FI87463C

FI87463C - Foerfarande foer framstaellning av nya ribofuranuronsyraderivat

Info

Publication number: FI87463C
Application number: FI881571A
Authority: FI
Inventors: Fulvio Gadient; Arnold Vogel
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-04-05
Publication date: 1993-01-11
Also published as: IT1219892B; FI881571A0; LU87181A1; IL85969A0; GB2203149B; FI881571A; HUT48902A; BE1002151A5; IT8847794A0; SE8801236L; SE8801236A0; ATA87388A; AU1415188A; MY102323A; FR2613367A1; PH25424A; AT393507B; AU609109B2; GB2203149A; PT87153B

Description

1 87463

MENETELMÄ UUSIEN RIBOFURANURONIHAPPOJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI

Keksintö liittyy uusiin, paikassa 2 substi-5 tuoituihin 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D- ribofuranuronihappoamideihin ja -tioamideihin, menetelmiin niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöön esim. kohonneen verenpaineen hoidossa.

Keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista, 10 paikassa 2 susbstituioiduista 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappoamideista ja tioami-deista käytetään myöhemmin nimitystä keksinnön mukaiset yhdisteet.

Tekniikan tasoa kuvaavien julkaisujen osalta 15 mainittakoon, että saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 2 610 985 on esitetty β-D-l-(6-amino-9H-purin-9-yyli)- 1-deoksiribofuranuronihappojohdannaisia, joilla on verenpainetta alentavaa vaikutusta. Suomalaisessa patenttijulkaisussa FI 77666 on esitetty N6-substituoituja 20 adenosiineja, joilla on mm. verenpainetta alentavaa vaikutusta. Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa US 4 167 565 on esitetty ei-toivottujen eläinten tuhoamiseksi tarkoitettuja adenosiini-5'-karboksiamideja. Edelleen, Olsson, R.A., et ai. ovat tutkineet eräiden ade-25 nosiinianalogien sitoutumista adenosiinireseptoreihin (Journal of Medicinal chemistry, voi. 29 (1986) no 9, Olsson R.A., et ai. N6-Substituted N-alkyyliadenosiini-5'-uronamides:Bifunctional ligands having recognition groups for Al and A2 adenosine receptors, s. 1683-89). 30 Esillä oleva keksintö tuo esiin paikassa 2

substituoituja 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappoamideja ja tioamideja, joilla on kaava I

35 2 87463 . . -όο

-3 HO OH

10 jossa tarkoittaa (C16)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti monosubstituoitu hydroksyyli-, / R< 15 -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit-

Rs tavat toisistaan riippumatta vetyä tai (C1 4)alkyyliä; 20 (C3.7)alkenyyliä, (C37)alkinyyliä, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu /* 25 hydroksyyli-, -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 r5 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; (C37)sykloalkyy-li(C Jalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-30 tai disubstituoitu sykloalkyylirenkaassa hydroksyyli-, : -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- 35 R5 tavat samaa kuin edellä; fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Cx Jalkyylillä, (Cl 4)alkoksilla, hydroksyyli llä, -SH-, -S- (Cx 4) alkyylillä, -S02-(C14)- 40 R„ /

alkyylillä, trifluorimetyylillä tai -SO -N

‘ \ R5 3 87463 ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; fenyyli-(C16)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C:4)alkyylillä, (C Jalkok-5 silla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C14)alkyylillä, -S02~ / R< (Ct 4)alkyylillä tai -S02-N -ryhmällä, jossa R4 10 r5 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (C^Jalkylee-niketju on suoraketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; fenyy-li-(C37)alkenyyliä, joka voi olla valinnaisesti substi-15 tuoituna fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenilla, (C14) alkyylillä, (Cx4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C14)alkyylillä, -S02-(C24)alkyy- /4 20 Iillä tai -SO..-N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 r5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryylirengasta, joka sisältää 1 tai 25 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiato- min ja vastaavasti yhden typpiatomin; tai 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryyli-(C15)alkyyliä, joka sisältää heteroaryyliyksikössä 1 tai 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiatomin ja vastaavasti 30 yhden typpiatomin, jolloin alkyleeniyksikkö on suora-ketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; ja R2 tarkoittaa vetyä, (C^4)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, -SH- tai 35 R4 / -N -ryhmällä, jossa R ja R tarkoittavat \ R5 40 4 87463 samaa kuin edellä; tai se tarkoittaa (C3 )sykloalkyyliä; ja R3 on vety tai (C3 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti 5 /"·' -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 r5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja 10 R6 on halogeeni, (C )alkyyli, (C3 5)sykloalkyyli, syano tai Λ -OR., -SR., -N -ryhmä, 15 \ R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä: ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja R3 tarkoittaa '(C Jalkyyliä, (C37)sykloalkyyliä tai fenyy-20 li-(C36)alkyyliä, niin R6 tarkoittaa (C3 4)alkyyliä, (C35)sykloalkyyliä, syanoa tai -OR4, -SR4 tai / R* N -ryhmää, joissa R tarkoittaa vetyä tai (C ) 25 \ R5 alkyyliä ja R5 tarkoittaa (C1 Jalkyyliä.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisilla yhdisteillä on kaava Ia 30

R a HN

35 U

HO OH 40 5 3^463 joissa R^ tarkoittaa (C1 g)alkyyliä, (C3 7)sykloalkyy-liä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di- / R* 5 substituoitu hydroksyylillä, -SH- tai -N -ryh- \ R5 mällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; fenyyli-(C, c)alkyyliä, joka voi olla mono- tai di-10 substituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C14)alkyylillä, (C: 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C1 4)alkyylillä, ' /R‘ 15 -S02-(Cx Jalkyylillä tai -S02~N -ryhmällä, R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin (C3 6)alkyleeniketju on suoraketjuinen tai haaroittunut 20 ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryh-mällä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Ct 4)alkyylillä, (Cw)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C1 4)alkyylillä, -S02-(C1 4)alkyylillä-, tri- 25 fluorimetyylillä tai /· -S02-N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat 30 R5 samaa kuin edellä; R2a on vety, (C1_4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, R4 35 / -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- R5 tavat samaa kuin edellä; tai (C3 )sykloalkyyli; ja 40 R3a on vety tai (Cj^Jalkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, 6 «7463 / R‘ -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- 5 R5 tavat samaa kuin edellä; ja

Rga on atomiluvun 9-35 omaava halogeeni, (Cx 4)alkyyli, tai se tarkoittaa 10 -OR4, -SR4 tai -N -ryhmää, jossa R4 ja R5

RS

tarkoittavat samaa kuin edellä; ja 15 X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja Rxa tarkoittaa (Cx6)alkyyliä, (C37)sykloalkyyliä tai fenyy-li(C )alkyyliä, niin Rga tarkoittaa (C3 4)alkyyliä tai ryhmää -OR4, -SR4 tai R4 20 / N -ryhmää, jossa R tarkoittaa vetyä tai \ R5 (C3 4)alkyyliä ja R5 tarkoittaa (Cx 4)alkyyliä.

25 Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia yhdisteet, jotka omaava kaavan Ib, b I* 35 H0 * joissa Rxb tarkoittaa (Cx 6)alkyyna, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di- Λ 40 substituoitu hydroksyylillä, -SH-, tai N -ryh- \ R5 7 8 7 4 6 3 mällä/ jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di-substituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Cx4)alkyylillä, (Cx4)alkoksilla, hydroksyylillä, 5 -SH-, S-(C14)alkyylillä, -S02~(C14)alkyylillä, tri- / R*

fluorimetyylillä tai SO,-N -ryhmällä, jossa R

\ 10 r5 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; R2b on vety, (C1 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu R4 15 / hydroksyylillä, -SH-, tai -N -ryhmällä, \ R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 20 (C3_6)sykloalkyyli; ja R3b on (C14)alkyyli; ja R6b on (C14)alkyyli, kloori, bromi, metoksi, metyylitio, metyyliamino tai dimetyyliamino; ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja R^ 25 tarkoittaa (C3 6)alkyyliä tai (C3 7)sykloalkyyliä, niin Rgb tarkoittaa (CxJalkyyliä, metoksia, metyylitioa tai dimetyyliaminoa.

Kaavassa I 9-35 atomiluvun omaavalla halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia, edul-30 lisesti klooria; (C14)alkyyliryhmä on metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, tert.-butyyli, ja mikäli se sisältää aina 6 hiiliatomia, se on myös n-pentyyli, i-pentyyli, 3-pentyyli, n-heksyyli, i-heksyyli, jne., erityisesti metyyli, etyyli, iso-35 propyyli tai 3-pentyyli; (Cl4)alkoksiryhmä on metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, tert.-butoksi, ja mikäli se sisältää aina 6 hiiliatomia, se on myös n-pentoksi, i-pentoksi, n-heksoksi, i-heksoksi jne., erityisesti metoksi; (C37)alkenyyli on 8 87463 metallyyli, butenyyli, pentenyyli, jne., jossa ketju voi olla suora tai haaroittunut ja kaksoissidos voi olla eri paikossa, mutta ei typen vieressä; (C3 ?)al-kinyyli on propinyyli, butinyyli, pentinyyli, heksinyy-5 li, jossa ketju on suora tai haaroittunut ja kolmoissi-dos voi olla eri paikoissa, mutta ei typen vieressä.

(37)-sykloalkyyli tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai syk-loheptyyliä, erityisesti syklopentyyliä. Jos se on 10 substituoitu, substituentit ovat vastaavasti o-, p-, tai m-asemessa, mutta sopivasti joko o-, o'-asemessa, kun se on disubstituoitu, tai p-asemessa, kun se on monosubstituoitu. (C3 7)sykloalkyyli((C1 3)alkyyli voi tarkoittaa edellä mainittua sykloalkyyli- ja alkyylira-15 dikaaleja, joissa, kuten on esitetty, voi olla substi-tuentteja. Fenyylirenkaan substituointi voi tapahtua o-, m- tai p-asemaan, jolloin disubstituoituna ne ovat edullisesti m- ja p-asemessa, ja monosubstituoituna m-tai p-asemessa. Fenyylialkyylissä alkyyliradiakaalit ja 20 fenyylirenkaan substituointi ovat edellä esitetyn mukaisia .

Keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan esim. paikassa 2 substituoiduista 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-2’.3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuronihap-25 poamideista ja -tioamideista, joilla on esim. kaava II, m ,A) ..

r3 m 35 jossa R , R.,, Rj, R& ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, isopropylideeniryhmän lohkaisulla.

Edellä esitetty menetelmä suoritetaan edul- 9 87463 lisesti käsittelemällä kaavan II mukaisia yhdisteitä aineella, joka lohkaisee isopropylideeniryhmän. Tri-fluorietikkahappo on osoittautunut erityisen sopivaksi tähän tarkoitukseen. Muita lohkaisevia aineita ovat 5 suolahapon tai muurahaishapon vesiliuokset.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina, saadaan viemällä isopropylideenisuoja-ryhmä kaavan III mukaisiin yhdisteisiin, 10 R, hn" ' -V\ ^ 7 ln 15 ^

OH OH

20 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä ja R6' tarkoittaa halogeeniä, (Cw)alkyyliä tai (C35)sykloalkyyliä, (kuvattu esim. julkaisussa DE-OS 1 670 175; englantilaisessa patentissa 1 075 008 ja JOC (1968) 2583), suorittaen reaktio asetonin kanssa hapon läsnäollessa, esim.

25 p-tolueenisulfonihapon, jolloin saadaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, ' R, HN"' jX)

Rs y 10 87 463 jossa R: ja R.' tarkoittavat samaa kuin edellä, tämän jälkeen hapettamalla yhdisteet tunnetulla tavalla kaavan V mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 5

3 HN

A

° /° \ H00C\y \

V

jossa R: ja Rg 1 tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttäen 15 hapetinta, esim. pyridiinidikromaattia, ja seuraavassa vaiheessa muuttamalla nämä tunnetulla tavalla käyttäen klorinoivaa ainetta, kuten tionyylikloridia, kaavan VI mukaiseksi happokloridiksi, R.

20 Ηίί^ .;aQC.>

: .. “'(J

0 0 X.

jossa Rj^ ja Rg’ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sit-30 ten antamalla tämän reagoida tunnetulla tavalla kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa,

S

35 NH VII

/ R3 n 87463 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan Ha mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi

Y

5 HN

,.ιΊχ) R 6 S /°\| Ha > v/ r3 (kaavan II mukaisten yhdisteiden osittainen rakenne), 15 jossa Rx, R2, R3 ja R6' tarkoittavat samaa kuin edellä.

Radikaali Rg' ' ', joka on alla määritelty, viedään kaavan Ha mukaisiin yhdisteisiin, joissa Rg' on kloori tai bromi, antamalla niiden reagoida kaavan HR6' ' ' mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Rg' ' ' tar-20 koittaa syanoryhmää tai kaavojen -OR , -SR4 tai /R· -N mukaista ryhmää, jossa R4 ja R5 tarkoitta- 25 R5 vat samaa kuin edellä, vahvasti emäksisessä väliaineessa, esim. natriumin läsnäollessa, tai antamalla niiden reagoida vastaavien amiinien kanssa autoklaavissa lämpötilassa n. 100 C°. Kaavan Hb mukaiset yhdisteet, h/'

M

Hb ’ rH?

Y

12 87463 kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa = 0 ja R6 omaa sekä Rg' ja R6'' ' merkitykset) jossa R3, R2, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jotka yhdisteet on saatu edellä esitettyjen vaiheiden mukaisesti, muute-5 taan sopivalla tianaatiolla kaavan Ile mukaisiksi yhdisteiksi, H,/’ , ,ώΟ

„ IIC

«3 Π 15 ^ (kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa = S) jossa R,, R. R, ja Rc tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tianointimenetelmä suoritetaan sopivasti käyt-20 täen tunnettuja tianointiaineita, esim. vetysulfidia, fosforipentasulfidia tai LAWESSON'n reagenssia (p-me-toksifenyylitiofosfiinisulfididimeeri). Jälkimmäinen reagenssi on edullinen. Reaktio itsessään suoritetaan tunnetulla tavalla. Mikäli käytetään esim. vetysulfi-25 dia, lisätään edullisesti happoa, esim. suolahappoa, "··: katalyyttisinä annoksina, ja reaktio suoritetaan polaa- risessa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai etanolissa. Kun käytetään LAWESSON’n reagenssia, reaktio suoritetaan sopivasti kuivassa liuottimessa, kuten tolu-30 eenissa tai metyleenikloridissa.

Kaavan Hb mukaisten yhdisteiden eräs toinen valmistusmenetelmä, jossa R& on (C )alkyyli, on sellainen, että kaavan lila mukaisen 1’-desoksi-1’(2-al-kyyli-6-hydroksi-9-purinyyli)-β-D-riboosin, 35 13 87463

OH

;Y)

5 rw^nXV

o lila

OH OH

10 jossa R61V on (C1_4)alkyyli, annetaan reagoida asetonin kanssa hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa kaavan IVa mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi,

OH

15

R6iV^N

IVi 20 Π

V

jossa Rgiv tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten nämä hapetetaan käyttäen hapetinta, esim. kaliumperman-25 ganaattia, emäksisessä väliaineessa, kaavan Va mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi,

OH

jcV) 30 Rgiv^ N^\N / ηο^Λ| oo 14 B 7 463 jossa Rglv tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten näitä käsitellään klorinoivalla aineella, esim. fosforioksi-kloridilla muuttaen ne siten kaavan Via mukaisiksi yhdisteiksi, 5 Cl . A)

Vv 0 „ N

“ 0 Via

V

o o x 15 jossa Rgiv tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten näiden annetaan reagoida edellä mainittujen kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa kaavan Villa mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ic> J 0 0

X

jossa Rz, R3 ja Rgiv tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 30 nämä muutetaan kaavan X mukaisten yhdisteiden kanssa reagoimalla,

R1-NH2 X

35 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan Hb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Rg on (C Jalkyyli. Näin saadut kaavan Hb mukaiset yhdisteet, joissa Rg on (C3 is 87463 4)alkyyli, voidaan muuttaa edellä kuvatulla tianoinnilla vastaamaan kaavan II mukaisia yhdisteitä.

Muut edellä kuvatut reaktiot suoritetaan käyttäen tunnettuja menetelmiä, esim. käyttäen myös esimer-5 keissä kuvattuja menetelmiä.

Jos kaavan I mukaisissa yhdisteissä Ri tar- / R* koittaa ryhmiä, jotka on substituoitu -N -ryh- 10 \ r5 mällä, niin nämä yhdisteet voivat muodostaa suoloja vahvojen happojen kanssa. Edullisia suoloja ovat hydro-kloridit, hydrobromidit tai fumaraatit.

15 Mikäli vaadittujen lähtömateriaalien valmis tusta ei ole kuvattu, nämä ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, tai analogisesti tässä kuvattujen menetelmien kanssa, tai analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.

20 Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu °C ja ne ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1: 1 *-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-amidi 25 1.4 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fi-D-ribo-furanuronihappo-N-etyyliamidin annetaan seistä 2 h ajan 0 °C lämptilassa ja 1 h ajan huoneenlämpötilassa 10 ml 90 % trifluorietikkahapossa. Sitten seos konsentroidaan 30 täydellisesti alipaineessa ja jäännös erotetaan etyyliasetaatilla ja laimennetulla ammoniakin vesiliuoksella. Kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella pesun jälkeen tuote kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan täydellisesti. Jäännös liuotetaan pieneen mää-35 rään metanolia ja lopputuote kiteytetään lisäämällä etyylieetteriä. Sp. 195 - 197°.

Lähtöaineena käytetty 1’-desoksi-1'-(2-metyy-li-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-2’,3'-isopropyli- ie 87463 deeni-fi-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) 7.5 g kaliumpermanganaattia lisätään 7.8 g 1'-de-soksi-1'-(2-metyyli-6-hydroksi-9-purinyyli)—2 *,3’-iso- 5 propylideeni-fi-D-riboosin 120 ml vesiliuokseen ja 4.8 ml 10N natriumhydroksidin liuokseen, ja seosta sekoitetaan 1 h ajan 30°. Sitten lisätään 1 g natriumvetysul-fiittia ja väritön liuos suodatetaan Hyflon läpi 5 min sekoituksen jälkeen. Tämän jälkeen suodos konsentroi-10 daan n. 30 ml tilavuuteen alipaineessa ja pH sovitetaan arvoon 4 konsentroidulla suolahapolla 0° lämpötilassa. 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-hydroksi-9-purinyyli)-2',3’-isopropylideeni-fi-D-ribofuranuronihappo saostuu kide-muodossa. Sp. asetonilla pesun ja kuivauksen jälkeen: 15 263° (hajoaa).

b) 3.3 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-hydroksi-9-pu-rinyyli)-2',3'-isopropylideeni-8-D-ribofuranuronihappo sekoitetaan 16.8 ml fosforioksikloridiin 15 min ajaksi 85° Ö1jyhauteessa, sitten sekoitetaan 1.6 ml N.N-die- 20 tyylianiliinia joukkoon ja sekoitetaan vielä 2 h ajan samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen seos konsentroidaan täydellisesti alipaineessa ja jäännös liuotetaan 60 ml tetrahydrofuraaniin. Tämä liuos jäähdytetään -40° lämpötilaan ja sekoitetaan etyyliamiinin kanssa, kunnes 25 tapahtuu emäksinen reaktio. 10 min jälkeen liuos kaadetaan jääveteen ja ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella pesun ja nat-riumsulfaatilla kuivauksen jälkeen liuos konsentroidaan täydellisesti ja jäännös eluoidaan silikageelissä etyy-30 liasetaatilla. Puhdistettu 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-kloro9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-B-D-ribofu-ranuronihappo-N-etyyliamidi on valkoinen vaahto ja sen Rf arvo etyyliasetaatissa on 0.5.

c) 1.2 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-kloro-9-purinyy-35 li)-2’,3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuronihappo-N- etyyliamidi ja 1.2 ml syklopentyyliamiini sekoitetaan 30 ml dioksaaniin 1 h ajaksi 105° öljyhauteeseen. Jääh- 17 87 463 dytyksen jälkeen suoritetaan suodatus, suodos konsentroidaan ja jäännös eluoidaan 60 g silikageelissä etyyliasetaatilla. Puhdas 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syk-lopentyyli-amino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-β-5 D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi saadaan valkoisena vaahtona. Rf arvo etyyliasetaatissa: 0.45.

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R , R2, R3 ja R6 on määritelty seuraavassa ja jossa X on aina = O, saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa: 10

Esim. R: R2 R3 Rg Sp 2 p-metoksifenyyli H Et Me 221-224° 3 syklopentyyli H Et Me 196-198° 4 syklopentyyli H Et isopropyyli amorfinen 15 5 syklopentyyli H Et MeO 226-229° 6 syklopentyyli H Et MeS amorfinen 7 syklopentyyli H Et Me2N amorfinen 8 syklopentyyli H Et MeHN 193-194° 9 p-etoksifenyyli H Et Me 120-125° 20 10 3,4-dimetoksi- fenyyli H Et Me 236-239° 11 3-pentyyli H Et Me 181-183° 12 m-fluorifenyyli H Et Me 137-142° 13 P-fluorifenyyli H Et Me 257-259° 25 14 p-kloorifenyyli H Et Me 255-258° 15 isopropyyli H Et Me 187-194° 16 P-trifluorime- tyylifenyyli H Et Me 248-250° 30 1'-desoksi-1'-(2-kloori-6-syklopentyyliamino- 9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuroni-happo-N-etyyliamidi, joka on myös käyttökelpoinen lähtömateriaalina kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, joissa R& omaa saman merkityksen kuin R6,,,/ 35 voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) 8.8.ml orto-muurahaishapon trimetyyliesteri lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 7.4 g 1’-desoksi-1'-(2-

ie B 7 4 6 S

kloori-6-syklopentyyliami.no-9-purinyyli ) -β-D-riboosin ja 4.2 g p-tolueeni-sulfonihapon 120 ml asetoniliuoksen joukkoon. 3 h jälkeen sakka suodatetaan ja pestään asetonilla ja dietyylieetterillä. Sitten kuivattu sakka 5 lisätään vähissä erin samalla sekoittaen 3.6 g natrium-vetykarbonaatin 150 ml vesiliuokseen ja 75 ml etyyliasetaatin liuokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan.

10 Sitten öljyinen jäännös puhdistetaan eluoimal- la 140 g silikageelissä metyleenikloridi/etanoli 9:1 seoksella. Puhtaan 1'-desoksi-1'-(2-kloori-6-syklopen-tyyliamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fl-D-ri-boosin Rf arvo on 0.5.

15 b) 8.7 g l'-desoksi-l'-(2-kloori-6-syklopentyyliamino- 9-purinyyli)-2’,3'-isopropylideeni-fi-D-riboosia ja 30.5 g pyridiinidikromaattia sekoitetaan 18 h ajan huoneenlämpötilassa 130 ml dimetyyliformamidissa. Sitten seos kaadetaan veteen ja vesifaasia ravistetaan 3 kertaa 20 etyyliasetaatin kanssa. Sitten tätä faasia uutetaan kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella, emäksisen uutteen pH sovitetaan arvoon 1 5N suolahapolla ja uutosta ravistellaan etyyliasetaatilla. Kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella pesun ja natriumsulfaatilla 25 kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi konsentroidaan, laimennetaan dietyylieetterillä, jolloin 1'-desoksi-1'-(2-kloori-6-syklo-pentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribo-furanuronihappo kiteytyy. Sp. 246-253°.

c) 4 g edellä olevaa happoa kuumennetaan 40 ml tionyy-30 likloridin kanssa 20 min ajan 45° öljyhauteessa. Kun kaasun kehitys lakkaa seos konsentroidaan alipaineessa ja muodostunut happokloridi liuotetaan 40 ml metyleeni-kloridiin. Tämän jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa ja kaasumaista etyyliamiinia johdetaan samalla sekoit-35 taen, kunnes reaktiosta tulee emäksinen. Sitten mety-leenikloridifaasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja konsentroidaan. 1'-desoksi-1'-(2-kloori- 19 87463 6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylidee-ni-fi-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi jää jäljelle valkoisena vaahtona. Rf metyleenikloridi/etanolissa 9:1 = 0.7.

5 Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa Rg tarkoittaa samaa kuin R ' ' 1 ja X on = O, valmistus toteutetaan lähtien edellä olevasta kaavan Ha mukaisesta yhdisteestä, jossa R6' on kloori, per se tunnetulla tavalla esim. reaktiolla alkoholin, amiinin jne. 10 kanssa.

Esimerkki 17: 1 *-desoksi-1'-(21-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-tioamidi a) 1' -desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-15 purinyyli)— 2',3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuroni- happo-N-etyylitioamidi 1.7 g 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyy-liamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-fl-D-ribo-furanuronihappo-N-etyyliamidia (esimerkin 1 lähtöaine) 20 sekoitetaan 0.77 g LAWESSON'n reagenssin kanssa 38 ml tolueenissa 2 h ajan 100° öljyhauteessa. Tämän jälkeen seos konsentroidaan täydellisesti alipaineessa, jäännös liuotetaan 60 ml etyyliasetaattiin ja sekoitetaan 1/2 h ajan 25 g neutraalin alumiinioksidin kanssa. Suodatuk-: 25 sen jälkeen suodos konsentroidaan ja käytetään seuraa- vassa vaiheessa ilman enempää puhdistusta. Rf etyyliasetaatissa : 0 . 7 .

b) 1’-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi 30 1.5 g l'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-syklopentyy- liamino-9-purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-B-D-ribo-furanuronihappo-N-etyylitioamidia liuotetaan huoneen-lämpötilassa 7.5 ml 90 % trifluoroetikkahappoon ja jätetään seisomaan 2 h ajaksi. Tämän jälkeen liuos 35 konsentroidaan täydellisesti alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, sekoitetaan vesipitoisen ammoniakin kanssa ja konsentroidaan täydellisesti ali- 20 8 7 463 paineessa. Otsikon mukaisen yhdisteen kiteinen jäännös puhdistetaan tämän jälkeen eluoimalla 30 g silikagee-listä metyleenkloridi/etanoli 9:1 seoksella. Lopuksi puhtaat fraktiot kiteytetään etyylieetteri/pentaanista. 5 Sp. 168 - 170°.

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rl# R2, R3 ja R6 on määritelty seuraavassa ja jossa X on aina = S, saadaan analogisesti esimerkin 17 kanssa.

10 Esim. R3 R2 R3 R6 Sp.

18 3-pentyyli H Et Me amorfinen 19 p-etoksifenyyli H Et Me 202-205° 20 p-metoksifenyyli H Et Me 222-225° 21 3,4-dimetoksifenyyli H Et Me 221-224° 15 22 4-metyylisul- fonyylifenyyli H Et Me 164-167°

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat merkittäviä niiden mielenkiintoisten farmakologisten ominaisuuksien 20 tähden. Niitä voidaan tämän vuoksi käyttää lääkkeinä.

Erityisesti keksinnön mukaisilla yhdeisteillä on antihypertensiivistä (verenpainetta alentavaa) aktiivisuutta, mikä voidaan osoittaa seuraavien kokeiden tuloksista: 25 Adenosiini AI ja A2 -reseptoreihin sitoumisen ·' mittaus membraaneissa, jotka on saatu rotan korteksista (kuori) tai serebraalikorteksista (aivokuori) tai sian striatumista (aivojuovio), suoritetaan käyttäen R.F. BRUNS, G,H, LU ja T.A. PUGSLEY mukaista menetelmää, 30 joka on kuvattu julkaisussa MOLEC. PHARMACOL. 29, 331 -346 (1986).

Keksinnön mukaisten aineiden aktiivisuuden lisätestaus suoritettiin eristetyillä, perfuusioiduilla rotan munuaisilla seuraavien parametrien saamiseksi: 35 - reniinin eritys - munuaisten hemodynamiikka (vasodilaatio, verisuonen laajennuskasvu) 2i 87463 - munuaishermojen sähköärsytystä seuraavan noradrenaliinin vapautumisen hermopäistä inhibitio H.J. SCHUREK, J.P. BRECHT, H. LOHFERT ja K. HIERHOLZER menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa COMMUNICATION a 5 la REUNION de 1’ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4. kesäkuuta, 1977, kuin myös P.M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T.J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN ja M. G. COLLINS menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa HYPERTENSION 4, 251 - 256 (1982).

10 - verenpaineen, sydämen lyöntinopeuden, virtsantuoton ja reniinin aktiivisuuden mittaus plasmasta valveilla olevilta, NaCl-suhteen puuttuvilta (depleted), ja sitä sisältäviltä (replated), normaaliverenpaineisilta tai spontaanisti korkean verenpaineen omaavilta rotilta, 15 joihin on saatettu katetrit abdomiaaliseen aorttaan ja Vena cavaan, joka mittaus suoritetaan i.v. annon tai keksinnön mukaisten yhdisteiden infuusiona tai bolukse-na annon jälkeen J.F.M. SMITS ja J.M. BRODY menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa Am. J.Physiol. 20 247, Rl 003-R1 008 (1984).

Kokeiden tulosten perusteella voidaan päätellä, että sekä reniinin erityksen ja noradrenaliinin vapautumisen hermopäistä inhibitio sekä suora vasodi-laatio ovat mukana keksinnön mukaisten yhdisteiden 25 antihypertensiivisessä aktiivisuudessa.

Tämän perusteella on ilmeistä, että keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivisinä aineina käytön lisäksi yhdisteet voivat vaikuttaa myös sepelvaltimon laajentumiseen. Ne suojaavat lisäksi verisuo-30 niendoteliumia inhibomalla verihiutaleaggregaatiota ja aktivoimalla leukosyyttejä. Ne alentavat myös veren rasvatasoa.

Edellä mainituille indikaatioille on keksinnön mukaisista yhdisteistä edullisin esimerkin 2 mukainen 35 yhdiste.

Edellä mainittuun sovellutukseen antihypertensiivisinä aineina käytettävä annos vaihtelee käytetyn 22 87463 aineen, antotavan ja halutun hoitovaikutuksen mukaan. Yleisesti kuitenkin tyydyttäviä tuloksia saavutetaan päiväannoksilla n. 0.01 - 10 mg/kg ruuminpaino; tarvittaessa anto voidaan toteuttaa 2-4 erissä tai jopa 5 nopeasti vapautuvassa muodossa. Suuremmille nisäkkäille päiväannos on välillä n. 10 - 500 mg; sopivat annos-muodot esim. oraaliselle tai ei-oraaliselle annolle sisältävät tavallisesti n. 5 - 250 mg keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä kiinteiden tai nestemäisten kan-10 taja-aineiden kanssa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa sellaisenaan tai sopivassa annosmuodossa. Lääkemuodot, esim. liuos tai tabletti, voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.

15 Tämän vuoksi keksintö liittyy myös lääkkei siin, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä vapaassa muodossa tai niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodossa, kuin myös näiden lääkkeiden valmistukseen tunnetulla tavalla. Ne voidaan valmistaa 20 käyttäen konvetionaalisia farmaseuttisia adjuvantteja ja kantajia.

Claims

23 87463

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuroni-5 happoamidien ja -tioamidien valmistamiseksi, jotka on substituoitu 2-asemassa ja joilla on kaava I, 10 .AnA.,/ [ »6* o XX

15. H0 OH jossa Rx tarkoittaa (C1 6)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti monosubstituoitu hydroksyyli-, R4 20 / -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R ja R tarkoit- \ Rs 25 tavat toisistaan riippumatta vetyä tai (C14)alkyyliä; (C37)alkenyyliä, (C37)alkinyyliä, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu R4 30 / hydroksyyli-, -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R \ X·· R5 35 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; (C3_7)sykloalkyy-li(C33)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu sykloalkyylirenkaassa hydroksyyli-, /4

40 -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoit- ... R5 24 87463 tavat samaa kuin edellä; fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C1_4)alkyylillä, (C14)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C1 4)alkyylillä, -S02~(Ci 4) — 5 ' Λ alkyylillä, trifluorimetyylillä tai -SO,-N \ r5 10 ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; fenyyli-(C1_6)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-tai disubstituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C14)alkyylillä, (C14)alkok-silla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(C14) alkyylillä, -S02~

15 R. / (C14)alkyylillä tai -S02-N -ryhmällä, jossa R4 R5 20 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (C16)alkylee-niketju on suoraketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; fenyy-li-(C3 7)alkenyyliä, joka voi olla valinnaisesti substi-tuoituna fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla 25 halogeenilla, (C14)alkyylillä, (C7 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-fC^ 4)alkyylillä, -S02~(C1.4)alkyy- : !' /4 Iillä tai -SO-N -ryhmällä, jossa R ja R ” 30 \ R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryylirengasta, joka sisältää 1 tai 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiato-35 min ja vastaavasti yhden typpiatomin; tai 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryyli-(C15)alkyyliä, joka sisältää heteroaryyliyksikössä 1 tai 2 typpiatomia tai yhden happiatomin tai yhden rikkiatomin ja vastaavasti yhden typpiatomin, jolloin alkyleeniyksikkö on suora-40 ketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; ja 25 87463 R2 tarkoittaa vetyä, (C1_4)alkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, -SH- tai / R4

5 -N -ryhmällä, jossa R ja R. tarkoittavat samaa \ R5 samaa kuin edellä; tai se tarkoittaa (C3e)sykloalkyyliä; ja

10 R3 on vety tai (Cx 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti /r/ -SH- tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R5

15 R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja Rg on halogeeni, (C14) alkyyli, (C3 5)sykloalkyyli, syano tai 20 / -OR4, -SR4, -N -ryhmä, r5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä: ja 25 X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja Rx tarkoittaa (Cx 6)alkyyliä, (C37) sykloalkyyliä tai fenyy-li-(C16)alkyyliä, niin Rfi tarkoittaa (C3 Jalkyyliä, (C35)sykloalkyyliä, syanoa tai -OR4, -SR4 tai R4 30 / N -ryhmää, joissa R4 tarkoittaa vetyä tai (C14) R5 alkyyliä ja R5 tarkoittaa (Cx Jalkyyliä, tunnet-35 t u siitä, että 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-2', 3'-isopropylideeni-H-D-ribofuranuronihappoamidista tai -tioamidista, joka on substituoitu 2-asemassa ja jolla on kaava II, 40 26 87463 5 Λλ jossa R , R2, R3, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, lohkaistaan isopropylideeniryhmä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, R a „

25 HO OH . . joissa RLa tarkoittaa (C3 6)alkyyliä, (C3 7)sykloalkyy- liä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai dill* 30 / substituoitu hydroksyyIillä, -SH- tai -N -ryh- ··-' \ Rs mällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 35 fenyyli-(C16)alkyyliä, joka voi olla mono- tai di- substituoitu fenyylirenkaassa atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (C34)alkyylillä, (C1 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(Cx 4)alkyylillä, 27 87 463 / R* -S02~(Cx4)alkyylillä tai -S02-N -ryhmällä, 5 r5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin (C: 6)alkyleeniketju on suoraketjuinen tai haaroittunut ja voi olla valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-10 tai disubstituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, (Cx 4)alkyylillä, (C1.4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, -S-(Cx 4)alkyylillä, -S02~(Cx 4)alkyylillä-, tri- fluorimetyylillä tai R4 15 / -S02~N -ryhmällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat R5 samaa kuin edellä;

20 R2a on vety, (C1 4)alkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä, /R‘ -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R4 ja R, tarkoit- 25 \ R5 tavat samaa kuin edellä; tai (C36)sykloalkyyli; ja R3a on vety tai (C Jalkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu hydroksyylillä,

30 R4 / -SH-, tai -N -ryhmällä, jossa R ja R tarkoit- . : \ r5 35 tavat samaa kuin edellä; ja Rga on atomiluvun 9-35 omaava halogeeni, (C3 4)alkyyli, tai se tarkoittaa

40 -OR4, “SR4 tai -N -ryhmää, jossa R4 ja R5 R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa 0 ja R^ 28 87463 tarkoittaa (Cl6)alkyyliä, (C3?)sykloalkyyliä tai fenyy-li (Cx g)alkyyliä, niin R6a tarkoittaa (C1 Jalkyyliä tai ryhmää -0R4, -SR4 tai 5 Λ N -ryhmää, jossa R tarkoittaa vetyä tai \ R5 (C1 4)alkyyliä ja R5 tarkoittaa (Cx4)alkyyliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, R b 13 f' Lb 5 x n lb 20 r3 Π HO OH 25 joissa Rlb tarkoittaa (C3 6)alkyyliä, (C37)sykloalkyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di- /* substituoitu hydroksyylillä, -SH-, tai N -ryh- :V: 30 \ R5 mällä, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono- tai di-substituoitu atomiluvun 9-35 omaavalla halogeenillä, 35 (C34)alkyylillä, (Cx 4)alkoksilla, hydroksyylillä, -SH-, S-(C1 4)alkyylillä, -S02-(C^ Jalkyylillä, tri- o fluorimetyylillä tai SO,-N -ryhmällä, jossa R 40 \ r5 29 87463 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; R2b on vety, (C1 Jalkyyli, joka voi olla valinnaisesti mono-substituoitu 5 / ** hydroksyylillä, -SH-, tai -N -ryhmällä, \ Rs jossa R ja Rc tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 10 (C36)sykloalkyyli; ja R3b on (Cw)alkyyli; ja R6b on (C3 Jalkyyli, kloori, bromi, metoksi, metyylitio, metyyliamino tai dimetyyliamino; ja X tarkoittaa 0 tai S; jolloin, kun X tarkoittaa O ja R3b 15 tarkoittaa (C16)alkyyliä tai (C37) sykloalkyyliä, niin R6b tarkoittaa (C )alkyyliä, metoksia, metyylitioa tai dimetyyliaminoa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraa-20 vista yhdisteistä: 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-puri-nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 25 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-syklopentyyliamino-9-puri- : .·. nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, . . 1'-desoksi-1'-(2-etyyli-6-syklopentyyliamino-9-puri- nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, : : 30 1'-desoksi-1'-(2-isopropyyli-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-p-metoksifenyyliamino-9-35 purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1* -(2-metyyliamino-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 30 87463 1'-desoksi-1'-(2-metyylitio-6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1' -desoksi-11 -(2-dimetyyliamino-6-syklopentyyliamino-9-5 purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metoksi-6-syklopentyyliamino-9-puri-nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 10 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-p-etoksifenyyliamino-9-puri- nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-(3,4-dimetoksifenyyli)amino- 9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 15 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-(3-pentyyli)-amino-9-puri-nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-m-fluorifenyyliamino-9-puri-20 nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-11 -(2-metyyli-6-p-fuorifenyyliamino-9-puri-nyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, il· 25 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-p-kloorifenyyliamino-9-puri- nyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-isopropyyliamino-9-purinyy- li)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyliamidi, 30 1'-desoksi-1’-(2-metyyli-6-p-trifluorimetyylifenyyli-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-amidi, 35 1'-desoksi-1'-(2-metyyli-6-(3-pentyyli)-amino-9-puri- nyyli)-β-D-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyyli-tioamidi, 3i 87463 1'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-p-etoksifenyyliamino-9-puri-nyyll)-β-D-rlbofuranuronihappo-N-etyylltloamidi, 1'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-p-metoksifenyyliamino-9 -5 purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-l'-(2-metyyli-6-(3,4-dimetoksifenyyli)-amino-9 -purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioami-di / 10 1'-desoksi-l'- (2-metyyli-6-(4-metyylisulfonyylifenyy-li)-amino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-etyy-litioamidi. 32 87463