amino-iso-quinolin-1 (2H) -one and 3-phenyl-benzonitrile. Yield 49%.

Smältpunkt 167-69°C (från etylacetat).Melting point 167-69 ° C (from ethyl acetate).

Exempel 3; 2-[(1,1*-bifenyi)-4-y1]-5,ß-d1hydre-1,2,4-tri- azol<>[5,l-ajisokinolin En blandning bestående av l,94 g (0,0086 mol) 4-fenyl- -bensimidsyraetylester och 0,972 g (0,006 mol) 2-amino- -3;4-ainyare-ieekineiin-2(in)-en upprättades på ett eijebea ivid en temperatur av 90°C under 5 timmar. Temperaturen för badet höjdes sedan till 200°C och hölls där över natten.Example 3; 2 - [(1,1 * -biphenyl) -4-yl] -5,5-dihydro-1,2,4-triazole <> [5,1-ajisoquinoline A mixture consisting of 1,94 g (0 .0086 mol) of 4-phenyl--benzimidic acid ethyl ester and 0.972 g (0.006 mol) of 2-amino-3,4-aminoarylquinoline-2 (in) -ene were prepared on an egg bean at a temperature of 90 ° C for 5 hours. . The temperature of the bath was then raised to 200 ° C and kept there overnight.

Efter kylning löstes den erhållna massan i metylenklorid och kromatograferades via silikagel genom användning som elueringsystem av först lätt bensin/dietyleter = 9/l och därefter lätt bensin/dietyleter = 8/2 (volym/volym).After cooling, the resulting mass was dissolved in methylene chloride and chromatographed on silica gel using as elution system first light gasoline / diethyl ether = 9 / l and then light gasoline / diethyl ether = 8/2 (v / v).

De fraktioner som innehöll produkten i rubriken uppsamlades' och den resulterande lösningen koncentrerades till liten volym..Produkten som anges i rubriken kristalliserades ut och utvanns genom filtrering. Utbyte 1180 g. Smältpunkt _l43-44°C (ur dietyleter/hexan).The fractions containing the title product were collected and the resulting solution was concentrated to a small volume. The title product was crystallized out and recovered by filtration. Yield 1180 g. Melting point _l43-44 ° C (from diethyl ether / hexane).

Exempel 4: 2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-5H-l,2,4-triazolo- ]5¿l-alisoindol Denna förening framställdes i överensstämmelse med förfaran- det i exempel 3 varvid man utgick från N-aminoftalimidin 7908939-7 l7 och 4-fenyl-bensimidsyraetylester. Utbyte 52%. Smältpunkt 23l°C (ur etylaçetat).Example 4: 2 - [(1,1'-Biphenyl) -4-yl] -5H-1,2,4-triazolo-] 5β-alisoindole This compound was prepared according to the procedure of Example 3 using started from N-aminophthalimidine 7908939-7 17 and 4-phenyl-benzimidic acid ethyl ester. Yield 52%. Melting point 231 ° C (from ethyl acetate).

Exempel 5: 2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-6,7-dihydro~5H-l,2,4- -triazolo E5,l-a][2]bensazepin Denna förening framställdes i överensstämmelse med förfaran- det i exempel 3 varvid man utgick från 2-amino-4,5-dihydro- -2-bensazepin-l(2H,3H)-on och 4-fenyl-bensimidsyraetylester.Example 5: 2 - [(1,1'-Biphenyl) -4-yl] -6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo E5, 1a] [2] benzazepine This compound was prepared in accordance with the procedure of Example 3 starting from 2-amino-4,5-dihydro--2-benzazepin-1 (2H, 3H) -one and 4-phenyl-benzimidic acid ethyl ester.

Utbyte 63%. Smältpunkt 135-37°C (ur dietyleter).Yield 63%. Melting point 135-37 ° C (from diethyl ether).

Exempel 6: 2-[¿1,1'-bifenyl)-4-y1]-1midaz0[2,1-ajisokinaiin En lösning av 4,32 g (0,03 mol) 1-amino-isokinolin och 8,25 g 10,03 mol) I(1,1'-bifenyl)-4-yl]-brommetyl-keton i 100 ml kloroform upphettades på ett kokande vattenbad i ungefär 10 minuter tillsen fällning frånskildes. Lösnings- medlet destillerades av vid atmosfärstryck och återstoden upphettades under vakum i 30 minuter vid 10000. Den togs därefter upp med 50 ml vatten och den resulterande lösningen gjordes alkalisk med hjälp av 70 ml vattenhaltigt 10% natriumhydroxid. Efter extraktion med 500 ml metylenklorid och förångning av lösningsmedlet erhölls en återstod som om-kristallíserades ur etylenglykolmonometyleter.Example 6: 2- [(1,1'-Biphenyl) -4-yl] -1-imidazo [2,1-a] isoquinoline A solution of 4.32 g (0.03 mol) of 1-aminoisoquinoline and 8.25 g 10.03 mol) of (1,1'-biphenyl) -4-yl] -bromomethyl ketone in 100 ml of chloroform was heated on a boiling water bath for about 10 minutes until precipitate was separated. The solvent was distilled off at atmospheric pressure and the residue was heated under vacuum for 30 minutes at 10,000. It was then taken up in 50 ml of water and the resulting solution was made alkaline with 70 ml of aqueous 10% sodium hydroxide. After extraction with 500 ml of methylene chloride and evaporation of the solvent, a residue was obtained which was recrystallized from ethylene glycol monomethyl ether.

Utbyte 3,0 g. Smältpunkt 221-22°C.Yield 3.0 g. Melting point 221-22 ° C.

Exemgel 7: En sockerbelagd tablett framställes av 2-[(1,1'-bifenyi)-4-y1]-1,2,4-triaz01o- [s,1-a]is0kino1in so mg gNatriumkarboximetylcellulosa _ 5 mg Magnesiumstearat 5 mg 'Gelatin 5 mg Stärkelse 5 mg Sackaros 27 mg gummi arabicum, laktos, titandioxan, aluminiumlack enligt konventionella förfaranden 7908939-7 18 Exemgel 8: En liten flaska för injektionsbruk fram- ställas-av 2-[(1,1'-b1feny1)-4-y1]-1, 2 ,_4-tr:azo10- [5,1-ajisokinolin Bensylbensoat Sesamolja tillräcklig mängd till Exemgel 9: En tablett framställes av 2-[(1,1'-bifenyly-4-y1]èimidaz0[z,1- -a]isokinolin Levilit Stärkelse Magnesiumstearàt 30 220 100 80 80 l0 mg m9 ml mg mq mg mg 7908939-7 19 FRAMSTÄLLNING AV UTGÅNGSMATERIALEN A) 2-amino-isokinolin-l(2H)-on En lösning av isokumarin (26 g, 0,16 moi) i 95% etanol (2000 ml) behandlades med 25% hydrazinhydrat i vatten (64 ml, 0,32 moi) och omrördes vid rumstemperatur under en timme. Fällningen av 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxi-lH(2H)- -isokinolinon löstes och dehydratiserades genom tillsats av l0% saltsyra (150 ml) vid rumstemperatur. Efter tre timmar neutraliserades blandningen med natriumkarbonat och etanolen utvanns genom destillation i vakuum. Föreningen i rubriken isolerades genom filtrering och extraktion med kloroform varvid man erhöll 27,92 g (98%) av produkten i rubriken. smäitpunkt 103-4°c.Example Gel 7: A sugar-coated tablet is prepared from 2 - [(1,1'-biphenyl) -4-yl] -1,2,4-triazolo- [s, 1-a] isoquinoline so mg g Sodium carboxymethylcellulose 5 mg Magnesium stearate 5 mg Gelatin 5 mg Starch 5 mg Sucrose 27 mg gum arabic, lactose, titanium dioxane, aluminum lacquer according to conventional procedures 7908939-7 18 Example gel 8: A small vial for injection is made from 2 - [(1,1'-b1phenyl) - 4-yl] -1,2,4-tri-azo10- [5,1-ajisoquinoline Benzyl benzoate Sesame oil sufficient for Example 9: A tablet is prepared from 2 - [(1,1'-biphenyly-4-yl] -emidazo [ z, 1- -a] isoquinoline Levilit Starch Magnesium stearate 30 220 100 80 80 10 mg m9 ml mg mq mg mg 7908939-7 19 PREPARATION OF THE INITIALS A) 2-amino-isoquinolin-1 (2H) -one A solution of isocoumarin ( 26 g, 0.16 moi) in 95% ethanol (2000 ml) was treated with 25% hydrazine hydrate in water (64 ml, 0.32 moi) and stirred at room temperature for one hour. The precipitate of 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-1H (2H) -isoquinolinone was dissolved and dehydrated by the addition of 10% hydrochloric acid (150 ml) at room temperature. After three hours, the mixture was neutralized with sodium carbonate and the ethanol was recovered by distillation in vacuo. The title compound was isolated by filtration and extraction with chloroform to give 27.92 g (98%) of the title product. melting point 103-4 ° c.

B) 2-amino-4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H9)-on En lösning av 2,7 g o-amino-sulfonsyra och 1,25 g av en 55% oljig suspension av natriumhydrid i 30 ml dimetylform- amid och 30 ml tetrahydrofuran sattes gradvis vid en tempe- ratur av 1o°c till en suspension av 9,66 g 4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H)-on.Efter att ha stått i l timme vid rumstemperatur hälldes blandningen in i en mättad vattenhaltig lösning av NaCl, därefter separerades det or- ganiska skiktet och moderluterna extraherades med 300 ml (3 x l00 ml) av en l : l (volym : volym) blandning av tetrahydrofuran och dimetylformamid. De organiska faserna för- enades och bringades till torrhet. Den erhållna återstoden togs därefter upp med 500 ml etylacetat och den resulterande organiska lösningen extraherades med 200 ml ( 5 x 40 ml) av en 3% vattenlösning av HCl. Det sura extraktet gjordes alkaliskt med 5% vattenhaltig natriumhydroxid och extrahe- rades därefter med etylacetat. Efter förångning av lösnings- medlet erhölls en oljeartad återstod som destillerades under reducerat tryck..B) 2-Amino-4,5-dihydro-2-benzazepin-1 (2H, 3H9) -one A solution of 2.7 g of o-amino-sulfonic acid and 1.25 g of a 55% oily suspension of sodium hydride in 30 ml of dimethylformamide and 30 ml of tetrahydrofuran were gradually added at a temperature of 10 ° C to a suspension of 9.66 g of 4,5-dihydro-2-benzazepin-1 (2H, 3H) -one. standing for 1 hour at room temperature, the mixture was poured into a saturated aqueous solution of NaCl, then the organic layer was separated and the mother liquors were extracted with 300 ml (3 x 100 ml) of a 1: 1 (v: v) mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide . The organic phases were combined and brought to dryness. The resulting residue was then taken up in 500 ml of ethyl acetate and the resulting organic solution was extracted with 200 ml (5 x 40 ml) of a 3% aqueous solution of HCl. The acidic extract was made alkaline with 5% aqueous sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. After evaporation of the solvent, an oily residue was obtained which was distilled under reduced pressure.

Utbyte: 10 g av föreningen i rubriken. Kokpunkt l20oC/0,2 mm Hg. 7908939-7le 20 C)72-amino-3,44dihydro-isokinolin-2(lH)-on -Framställñingen av denna förening beskrives i den belgiska patentskriften 780 885.Yield: 10 g of the title compound. Boiling point 120 ° C / 0.2 mm Hg. 7908939-7le 20 C) 72-amino-3,44dihydro-isoquinolin-2 (1H) -one -The preparation of this compound is described in Belgian Patent Specification 780,885.

D) N-aminoftalimidin Framställningen av denna förening_beskrives av Bellasid et al¿, Annali di Chimica, âg, 451, l969.D) N-aminophthalimidine The preparation of this compound is described by Bellasid et al., Annali di Chimica, âg, 451, 1969.

E) lëamino-isokinolin Detﬁa utgör en kommersiell produkt. 7908939-7 21 FRAMSTÄLLNING AV UTGÅNGSMATERIALEN A) 2-amino-isokinolin-l(2H)-on En lösning av isokumarin (26 g, 0,16 mol) i 95% etanol (2000 ml) behandlades med 25% hydrazinhydrat i vatten (64 ml, 0,32 mol) och omrördes vid rumstemperatur under en timme. Fällningen av 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxi-lH(2H)- -isokinolinon löstes och dehydratiserades genom tillsats av 10% saltsyra (150 ml) vid rumstemperatur. Efter tre timmar neutraliserades blandningen med natriumkarbonat och etanolen utvanns genom destillation i vakuum. Föreningen i rubriken isolerades genom filtrering och extraktion med kloroform varvid man erhöll 27,92 g (98%) av produkten i rubriken. smäu-.punkt 1o3-4°c.E) lëamino-isoquinoline It is a commercial product. 7908939-7 21 PREPARATION OF THE INITIAL MATERIAL A) 2-Amino-isoquinolin-1 (2H) -one A solution of isocoumarin (26 g, 0.16 mol) in 95% ethanol (2000 ml) was treated with 25% hydrazine hydrate in water ( 64 ml, 0.32 mol) and stirred at room temperature for one hour. The precipitate of 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-1H (2H) -isoquinolinone was dissolved and dehydrated by the addition of 10% hydrochloric acid (150 ml) at room temperature. After three hours, the mixture was neutralized with sodium carbonate and the ethanol was recovered by distillation in vacuo. The title compound was isolated by filtration and extraction with chloroform to give 27.92 g (98%) of the title product. melting point 1o3-4 ° c.

B) 2-amino-4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H9)-on En lösning av 2,7 g o-amino-sulfonsyra och 1,25 g av en 55% oljig suspension av natriumhydrid i 30 ml dimetylform- amid och 30 ml tetrahydrofuran sattes gradvis vid en tempe- ratur av l0°C till en suspension av 9,66 g (0,0l76 mol) 4,5-dihydro-2-bensazepin-l(2H,3H)-on.Efter att ha stått i l timme vid rumstemperatur hälldes blandningen in i en mättad vattenhaltig lösning av NaCl, därefter separerades det or- ganiska skiktet och moderluterna extraherades med 300 ml (3 x 100 ml) av en l : 1 (volym : volym) blandning av tetrahydrofuran och dimetylformamid. De organiska faserna för- enades_och bringades till torrhet. Den erhållna återstoden togs därefter upp med 500 ml etylacetat och den resulterande organiska lösningen extraherades med 200 ml ( 5 x 40 ml) av en 3% vattenlösning av HCl. Det sura extraktet gjordes alkaliskt med 5% vattenhaltig natriumhydroxid och extrahe- rades därefter med etylacetat. Efter förångning av lösnings- medlet erhölls en oljeartad återstod som destillerades under I reducerat tryck.B) 2-Amino-4,5-dihydro-2-benzazepin-1 (2H, 3H9) -one A solution of 2.7 g of o-amino-sulfonic acid and 1.25 g of a 55% oily suspension of sodium hydride in 30 ml of dimethylformamide and 30 ml of tetrahydrofuran were gradually added at a temperature of 10 ° C to a suspension of 9.66 g (0.0176 mol) of 4,5-dihydro-2-benzazepine-1 (2H, 3H) After standing for 1 hour at room temperature, the mixture was poured into a saturated aqueous solution of NaCl, then the organic layer was separated and the mother liquors were extracted with 300 ml (3 x 100 ml) of a 1: 1 (volume: volume) volume. ) mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide. The organic phases were combined and brought to dryness. The resulting residue was then taken up in 500 ml of ethyl acetate and the resulting organic solution was extracted with 200 ml (5 x 40 ml) of a 3% aqueous solution of HCl. The acidic extract was made alkaline with 5% aqueous sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. After evaporation of the solvent, an oily residue was obtained which was distilled under reduced pressure.

Utbyte: 10 g av föreningen i rubriken. Kokpunkt l20°C/0,2 mm Hg. 7908939-7 22 C) 2-amino-3,4-dihydro-isokinolin-2(lH)-on Framställningen av denna förening beskrives i den belgiska patentskriften 780 885.Yield: 10 g of the title compound. Boiling point 120 ° C / 0.2 mm Hg. 7908939-7 22 C) 2-amino-3,4-dihydro-isoquinolin-2 (1H) -one The preparation of this compound is described in Belgian Patent Specification 780,885.

D) N-aminoftalimidin Framställningen av denna förening-beskrives av Bellasio ét al., Annali di Chimica, _5_9_, 451, 1969.D) N-aminophthalimidine The preparation of this compound is described by Bellasio et al., Annali di Chimica, 59, 451, 1969.

E) l-amino-isokinolin Detta utgör en kommersiell produkt. ,_ .._. 7.' .. ...--~E) 1-Amino-isoquinoline This is a commercial product. , _ .._. 7. ' .. ...-- ~

Claims

2; s 1908939-7 EATENTKRAV

Novel tricyclic orthocondensed nitrogen-containing compounds of the formula wherein A may be -CH-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, X represents a nitrogen atom or the group CH and salts thereof of pharmaceutically acceptable acids.

A compound according to claim 1, characterized in that A is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH- and X represents a nitrogen atom and salts thereof of pharmaceutically acceptable acids.

A compound according to claim 1, characterized in that A is -CH 2 # CH 2 - or -CH = CH- and X is the group CH and salts thereof of pharmaceutically acceptable acids.

A process for the preparation of compounds of the formula NH 4 UN / N 1 A wherein A is defined as in claim 1, characterized in that: a) a molar fraction of a compound of the formula "79" is obtained. II wherein A is defined as in claim 1, or an acid salt thereof, in contact with at least one molar equivalent of a compound of formula III or an acid salt thereof, wherein R 2 is selected from NH 1 NH 5 NH wherein R 3 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, for a period of time ranging from about 5 to about 15 carbon atoms. hours, optionally in an organic solvent selected from (C1-4) alkanols, (C1-4) alkoxy- (C1-4) alkanols, ethylene glycol, propylene glycol and mixtures thereof, at a temperature which is between about 60 ° C and the reflux temperature of the reaction landing, b) bringing a molar ratio of a 2-amino-isoquinolin-1- (2H) -one of the formula 79os9s9-7. namely a molar equivalent of nitrile of the formula CN V preferably in the presence of a catalyst for the preparation of Zffenyl-s-triazolo [5,1-a] isoquinoline derivatives of the formula or. c) bringing: a molar fraction of a compound of the formula halogen-ÉH2 ____ Co___ wherein halogen represents chlorine or bromine, in contact with an approximately equimolar molecular fraction of a compound of the formula 7908939-7 a as claimed in claim 1 at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, in the presence of an organic aprotic solvent selected from chlorinated (C1-4) hydrocarbons, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene and mixtures thereof, and adding a appropriate amount of an alkaline agent.

5. An antireproductive pharmaceutical composition, characterized in that it contains from about 10 to about 600 mg of a compound of the formula wherein A and X are defined in the same manner as in claim 1, in admixture with acceptable pharmaceutical carriers.

Use of a compound of the formula \ yr IU-Z \> <ï "._ f / 27 ie 7908959-7 wherein A may be -CH2-, -CH2-CH2- or ~ CH = CH-, X nitrogen atom or the group CH and salts thereof of pharmaceutically acceptable acids for the preparation of an antireproductive agent.