FI87463C - Foerfarande foer framstaellning av nya ribofuranuronsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya ribofuranuronsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87463C FI87463C FI881571A FI881571A FI87463C FI 87463 C FI87463 C FI 87463C FI 881571 A FI881571 A FI 881571A FI 881571 A FI881571 A FI 881571A FI 87463 C FI87463 C FI 87463C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- purinyl
- deoxy
- substituted
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- OHKLEIJCOJXRTB-JKUQZMGJSA-N (2s,3s,5r)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolane-2-carboxylic acid Chemical class O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 OHKLEIJCOJXRTB-JKUQZMGJSA-N 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- -1 6-amino-9-purinyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000003556 thioamides Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 229940017687 beta-d-ribose Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S Chemical class COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- WDSFCZDGCAXRDY-UHFFFAOYSA-N s-ethylthiohydroxylamine Chemical compound CCSN WDSFCZDGCAXRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 87463
MENETELMÄ UUSIEN RIBOFURANURONIHAPPOJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö liittyy uusiin, paikassa 2 substi-5 tuoituihin 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D- ribofuranuronihappoamideihin ja -tioamideihin, menetelmiin niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöön esim. kohonneen verenpaineen hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista, 10 paikassa 2 susbstituioiduista 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappoamideista ja tioami-deista käytetään myöhemmin nimitystä keksinnön mukaiset yhdisteet.
Tekniikan tasoa kuvaavien julkaisujen osalta 15 mainittakoon, että saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 2 610 985 on esitetty β-D-l-(6-amino-9H-purin-9-yyli)- 1-deoksiribofuranuronihappojohdannaisia, joilla on verenpainetta alentavaa vaikutusta. Suomalaisessa patenttijulkaisussa FI 77666 on esitetty N6-substituoituja 20 adenosiineja, joilla on mm. verenpainetta alentavaa vaikutusta. Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa US 4 167 565 on esitetty ei-toivottujen eläinten tuhoamiseksi tarkoitettuja adenosiini-5'-karboksiamideja. Edelleen, Olsson, R.A., et ai. ovat tutkineet eräiden ade-25 nosiinianalogien sitoutumista adenosiinireseptoreihin (Journal of Medicinal chemistry, voi. 29 (1986) no 9, Olsson R.A., et ai. N6-Substituted N-alkyyliadenosiini-5'-uronamides:Bifunctional ligands having recognition groups for Al and A2 adenosine receptors, s. 1683-89). 30 Esillä oleva keksintö tuo esiin paikassa 2
substituoituja 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappoamideja ja tioamideja, joilla on kaava I
35 2 87463 . . -όο
-3 HO OH
10 jossa tarkoittaa (C16)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti monosubstituoitu hydroksyyli-, / R< 15 -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit-
Rs tavat toisistaan riippumatta vetyä tai (C1 4)alkyyliä; 20 (C3.7)alkenyyliä, (C37)alkinyyliä, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu /* 25 hydroksyyli-, -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 r5 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; (C37)sykloalkyy-li(C Jalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-30 tai disubstituoitu sykloalkyylirenkaassa hydroksyyli-, : -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- 35 R5 tavat samaa kuin edellä; fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Cx Jalkyylillä, (Cl 4)alkoksilla, hydroksyyli llä, -SH-, -S- (Cx 4) alkyylillä, -S02-(C14)- 40 R„ /
alkyylillä, trifluorimetyylillä tai -SO -N
‘ \ R5 3 87463 ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; fenyyli-(C16)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C:4)alkyylillä, (C Jalkok-5 silla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C14)alkyylillä, -S02~ / R< (Ct 4)alkyylillä tai -S02-N -ryhmällä, jossa R4 10 r5 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (C^Jalkylee-niketju on suoraketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; fenyy-li-(C37)alkenyyliä, joka voi olla valinnaisesti substi-15 tuoituna fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenilla, (C14) alkyylillä, (Cx4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C14)alkyylillä, -S02-(C24)alkyy- /4 20 Iillä tai -SO..-N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 r5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryylirengasta, joka sisältää 1 tai 25 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiato- min ja vastaavasti yhden typpiatomin; tai 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryyli-(C15)alkyyliä, joka sisältää heteroaryyliyksikössä 1 tai 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiatomin ja vastaavasti 30 yhden typpiatomin, jolloin alkyleeniyksikkö on suora-ketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; ja R2 tarkoittaa vetyä, (C^4)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, -SH- tai 35 R4 / -N -ryhmällä, jossa R ja R tarkoittavat \ R5 40 4 87463 samaa kuin edellä; tai se tarkoittaa (C3 )sykloalkyyliä; ja R3 on vety tai (C3 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti 5 /"·' -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 r5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja 10 R6 on halogeeni, (C )alkyyli, (C3 5)sykloalkyyli, syano tai Λ -OR., -SR., -N -ryhmä, 15 \ R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä: ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja R3 tarkoittaa '(C Jalkyyliä, (C37)sykloalkyyliä tai fenyy-20 li-(C36)alkyyliä, niin R6 tarkoittaa (C3 4)alkyyliä, (C35)sykloalkyyliä, syanoa tai -OR4, -SR4 tai / R* N -ryhmää, joissa R tarkoittaa vetyä tai (C ) 25 \ R5 alkyyliä ja R5 tarkoittaa (C1 Jalkyyliä.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisilla yhdisteillä on kaava Ia 30
R a HN
35 U
HO OH 40 5 3^463 joissa R^ tarkoittaa (C1 g)alkyyliä, (C3 7)sykloalkyy-liä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di- / R* 5 substituoitu hydroksyylillä, -SH- tai -N -ryh- \ R5 mällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; fenyyli-(C, c)alkyyliä, joka voi olla mono- tai di-10 substituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C14)alkyylillä, (C: 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C1 4)alkyylillä, ' /R‘ 15 -S02-(Cx Jalkyylillä tai -S02~N -ryhmällä, R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin (C3 6)alkyleeniketju on suoraketjuinen tai haaroittunut 20 ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryh-mällä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Ct 4)alkyylillä, (Cw)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C1 4)alkyylillä, -S02-(C1 4)alkyylillä-, tri- 25 fluorimetyylillä tai /· -S02-N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat 30 R5 samaa kuin edellä; R2a on vety, (C1_4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, R4 35 / -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- R5 tavat samaa kuin edellä; tai (C3 )sykloalkyyli; ja 40 R3a on vety tai (Cj^Jalkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, 6 «7463 / R‘ -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- 5 R5 tavat samaa kuin edellä; ja
Rga on atomiluvun 9-35 omaava halogeeni, (Cx 4)alkyyli, tai se tarkoittaa 10 -OR4, -SR4 tai -N -ryhmää, jossa R4 ja R5
RS
tarkoittavat samaa kuin edellä; ja 15 X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja Rxa tarkoittaa (Cx6)alkyyliä, (C37)sykloalkyyliä tai fenyy-li(C )alkyyliä, niin Rga tarkoittaa (C3 4)alkyyliä tai ryhmää -OR4, -SR4 tai R4 20 / N -ryhmää, jossa R tarkoittaa vetyä tai \ R5 (C3 4)alkyyliä ja R5 tarkoittaa (Cx 4)alkyyliä.
25 Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia yhdisteet, jotka omaava kaavan Ib, b I* 35 H0 * joissa Rxb tarkoittaa (Cx 6)alkyyna, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di- Λ 40 substituoitu hydroksyylillä, -SH-, tai N -ryh- \ R5 7 8 7 4 6 3 mällä/ jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di-substituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Cx4)alkyylillä, (Cx4)alkoksilla, hydroksyylillä, 5 -SH-, S-(C14)alkyylillä, -S02~(C14)alkyylillä, tri- / R*
fluorimetyylillä tai SO,-N -ryhmällä, jossa R
\ 10 r5 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; R2b on vety, (C1 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu R4 15 / hydroksyylillä, -SH-, tai -N -ryhmällä, \ R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 20 (C3_6)sykloalkyyli; ja R3b on (C14)alkyyli; ja R6b on (C14)alkyyli, kloori, bromi, metoksi, metyylitio, metyyliamino tai dimetyyliamino; ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja R^ 25 tarkoittaa (C3 6)alkyyliä tai (C3 7)sykloalkyyliä, niin Rgb tarkoittaa (CxJalkyyliä, metoksia, metyylitioa tai dimetyyliaminoa.
Kaavassa I 9-35 atomiluvun omaavalla halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia, edul-30 lisesti klooria; (C14)alkyyliryhmä on metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, tert.-butyyli, ja mikäli se sisältää aina 6 hiiliatomia, se on myös n-pentyyli, i-pentyyli, 3-pentyyli, n-heksyyli, i-heksyyli, jne., erityisesti metyyli, etyyli, iso-35 propyyli tai 3-pentyyli; (Cl4)alkoksiryhmä on metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, tert.-butoksi, ja mikäli se sisältää aina 6 hiiliatomia, se on myös n-pentoksi, i-pentoksi, n-heksoksi, i-heksoksi jne., erityisesti metoksi; (C37)alkenyyli on 8 87463 metallyyli, butenyyli, pentenyyli, jne., jossa ketju voi olla suora tai haaroittunut ja kaksoissidos voi olla eri paikossa, mutta ei typen vieressä; (C3 ?)al-kinyyli on propinyyli, butinyyli, pentinyyli, heksinyy-5 li, jossa ketju on suora tai haaroittunut ja kolmoissi-dos voi olla eri paikoissa, mutta ei typen vieressä.
(37)-sykloalkyyli tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai syk-loheptyyliä, erityisesti syklopentyyliä. Jos se on 10 substituoitu, substituentit ovat vastaavasti o-, p-, tai m-asemessa, mutta sopivasti joko o-, o'-asemessa, kun se on disubstituoitu, tai p-asemessa, kun se on monosubstituoitu. (C3 7)sykloalkyyli((C1 3)alkyyli voi tarkoittaa edellä mainittua sykloalkyyli- ja alkyylira-15 dikaaleja, joissa, kuten on esitetty, voi olla substi-tuentteja. Fenyylirenkaan substituointi voi tapahtua o-, m- tai p-asemaan, jolloin disubstituoituna ne ovat edullisesti m- ja p-asemessa, ja monosubstituoituna m-tai p-asemessa. Fenyylialkyylissä alkyyliradiakaalit ja 20 fenyylirenkaan substituointi ovat edellä esitetyn mukaisia .
Keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan esim. paikassa 2 substituoiduista 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-2’.3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuronihap-25 poamideista ja -tioamideista, joilla on esim. kaava II, m ,A) ..
r3 m 35 jossa R , R.,, Rj, R& ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, isopropylideeniryhmän lohkaisulla.
Edellä esitetty menetelmä suoritetaan edul- 9 87463 lisesti käsittelemällä kaavan II mukaisia yhdisteitä aineella, joka lohkaisee isopropylideeniryhmän. Tri-fluorietikkahappo on osoittautunut erityisen sopivaksi tähän tarkoitukseen. Muita lohkaisevia aineita ovat 5 suolahapon tai muurahaishapon vesiliuokset.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina, saadaan viemällä isopropylideenisuoja-ryhmä kaavan III mukaisiin yhdisteisiin, 10 R, hn" ' -V\ ^ 7 ln 15 ^
OH OH
20 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä ja R6' tarkoittaa halogeeniä, (Cw)alkyyliä tai (C35)sykloalkyyliä, (kuvattu esim. julkaisussa DE-OS 1 670 175; englantilaisessa patentissa 1 075 008 ja JOC (1968) 2583), suorittaen reaktio asetonin kanssa hapon läsnäollessa, esim.
25 p-tolueenisulfonihapon, jolloin saadaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, ' R, HN"' jX)
Rs y 10 87 463 jossa R: ja R.' tarkoittavat samaa kuin edellä, tämän jälkeen hapettamalla yhdisteet tunnetulla tavalla kaavan V mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 5
3 HN
A
° /° \ H00C\y \
V
jossa R: ja Rg 1 tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttäen 15 hapetinta, esim. pyridiinidikromaattia, ja seuraavassa vaiheessa muuttamalla nämä tunnetulla tavalla käyttäen klorinoivaa ainetta, kuten tionyylikloridia, kaavan VI mukaiseksi happokloridiksi, R.
20 Ηίί^ .;aQC.>
: .. “'(J
0 0 X.
jossa Rj^ ja Rg’ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sit-30 ten antamalla tämän reagoida tunnetulla tavalla kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa,
S
35 NH VII
/ R3 n 87463 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan Ha mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi
Y
5 HN
,.ιΊχ) R 6 S /°\| Ha > v/ r3 (kaavan II mukaisten yhdisteiden osittainen rakenne), 15 jossa Rx, R2, R3 ja R6' tarkoittavat samaa kuin edellä.
Radikaali Rg' ' ', joka on alla määritelty, viedään kaavan Ha mukaisiin yhdisteisiin, joissa Rg' on kloori tai bromi, antamalla niiden reagoida kaavan HR6' ' ' mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Rg' ' ' tar-20 koittaa syanoryhmää tai kaavojen -OR , -SR4 tai /R· -N mukaista ryhmää, jossa R4 ja R5 tarkoitta- 25 R5 vat samaa kuin edellä, vahvasti emäksisessä väliaineessa, esim. natriumin läsnäollessa, tai antamalla niiden reagoida vastaavien amiinien kanssa autoklaavissa lämpötilassa n. 100 C°. Kaavan Hb mukaiset yhdisteet, h/'
M
Hb ’ rH?
Y
12 87463 kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa = 0 ja R6 omaa sekä Rg' ja R6'' ' merkitykset) jossa R3, R2, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jotka yhdisteet on saatu edellä esitettyjen vaiheiden mukaisesti, muute-5 taan sopivalla tianaatiolla kaavan Ile mukaisiksi yhdisteiksi, H,/’ , ,ώΟ
„ IIC
«3 Π 15 ^ (kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa = S) jossa R,, R. R, ja Rc tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tianointimenetelmä suoritetaan sopivasti käyt-20 täen tunnettuja tianointiaineita, esim. vetysulfidia, fosforipentasulfidia tai LAWESSON'n reagenssia (p-me-toksifenyylitiofosfiinisulfididimeeri). Jälkimmäinen reagenssi on edullinen. Reaktio itsessään suoritetaan tunnetulla tavalla. Mikäli käytetään esim. vetysulfi-25 dia, lisätään edullisesti happoa, esim. suolahappoa, "··: katalyyttisinä annoksina, ja reaktio suoritetaan polaa- risessa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai etanolissa. Kun käytetään LAWESSON’n reagenssia, reaktio suoritetaan sopivasti kuivassa liuottimessa, kuten tolu-30 eenissa tai metyleenikloridissa.
Kaavan Hb mukaisten yhdisteiden eräs toinen valmistusmenetelmä, jossa R& on (C )alkyyli, on sellainen, että kaavan lila mukaisen 1’-desoksi-1’(2-al-kyyli-6-hydroksi-9-purinyyli)-β-D-riboosin, 35 13 87463
OH
;Y)
5 rw^nXV
o lila
OH OH
10 jossa R61V on (C1_4)alkyyli, annetaan reagoida asetonin kanssa hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa kaavan IVa mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi,
OH
15
R6iV^N
IVi 20 Π
V
jossa Rgiv tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten nämä hapetetaan käyttäen hapetinta, esim. kaliumperman-25 ganaattia, emäksisessä väliaineessa, kaavan Va mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi,
OH
jcV) 30 Rgiv^ N^\N / ηο^Λ| oo 14 B 7 463 jossa Rglv tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten näitä käsitellään klorinoivalla aineella, esim. fosforioksi-kloridilla muuttaen ne siten kaavan Via mukaisiksi yhdisteiksi, 5 Cl . A)
Vv 0 „ N
“ 0 Via
V
o o x 15 jossa Rgiv tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten näiden annetaan reagoida edellä mainittujen kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa kaavan Villa mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ic> J 0 0
X
jossa Rz, R3 ja Rgiv tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 30 nämä muutetaan kaavan X mukaisten yhdisteiden kanssa reagoimalla,
R1-NH2 X
35 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan Hb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Rg on (C Jalkyyli. Näin saadut kaavan Hb mukaiset yhdisteet, joissa Rg on (C3 is 87463 4)alkyyli, voidaan muuttaa edellä kuvatulla tianoinnilla vastaamaan kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Muut edellä kuvatut reaktiot suoritetaan käyttäen tunnettuja menetelmiä, esim. käyttäen myös esimer-5 keissä kuvattuja menetelmiä.
Jos kaavan I mukaisissa yhdisteissä Ri tar- / R* koittaa ryhmiä, jotka on substituoitu -N -ryh- 10 \ r5 mällä, niin nämä yhdisteet voivat muodostaa suoloja vahvojen happojen kanssa. Edullisia suoloja ovat hydro-kloridit, hydrobromidit tai fumaraatit.
15 Mikäli vaadittujen lähtömateriaalien valmis tusta ei ole kuvattu, nämä ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, tai analogisesti tässä kuvattujen menetelmien kanssa, tai analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
20 Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu °C ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1: 1 *-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-amidi 25 1.4 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fi-D-ribo-furanuronihappo-N-etyyliamidin annetaan seistä 2 h ajan 0 °C lämptilassa ja 1 h ajan huoneenlämpötilassa 10 ml 90 % trifluorietikkahapossa. Sitten seos konsentroidaan 30 täydellisesti alipaineessa ja jäännös erotetaan etyyliasetaatilla ja laimennetulla ammoniakin vesiliuoksella. Kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella pesun jälkeen tuote kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan täydellisesti. Jäännös liuotetaan pieneen mää-35 rään metanolia ja lopputuote kiteytetään lisäämällä etyylieetteriä. Sp. 195 - 197°.
Lähtöaineena käytetty 1’-desoksi-1'-(2-metyy-li-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-2’,3'-isopropyli- ie 87463 deeni-fi-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) 7.5 g kaliumpermanganaattia lisätään 7.8 g 1'-de-soksi-1'-(2-metyyli-6-hydroksi-9-purinyyli)—2 *,3’-iso- 5 propylideeni-fi-D-riboosin 120 ml vesiliuokseen ja 4.8 ml 10N natriumhydroksidin liuokseen, ja seosta sekoitetaan 1 h ajan 30°. Sitten lisätään 1 g natriumvetysul-fiittia ja väritön liuos suodatetaan Hyflon läpi 5 min sekoituksen jälkeen. Tämän jälkeen suodos konsentroi-10 daan n. 30 ml tilavuuteen alipaineessa ja pH sovitetaan arvoon 4 konsentroidulla suolahapolla 0° lämpötilassa. 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-hydroksi-9-purinyyli)-2',3’-isopropylideeni-fi-D-ribofuranuronihappo saostuu kide-muodossa. Sp. asetonilla pesun ja kuivauksen jälkeen: 15 263° (hajoaa).
b) 3.3 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-hydroksi-9-pu-rinyyli)-2',3'-isopropylideeni-8-D-ribofuranuronihappo sekoitetaan 16.8 ml fosforioksikloridiin 15 min ajaksi 85° Ö1jyhauteessa, sitten sekoitetaan 1.6 ml N.N-die- 20 tyylianiliinia joukkoon ja sekoitetaan vielä 2 h ajan samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen seos konsentroidaan täydellisesti alipaineessa ja jäännös liuotetaan 60 ml tetrahydrofuraaniin. Tämä liuos jäähdytetään -40° lämpötilaan ja sekoitetaan etyyliamiinin kanssa, kunnes 25 tapahtuu emäksinen reaktio. 10 min jälkeen liuos kaadetaan jääveteen ja ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella pesun ja nat-riumsulfaatilla kuivauksen jälkeen liuos konsentroidaan täydellisesti ja jäännös eluoidaan silikageelissä etyy-30 liasetaatilla. Puhdistettu 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-kloro9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-B-D-ribofu-ranuronihappo-N-etyyliamidi on valkoinen vaahto ja sen Rf arvo etyyliasetaatissa on 0.5.
c) 1.2 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-kloro-9-purinyy-35 li)-2’,3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuronihappo-N- etyyliamidi ja 1.2 ml syklopentyyliamiini sekoitetaan 30 ml dioksaaniin 1 h ajaksi 105° öljyhauteeseen. Jääh- 17 87 463 dytyksen jälkeen suoritetaan suodatus, suodos konsentroidaan ja jäännös eluoidaan 60 g silikageelissä etyyliasetaatilla. Puhdas 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syk-lopentyyli-amino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-β-5 D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi saadaan valkoisena vaahtona. Rf arvo etyyliasetaatissa: 0.45.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R , R2, R3 ja R6 on määritelty seuraavassa ja jossa X on aina = O, saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa: 10
Esim. R: R2 R3 Rg Sp 2 p-metoksifenyyli H Et Me 221-224° 3 syklopentyyli H Et Me 196-198° 4 syklopentyyli H Et isopropyyli amorfinen 15 5 syklopentyyli H Et MeO 226-229° 6 syklopentyyli H Et MeS amorfinen 7 syklopentyyli H Et Me2N amorfinen 8 syklopentyyli H Et MeHN 193-194° 9 p-etoksifenyyli H Et Me 120-125° 20 10 3,4-dimetoksi- fenyyli H Et Me 236-239° 11 3-pentyyli H Et Me 181-183° 12 m-fluorifenyyli H Et Me 137-142° 13 P-fluorifenyyli H Et Me 257-259° 25 14 p-kloorifenyyli H Et Me 255-258° 15 isopropyyli H Et Me 187-194° 16 P-trifluorime- tyylifenyyli H Et Me 248-250° 30 1'-desoksi-1'-(2-kloori-6-syklopentyyliamino- 9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuroni-happo-N-etyyliamidi, joka on myös käyttökelpoinen lähtömateriaalina kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, joissa R& omaa saman merkityksen kuin R6,,,/ 35 voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) 8.8.ml orto-muurahaishapon trimetyyliesteri lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 7.4 g 1’-desoksi-1'-(2-
ie B 7 4 6 S
kloori-6-syklopentyyliami.no-9-purinyyli ) -β-D-riboosin ja 4.2 g p-tolueeni-sulfonihapon 120 ml asetoniliuoksen joukkoon. 3 h jälkeen sakka suodatetaan ja pestään asetonilla ja dietyylieetterillä. Sitten kuivattu sakka 5 lisätään vähissä erin samalla sekoittaen 3.6 g natrium-vetykarbonaatin 150 ml vesiliuokseen ja 75 ml etyyliasetaatin liuokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan.
10 Sitten öljyinen jäännös puhdistetaan eluoimal- la 140 g silikageelissä metyleenikloridi/etanoli 9:1 seoksella. Puhtaan 1'-desoksi-1'-(2-kloori-6-syklopen-tyyliamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fl-D-ri-boosin Rf arvo on 0.5.
15 b) 8.7 g l'-desoksi-l'-(2-kloori-6-syklopentyyliamino- 9-purinyyli)-2’,3'-isopropylideeni-fi-D-riboosia ja 30.5 g pyridiinidikromaattia sekoitetaan 18 h ajan huoneenlämpötilassa 130 ml dimetyyliformamidissa. Sitten seos kaadetaan veteen ja vesifaasia ravistetaan 3 kertaa 20 etyyliasetaatin kanssa. Sitten tätä faasia uutetaan kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella, emäksisen uutteen pH sovitetaan arvoon 1 5N suolahapolla ja uutosta ravistellaan etyyliasetaatilla. Kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella pesun ja natriumsulfaatilla 25 kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi konsentroidaan, laimennetaan dietyylieetterillä, jolloin 1'-desoksi-1'-(2-kloori-6-syklo-pentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribo-furanuronihappo kiteytyy. Sp. 246-253°.
c) 4 g edellä olevaa happoa kuumennetaan 40 ml tionyy-30 likloridin kanssa 20 min ajan 45° öljyhauteessa. Kun kaasun kehitys lakkaa seos konsentroidaan alipaineessa ja muodostunut happokloridi liuotetaan 40 ml metyleeni-kloridiin. Tämän jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa ja kaasumaista etyyliamiinia johdetaan samalla sekoit-35 taen, kunnes reaktiosta tulee emäksinen. Sitten mety-leenikloridifaasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja konsentroidaan. 1'-desoksi-1'-(2-kloori- 19 87463 6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylidee-ni-fi-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi jää jäljelle valkoisena vaahtona. Rf metyleenikloridi/etanolissa 9:1 = 0.7.
5 Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa Rg tarkoittaa samaa kuin R ' ' 1 ja X on = O, valmistus toteutetaan lähtien edellä olevasta kaavan Ha mukaisesta yhdisteestä, jossa R6' on kloori, per se tunnetulla tavalla esim. reaktiolla alkoholin, amiinin jne. 10 kanssa.
Esimerkki 17: 1 *-desoksi-1'-(21-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-tioamidi a) 1' -desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-15 purinyyli)— 2',3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuroni- happo-N-etyylitioamidi 1.7 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyy-liamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fl-D-ribo-furanuronihappo-N-etyyliamidia (esimerkin 1 lähtöaine) 20 sekoitetaan 0.77 g LAWESSON'n reagenssin kanssa 38 ml tolueenissa 2 h ajan 100° öljyhauteessa. Tämän jälkeen seos konsentroidaan täydellisesti alipaineessa, jäännös liuotetaan 60 ml etyyliasetaattiin ja sekoitetaan 1/2 h ajan 25 g neutraalin alumiinioksidin kanssa. Suodatuk-: 25 sen jälkeen suodos konsentroidaan ja käytetään seuraa- vassa vaiheessa ilman enempää puhdistusta. Rf etyyliasetaatissa : 0 . 7 .
b) 1’-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi 30 1.5 g l'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-B-D-ribo-furanuronihappo-N-etyylitioamidia liuotetaan huoneen-lämpötilassa 7.5 ml 90 % trifluoroetikkahappoon ja jätetään seisomaan 2 h ajaksi. Tämän jälkeen liuos 35 konsentroidaan täydellisesti alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, sekoitetaan vesipitoisen ammoniakin kanssa ja konsentroidaan täydellisesti ali- 20 8 7 463 paineessa. Otsikon mukaisen yhdisteen kiteinen jäännös puhdistetaan tämän jälkeen eluoimalla 30 g silikagee-listä metyleenkloridi/etanoli 9:1 seoksella. Lopuksi puhtaat fraktiot kiteytetään etyylieetteri/pentaanista. 5 Sp. 168 - 170°.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rl# R2, R3 ja R6 on määritelty seuraavassa ja jossa X on aina = S, saadaan analogisesti esimerkin 17 kanssa.
10 Esim. R3 R2 R3 R6 Sp.
18 3-pentyyli H Et Me amorfinen 19 p-etoksifenyyli H Et Me 202-205° 20 p-metoksifenyyli H Et Me 222-225° 21 3,4-dimetoksifenyyli H Et Me 221-224° 15 22 4-metyylisul- fonyylifenyyli H Et Me 164-167°
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat merkittäviä niiden mielenkiintoisten farmakologisten ominaisuuksien 20 tähden. Niitä voidaan tämän vuoksi käyttää lääkkeinä.
Erityisesti keksinnön mukaisilla yhdeisteillä on antihypertensiivistä (verenpainetta alentavaa) aktiivisuutta, mikä voidaan osoittaa seuraavien kokeiden tuloksista: 25 Adenosiini AI ja A2 -reseptoreihin sitoumisen ·' mittaus membraaneissa, jotka on saatu rotan korteksista (kuori) tai serebraalikorteksista (aivokuori) tai sian striatumista (aivojuovio), suoritetaan käyttäen R.F. BRUNS, G,H, LU ja T.A. PUGSLEY mukaista menetelmää, 30 joka on kuvattu julkaisussa MOLEC. PHARMACOL. 29, 331 -346 (1986).
Keksinnön mukaisten aineiden aktiivisuuden lisätestaus suoritettiin eristetyillä, perfuusioiduilla rotan munuaisilla seuraavien parametrien saamiseksi: 35 - reniinin eritys - munuaisten hemodynamiikka (vasodilaatio, verisuonen laajennuskasvu) 2i 87463 - munuaishermojen sähköärsytystä seuraavan noradrenaliinin vapautumisen hermopäistä inhibitio H.J. SCHUREK, J.P. BRECHT, H. LOHFERT ja K. HIERHOLZER menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa COMMUNICATION a 5 la REUNION de 1’ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4. kesäkuuta, 1977, kuin myös P.M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T.J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN ja M. G. COLLINS menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa HYPERTENSION 4, 251 - 256 (1982).
10 - verenpaineen, sydämen lyöntinopeuden, virtsantuoton ja reniinin aktiivisuuden mittaus plasmasta valveilla olevilta, NaCl-suhteen puuttuvilta (depleted), ja sitä sisältäviltä (replated), normaaliverenpaineisilta tai spontaanisti korkean verenpaineen omaavilta rotilta, 15 joihin on saatettu katetrit abdomiaaliseen aorttaan ja Vena cavaan, joka mittaus suoritetaan i.v. annon tai keksinnön mukaisten yhdisteiden infuusiona tai bolukse-na annon jälkeen J.F.M. SMITS ja J.M. BRODY menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa Am. J.Physiol. 20 247, Rl 003-R1 008 (1984).
Kokeiden tulosten perusteella voidaan päätellä, että sekä reniinin erityksen ja noradrenaliinin vapautumisen hermopäistä inhibitio sekä suora vasodi-laatio ovat mukana keksinnön mukaisten yhdisteiden 25 antihypertensiivisessä aktiivisuudessa.
Tämän perusteella on ilmeistä, että keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivisinä aineina käytön lisäksi yhdisteet voivat vaikuttaa myös sepelvaltimon laajentumiseen. Ne suojaavat lisäksi verisuo-30 niendoteliumia inhibomalla verihiutaleaggregaatiota ja aktivoimalla leukosyyttejä. Ne alentavat myös veren rasvatasoa.
Edellä mainituille indikaatioille on keksinnön mukaisista yhdisteistä edullisin esimerkin 2 mukainen 35 yhdiste.
Edellä mainittuun sovellutukseen antihypertensiivisinä aineina käytettävä annos vaihtelee käytetyn 22 87463 aineen, antotavan ja halutun hoitovaikutuksen mukaan. Yleisesti kuitenkin tyydyttäviä tuloksia saavutetaan päiväannoksilla n. 0.01 - 10 mg/kg ruuminpaino; tarvittaessa anto voidaan toteuttaa 2-4 erissä tai jopa 5 nopeasti vapautuvassa muodossa. Suuremmille nisäkkäille päiväannos on välillä n. 10 - 500 mg; sopivat annos-muodot esim. oraaliselle tai ei-oraaliselle annolle sisältävät tavallisesti n. 5 - 250 mg keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä kiinteiden tai nestemäisten kan-10 taja-aineiden kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa sellaisenaan tai sopivassa annosmuodossa. Lääkemuodot, esim. liuos tai tabletti, voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
15 Tämän vuoksi keksintö liittyy myös lääkkei siin, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä vapaassa muodossa tai niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodossa, kuin myös näiden lääkkeiden valmistukseen tunnetulla tavalla. Ne voidaan valmistaa 20 käyttäen konvetionaalisia farmaseuttisia adjuvantteja ja kantajia.
Claims (18)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuroni-5 happoamidien ja -tioamidien valmistamiseksi, jotka on substituoitu 2-asemassa ja joilla on kaava I, 10 .AnA.,/ [ »6* o XX
15. H0 OH jossa Rx tarkoittaa (C1 6)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti monosubstituoitu hydroksyyli-, R4 20 / -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R ja R tarkoit- \ Rs 25 tavat toisistaan riippumatta vetyä tai (C14)alkyyliä; (C37)alkenyyliä, (C37)alkinyyliä, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu R4 30 / hydroksyyli-, -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R \ X·· R5 35 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; (C3_7)sykloalkyy-li(C33)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu sykloalkyylirenkaassa hydroksyyli-, /4
40 -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- ... R5 24 87463 tavat samaa kuin edellä; fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C1_4)alkyylillä, (C14)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C1 4)alkyylillä, -S02~(Ci 4) — 5 ' Λ alkyylillä, trifluorimetyylillä tai -SO,-N \ r5 10 ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; fenyyli-(C1_6)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C14)alkyylillä, (C14)alkok-silla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C14) alkyylillä, -S02~
15 R. / (C14)alkyylillä tai -S02-N -ryhmällä, jossa R4 R5 20 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (C16)alkylee-niketju on suoraketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; fenyy-li-(C3 7)alkenyyliä, joka voi olla valinnaisesti substi-tuoituna fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla 25 halogeenilla, (C14)alkyylillä, (C7 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-fC^ 4)alkyylillä, -S02~(C1.4)alkyy- : !' /4 Iillä tai -SO-N -ryhmällä, jossa R ja R ” 30 \ R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryylirengasta, joka sisältää 1 tai 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiato-35 min ja vastaavasti yhden typpiatomin; tai 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryyli-(C15)alkyyliä, joka sisältää heteroaryyliyksikössä 1 tai 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiatomin ja vastaavasti yhden typpiatomin, jolloin alkyleeniyksikkö on suora-40 ketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; ja 25 87463 R2 tarkoittaa vetyä, (C1_4)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, -SH- tai / R4
5 -N -ryhmällä, jossa R ja R. tarkoittavat samaa \ R5 samaa kuin edellä; tai se tarkoittaa (C3e)sykloalkyyliä; ja
10 R3 on vety tai (Cx 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti /r/ -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5
15 R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja Rg on halogeeni, (C14) alkyyli, (C3 5)sykloalkyyli, syano tai 20 / -OR4, -SR4, -N -ryhmä, r5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä: ja 25 X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja Rx tarkoittaa (Cx 6)alkyyliä, (C37) sykloalkyyliä tai fenyy-li-(C16)alkyyliä, niin Rfi tarkoittaa (C3 Jalkyyliä, (C35)sykloalkyyliä, syanoa tai -OR4, -SR4 tai R4 30 / N -ryhmää, joissa R4 tarkoittaa vetyä tai (C14) R5 alkyyliä ja R5 tarkoittaa (Cx Jalkyyliä, tunnet-35 t u siitä, että 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-2', 3'-isopropylideeni-H-D-ribofuranuronihappoamidista tai -tioamidista, joka on substituoitu 2-asemassa ja jolla on kaava II, 40 26 87463 5 Λλ jossa R , R2, R3, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, lohkaistaan isopropylideeniryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, R a „
25 HO OH . . joissa RLa tarkoittaa (C3 6)alkyyliä, (C3 7)sykloalkyy- liä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai dill* 30 / substituoitu hydroksyyIillä, -SH- tai -N -ryh- ··-' \ Rs mällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 35 fenyyli-(C16)alkyyliä, joka voi olla mono- tai di- substituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C34)alkyylillä, (C1 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(Cx 4)alkyylillä, 27 87 463 / R* -S02~(Cx4)alkyylillä tai -S02-N -ryhmällä, 5 r5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin (C: 6)alkyleeniketju on suoraketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-10 tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Cx 4)alkyylillä, (C1.4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(Cx 4)alkyylillä, -S02~(Cx 4)alkyylillä-, tri- fluorimetyylillä tai R4 15 / -S02~N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat R5 samaa kuin edellä;
20 R2a on vety, (C1 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, /R‘ -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R, tarkoit- 25 \ R5 tavat samaa kuin edellä; tai (C36)sykloalkyyli; ja R3a on vety tai (C Jalkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä,
30 R4 / -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R ja R tarkoit- . : \ r5 35 tavat samaa kuin edellä; ja Rga on atomiluvun 9-35 omaava halogeeni, (C3 4)alkyyli, tai se tarkoittaa
40 -OR4, “SR4 tai -N -ryhmää, jossa R4 ja R5 R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa 0 ja R^ 28 87463 tarkoittaa (Cl6)alkyyliä, (C3?)sykloalkyyliä tai fenyy-li (Cx g)alkyyliä, niin R6a tarkoittaa (C1 Jalkyyliä tai ryhmää -0R4, -SR4 tai 5 Λ N -ryhmää, jossa R tarkoittaa vetyä tai \ R5 (C1 4)alkyyliä ja R5 tarkoittaa (Cx4)alkyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, R b 13 f' Lb 5 x n lb 20 r3 Π HO OH 25 joissa Rlb tarkoittaa (C3 6)alkyyliä, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di- /* substituoitu hydroksyylillä, -SH-, tai N -ryh- :V: 30 \ R5 mällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di-substituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, 35 (C34)alkyylillä, (Cx 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, S-(C1 4)alkyylillä, -S02-(C^ Jalkyylillä, tri- o fluorimetyylillä tai SO,-N -ryhmällä, jossa R 40 \ r5 29 87463 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; R2b on vety, (C1 Jalkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu 5 / ** hydroksyylillä, -SH-, tai -N -ryhmällä, \ Rs jossa R ja Rc tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 10 (C36)sykloalkyyli; ja R3b on (Cw)alkyyli; ja R6b on (C3 Jalkyyli, kloori, bromi, metoksi, metyylitio, metyyliamino tai dimetyyliamino; ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja R3b 15 tarkoittaa (C16)alkyyliä tai (C37) sykloalkyyliä, niin R6b tarkoittaa (C )alkyyliä, metoksia, metyylitioa tai dimetyyliaminoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraa-20 vista yhdisteistä: 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-puri-nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 25 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-puri- : .·. nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, . . 1'-desoksi-1'-(2-etyyli-6-syklopentyyliamino-9-puri- nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, : : 30 1'-desoksi-1'-(2-isopropyyli-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-p-metoksifenyyliamino-9-35 purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1* -(2-metyyliamino-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 30 87463 1'-desoksi-1'-(2-metyylitio-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1' -desoksi-11 -(2-dimetyyliamino-6-syklopentyyliamino-9-5 purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metoksi-6-syklopentyyliamino-9-puri-nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 10 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-p-etoksifenyyliamino-9-puri- nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-(3,4-dimetoksifenyyli)amino- 9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 15 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-(3-pentyyli)-amino-9-puri-nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-m-fluorifenyyliamino-9-puri-20 nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-11 -(2-metyyli-6-p-fuorifenyyliamino-9-puri-nyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, il· 25 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-p-kloorifenyyliamino-9-puri- nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-isopropyyliamino-9-purinyy- li)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 30 1'-desoksi-1’-(2-metyyli-6-p-trifluorimetyylifenyyli-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-amidi, 35 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-(3-pentyyli)-amino-9-puri- nyyli)-β-D-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-tioamidi, 3i 87463 1'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-p-etoksifenyyliamino-9-puri-nyyll)-β-D-rlbofuranuronihappo-N-etyylltloamidi, 1'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-p-metoksifenyyliamino-9 -5 purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-(3,4-dimetoksifenyyli)-amino-9 -purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioami-di / 10 1'-desoksi-l'- (2-metyyli-6-(4-metyylisulfonyylifenyy-li)-amino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-etyy-litioamidi. 32 87463
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3711564 | 1987-04-06 | ||
| DE3711562 | 1987-04-06 | ||
| DE3711563 | 1987-04-06 | ||
| DE3711561 | 1987-04-06 | ||
| DE3711564 | 1987-04-06 | ||
| DE3711562 | 1987-04-06 | ||
| DE3711561 | 1987-04-06 | ||
| DE3711563 | 1987-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881571A0 FI881571A0 (fi) | 1988-04-05 |
| FI881571L FI881571L (fi) | 1988-10-07 |
| FI87463B FI87463B (fi) | 1992-09-30 |
| FI87463C true FI87463C (fi) | 1993-01-11 |
Family
ID=27433888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881571A FI87463C (fi) | 1987-04-06 | 1988-04-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya ribofuranuronsyraderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63258892A (fi) |
| KR (1) | KR880012629A (fi) |
| AT (1) | AT393507B (fi) |
| AU (1) | AU609109B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002151A5 (fi) |
| CA (1) | CA1326017C (fi) |
| CH (1) | CH676121A5 (fi) |
| DK (1) | DK183488A (fi) |
| ES (1) | ES2007177A6 (fi) |
| FI (1) | FI87463C (fi) |
| FR (1) | FR2613367A1 (fi) |
| GB (1) | GB2203149B (fi) |
| HU (1) | HU201955B (fi) |
| IL (1) | IL85969A (fi) |
| IT (1) | IT1219892B (fi) |
| LU (1) | LU87181A1 (fi) |
| MY (1) | MY102323A (fi) |
| NL (1) | NL8800862A (fi) |
| NZ (1) | NZ224131A (fi) |
| PH (1) | PH25424A (fi) |
| PT (1) | PT87153B (fi) |
| SE (1) | SE8801236L (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| HU198950B (en) * | 1986-12-15 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| EP0277917A3 (en) * | 1987-02-04 | 1990-03-28 | Ciba-Geigy Ag | Certain adenosine 5'-carboxamide derivatives |
| US5140015A (en) * | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| USRE36494E (en) * | 1990-02-20 | 2000-01-11 | Discovery Therapeutics, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| CN1313861A (zh) | 1998-06-23 | 2001-09-19 | 葛兰素集团有限公司 | 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物 |
| WO2000063703A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| MX2007003271A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Derivados de purina y metodos de uso de los mismos. |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH606084A5 (en) * | 1975-02-18 | 1978-10-13 | Hoffmann La Roche | (Di) nitrates of adenosine -5'-carboxylic acid derivs |
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
| HU198950B (en) * | 1986-12-15 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| EP0277917A3 (en) * | 1987-02-04 | 1990-03-28 | Ciba-Geigy Ag | Certain adenosine 5'-carboxamide derivatives |
-
1988
- 1988-03-28 LU LU87181A patent/LU87181A1/fr unknown
- 1988-03-30 BE BE8800374A patent/BE1002151A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 IT IT47794/88A patent/IT1219892B/it active
- 1988-03-30 FR FR8804356A patent/FR2613367A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-03-31 CH CH1228/88A patent/CH676121A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 GB GB8807750A patent/GB2203149B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-04 KR KR1019880003819A patent/KR880012629A/ko not_active Ceased
- 1988-04-04 IL IL85969A patent/IL85969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PT PT87153A patent/PT87153B/pt active IP Right Grant
- 1988-04-04 MY MYPI88000344A patent/MY102323A/en unknown
- 1988-04-04 PH PH36731A patent/PH25424A/en unknown
- 1988-04-05 ES ES8801031A patent/ES2007177A6/es not_active Expired
- 1988-04-05 CA CA000563261A patent/CA1326017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-05 HU HU881638A patent/HU201955B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 AU AU14151/88A patent/AU609109B2/en not_active Ceased
- 1988-04-05 FI FI881571A patent/FI87463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 SE SE8801236A patent/SE8801236L/xx unknown
- 1988-04-05 NL NL8800862A patent/NL8800862A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 AT AT873/88A patent/AT393507B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 JP JP63084974A patent/JPS63258892A/ja active Pending
- 1988-04-05 DK DK183488A patent/DK183488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-06 NZ NZ224131A patent/NZ224131A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ224131A (en) | 1991-12-23 |
| PT87153B (pt) | 1992-07-31 |
| SE8801236A0 (sv) | 1988-10-17 |
| BE1002151A5 (fr) | 1990-08-07 |
| SE8801236L (sv) | 1988-10-17 |
| PT87153A (pt) | 1988-05-01 |
| FI881571L (fi) | 1988-10-07 |
| PH25424A (fi) | 1991-07-01 |
| JPS63258892A (ja) | 1988-10-26 |
| FI87463B (fi) | 1992-09-30 |
| MY102323A (en) | 1992-05-28 |
| FI881571A0 (fi) | 1988-04-05 |
| DK183488A (da) | 1988-10-07 |
| LU87181A1 (fr) | 1988-11-17 |
| HUT48902A (en) | 1989-07-28 |
| KR880012629A (ko) | 1988-11-28 |
| GB2203149A (en) | 1988-10-12 |
| IL85969A (en) | 1992-03-29 |
| AU609109B2 (en) | 1991-04-26 |
| DK183488D0 (da) | 1988-04-05 |
| CA1326017C (en) | 1994-01-11 |
| IT1219892B (it) | 1990-05-24 |
| SE8801236D0 (sv) | 1988-04-05 |
| ES2007177A6 (es) | 1989-06-01 |
| GB8807750D0 (en) | 1988-05-05 |
| ATA87388A (de) | 1991-04-15 |
| GB2203149B (en) | 1991-02-13 |
| CH676121A5 (fi) | 1990-12-14 |
| FR2613367A1 (fr) | 1988-10-07 |
| HU201955B (en) | 1991-01-28 |
| IL85969A0 (en) | 1988-09-30 |
| NL8800862A (nl) | 1988-11-01 |
| AU1415188A (en) | 1988-10-06 |
| IT8847794A0 (it) | 1988-03-30 |
| AT393507B (de) | 1991-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87463C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya ribofuranuronsyraderivat | |
| US4267171A (en) | C-5 Substituted cytosine nucleosides | |
| US5219840A (en) | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives | |
| PL158800B1 (en) | Method of obtaining novel adenosine derivatives | |
| JPH052671B2 (fi) | ||
| PL174100B1 (pl) | Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania | |
| CN115043842A (zh) | 胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| AU719441B2 (en) | Intermediates and process for preparing olanzapine | |
| EP3613420B1 (en) | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan | |
| DE68922235T2 (de) | Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate. | |
| FI70410B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva inre salter av sulfooxipyrimidiniumhydroxid | |
| FI86431C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -d-ribofuranuronsyratioamider. | |
| WO2005121138A2 (en) | Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors | |
| US5534503A (en) | 2'-O, N6 -disubstituted and 2'-O, N6, 2-trisubstituted adenosines and their medicinal uses | |
| EP0260852A2 (en) | Nucleoside Analogues | |
| AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| Chung et al. | Synthesis of certain [6: 5: 6] linear tricyclic nucleosides as potential antitumor agents | |
| JPS635392B2 (fi) | ||
| CN121181557B (zh) | 四并环类化合物 | |
| EP0080305A1 (en) | Antiviral 2'-deoxyuridines, their preparation and use | |
| CN121181547A (zh) | 三并环螺双并环类化合物 | |
| SU1151203A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| IE42625B1 (en) | Thiazole-5-methanol derivatives | |
| EP1191027A1 (en) | Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists | |
| CA1036495A (en) | Imidazole diagnostic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |