<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
R et R2 sont. choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, R2 ne.pouvant.
<EMI ID=4.1>
radical alkyle inférieur
<EMI ID=5.1>
atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, alkyl-
<EMI ID=6.1>
protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse, un groupement protecteur pouvant être. éliminé chimiquement, ou bien,
<EMI ID=7.1>
formule :
<EMI ID=8.1>
m est égal à zéro, un ou deux;
<EMI ID=9.1>
cas de l'acide pipôcolique, c'est-à-dire lorsque p ou q est
<EMI ID=10.1>
lévogyre (D,L) ou dans la configuration L.
Des centres d'asymétrie peuvent également être présents dans la chaîne latérale mercaptoacyle, suivant la
<EMI ID=11.1>
sous forme de mélanges racémiques. Tous ces produits entrent. dans le champ d'application de l'invention. La synthèse décrite ci-dessous peut faire appel au racémate ou à l'un
<EMI ID=12.1>
racémate que l'ori utilise comme produit de départ dans le mode opératoire de synthèse-, on peut séparer les stéréoisomères obtenus dans le produit final par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. De préférence, s'il y a un centre d'asymétrie dans la chaîne latérale mercaptoacyle, elle est dans.la configuration D.
La présente invention, dans ses aspects les plus
<EMI ID=13.1>
de l'acide pipécclique, ayant la formule 1 ci-dessus, ainsi . que leurs sels, les compositions contenant de tels composes, et l'utilisation de ces composés comme agents anti- <EMI ID=14.1>
radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, par exemple les radicaux ' méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, isopentyle", etc.,Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à quatre atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle.étant les meilleurs choix. De même, dans l'ensemble du mémoire descriptif les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixés à un atome d'oxygène ou de soufre.
Le terme "halo-alkyle inférieur" désigne des radicaux alkyle inférieur tels qu'ils sont définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor,
-par exemple les radicaux trifluoromêthyle, pentafluoréthyle, <EMI ID=15.1>
Le terme "groupement protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse" utilisé pour définir R. désigne un groupement que l'on peut éliminer par hydrolyse ou ammoniolyse classique. Les radicaux acyle de formule
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1> partie cyclôalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence le radical cyclohexyle,'un radical aryle tel que
<EMI ID=19.1>
, un radical hétérocyclique tel que
<EMI ID=20.1>
, où r est égal à
zéro, un, deux ou trois ; R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical
<EMI ID=21.1>
carbone, en particulier le radical méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, le-radical trifluorométhyle, ou le groupement hydroxy ; et X est un atome d'oxygène ou de <EMI ID=22.1>
inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier le radical acétyle, et le. radical benzoyle.
Le terme "groupement protecteur pouvant être
<EMI ID=23.1>
benzylcarbonyle, trityle, tertio-butoxycarbonyle, etc. Ces radicaux peuvent être éliminés, après la fin de la réaction d'acylation, par divers moyens, par exemple par traitement avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole.
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
p et q sont tous deux égaux à un et R.est un atome d'hydrogène.
En ce qui concerne la chaîne latérale mercaptoacyle, on préfère comme produits finaux les composés dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène ; m est égal à zéro ou
<EMI ID=26.1>
des radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier sont tous deux des radicaux méthyle, ou bien
<EMI ID=27.1>
un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle, un radical trifluorométhyle,
<EMI ID=28.1>
bien comme intermédiaires que comme produits.finaux les chaînes latérales ci-dessus dans lesquelles R4 est un radical alcanoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical acétyle, ou le radical benzoyle.
On préfère tout particulièrement comme produits
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
le radical. méthyle, l'atome de carbone asymétrique auquel R2 est fixé est dans la configuration D.
<EMI ID=31.1>
une proline ou un acide pipécoligue à fonction -cétone, de formule :
<EMI ID=32.1>
avec un acide, ou son équivalent chimique, de formule :
(III)
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse ou chimiquement, pour obtenir le produit de formule :
(IV)
<EMI ID=35.1>
On peut effectuer cette réaction en présence d'un
<EMI ID=36.1>
un agent similaire, ou bien on.peut activer l'acide en formant son anhydride mixte, son anhydride symétrique, son halogénure d'acide, son ester actif, ou bien en utilisant le
<EMI ID=37.1>
dihydroquinoléine, ou un agent similaire. Pour les différents procédés d'acylation, se reporter à Methoden der Organischen Chênaie (Houben-Weyl), Vol. XV, part II, page 1 et seq. (1974). De préférence, on fait réagir l'halogénure
<EMI ID=38.1>
avec l'acide de formule -'Il.
Si l'on fait réagir la proline ou l'acide pipécolique de formule II sous la forme de l'ester, on peut
<EMI ID=39.1>
en le produit dans lequel R est un atome d'hydrogène, par des moyens classiques. Par exemple, si R est le radical
<EMI ID=40.1>
par saponification.
Il est préférable d'isoler et de purifier le produit de formule IV par cristallisation, par exemple en formant le sel de dicyclohexylamine puis en faisant passer ce sel sous la forme de l'acide libre en le traitant par une . solution aqueuse d'un acide, par exemple le sulfate acide de potassium.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
I dans lequel R4 est un atome d'hydrogène, par hydrolyse ou ammoniolyse classique.
On obtient les produits de formule 1 dans lesquels
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
en oxydant directement, à l'aide d'iode, un produit de
<EMI ID=45.1>
On peut obtenir les esters de formule I dans lesquels R est un radical alkyle inférieur à partir des acides carboxyliques correspondants, c'est-à-dire des.
<EMI ID=46.1>
procédés d'estérification.classiques, par exemple par estérification à l'aide d'un diazoalcane tel que le diazométhane, un l-alkyl-3-para-tolyltriazène, tel que le 1-nbutyl-3-para-tolyltriazène, ou un produit similaire.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
protégée par des groupements protecteurs classiques. comme par exemple par un groupement protecteur acétal, par
<EMI ID=49.1>
formule :
<EMI ID=50.1>
dont on peut éliminer le groupement protecteur par hydrolyse, par exemple à l'aide d.'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à la température ambiante.
On peut préparer les composés de formule V en . partant d'une proline ou d'un acide pipécolique à substituant N-carbobenzyloxy et à fonction cétone, de formule II, que l'on traite par le méthanol en présence d'orthoformiate de triméthyle et d'acide sulfurique concentré, puis en éliminant le groupement protecteur de l'azote par
<EMI ID=51.1>
charbon, pour obtenir l'intermédiaire diméthoxylé de formule :
(VI)
<EMI ID=52.1>
On combine ensuite l'intermédiaire de formule VI avec un acide, ci% son équivalent chimique, de formule III
<EMI ID=53.1>
On se reportera également aux publications suivantes pour un expose de différents procèdes d'obtention des produits de départ et des intermédiaires : brevets U.S.
<EMI ID=54.1>
1965(8). p. 2253-2259 ; et Aus. J. Chem. 20, p. 1493-1509,
(1967).,
Les modes opératoires exposés ici peuvent être utilisés comme procédés généraux de synthèse des composés et de séparation des isomères que l'on peut utiliser dans l'invention décrite dans la présente demande de brevet. Des détails supplémentaires se trouvent dans les exemples qui servent de modèles pour la préparation des autres membres du groupe.
Les composés selon l'invention forment des sels basiques avec différentes bases minérales ou organiques. Les ions formateurs de sels qui dérivent de ces bases peuvent être des ions métalliques, par exemple les ions aluminium, les ions de métaux alcalins, par exemple les ions sodium et potassium, les ions de métaux alcalino-terreux tels que les ions calcium et magnésium,ou bien un ion sel d'amine, dont un certain nombre sont connus pour cela, par exemple les
<EMI ID=55.1>
diamine, des alkylamines inférieures comme la mêthylamine, la tertio-butylamine, la procaïne, des alkyl inférieurspipéridines comme la N-êthylpipêridine, des cycloalkylamïnes comme la cyclohexylamine ou la dicyclohexylamine, la 1adamantanamine, la benzathine, ou bien les sels dérivés
<EMI ID=56.1>
physiologiquement acceptables comme les sels de sodium ou de potassium peuvent être utilisés en médecine, comme décrit ci-dessous, et sont préférés. Ces sels, ainsi que d'autres sels qui ne sont pas nécessairement physiologiquement acceptables, peuvent sérvir.à isoler ou purifier un produit acceptable aux fins décrites ci-dessous, comme illustré avec <EMI ID=57.1>
équivalent de la base fournissant l'ion basique voulu dans un milieu dans lequel le 'sel précipite ou bien dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant. On peut obtenir la forme acide libre à partir du sel par des techniques de
<EMI ID=58.1>
de potassium, d'acide chlorhydrique, etc.
Les composes de formule 1 dans lesquels R4 est un
0
<EMI ID=59.1>
type disulfure, en particulier ceux dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène, sont utiles comme agents antihypertenseurs. Ils inhibent la transformation de l'angioten-
<EMI ID=60.1>
utiles pour soulager l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, une pseudoglôbuline du'plasma sanguin, produit l'angiotensine
<EMI ID=61.1>
transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez différentes espèces de mammifères, par exemple les rats et les chiens. Les composés selon l'invention interviennent dans.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
de l'angiotensine et en réduisant ou'supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en
administrant une composition contenant au moins un composé de formule I, on soulage l'hypertension due à l'angiotensine
chez l'espèce de mammifère qui en souffre. Une dose unique,
ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes
échelonnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kg
de poids corporel et par jour, de préférence à raison
<EMI ID=64.1>
appropriée pour réduire la pression sanguine. Cette substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut tout aussi bien avoir recours à des voies parentérales telles <EMI ID=65.1>
l'invention en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être administrée dans une quantité utile qui comprend (pour une
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
d'un compose selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de
<EMI ID=68.1>
espèce mammifère atteinte d'hypertension. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec un composé selon l'invention sont les thiazides, par exemple
<EMI ID=69.1>
les sels de ces mêmes composés.-
Les composés-de formule I peuvent être conditionnés en vue de la réduction de la pression sanguine sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. On combine d'environ 10 à 500 mg d'un composé ou mélange de composés de formule 1 avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. La quantité de principe actif dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle indiqué.
Des détails de préparation seront donnés dans les exemples suivants pour les diverses réactions. Ces exemples sont des formes de réalisation préférées et servent également de modèles pour la préparation d'autres composés selon l'invention. Les températures sont exprimées en degrés
<EMI ID=70.1>
dans 200 ml d'eau et 100 ml d'acétone en présence de 20 g
(0,02 mole) de. bicarbonate de potassium et de 69,2 g. (0,50 mole) de carbonate de potassium, et on travaille le tout avec 90 ml d'acide chlorhydrique concentré comme décrit
<EMI ID=71.1>
la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline. On fait réagir ce produit avec de la cyclohexylamine pour former le sel de
<EMI ID=72.1>
le sel (34 g) avec. de l'acide chlorhydrique N pour obtenir
27 g d'acide libre sous la forme d'un verre incolore ;
<EMI ID=73.1>
On oxyde 21,5 g (0,81 mole) de N-carbobenzyloxy-4hydroxy-L-proline dans 1,2 1 d'acétone avec 83 ml d'acide chromique 8 N dans de l'acide sulfurique, comme décrit dans J.A.C.S. 79, 189 (1957). Afin de faciliter la filtration ultérieure des sels de chrome, on ajoute à la solution
<EMI ID=74.1>
d'introduire l'agent oxydant. On utilise un agitateur à air. On filtre le mélange. réactionnel et- on concentre le filtrat
<EMI ID=75.1>
chloroforme. On lave la solution avec 300 ml de chlorure de sodium saturé (quatre fois), on sèche (MgSO.) , on filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 22,8 g de N-carbobenzyloxy-4-céto-L-proline que l'on fait cristalliser dans un mélange de 50 ml d'éther et de 150 ml d'hexane pour
<EMI ID=76.1>
A 4,0 g (0,015 mole) de N-carbobenzyloxy-4-cêto-L-proline on ajoute 20 ml d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique (30-32 %). On fait tourbillonner le mélange à plusieurs reprises pendant huit minutes. A la fin de cette période (l'effervescence a cessé), on recouvre la solution jaune orangée de 250 ml d'éther, en triturant le produit gommeux. On jette l'éther et on triture le solide collant résultant avec de l'éther frais et finalement avec 50 ml d'acétonitrile pour obtenir le bromhydrate de 4-céto-L- proline sous la forme d'un solide cristallin pesant 2,7 g
<EMI ID=77.1>
On refroidit à 5[deg.] une solution agitée de 4,1 g
(0,0195 mole) de bromhydrate de 4-céto-L-proline dans 50 ml d'eau, et on la traite par fractions avec du carbonate de sodium solide (on empêche le moussage en ajoutant quelques gouttes d'éther) jusqu'à pH 8,0 (il faut 2 g environ). Puis, tout en continuant d'agiter et de refroidir, on ajoute par . fractions, au moyen 4'une pipette, une solution de 3,5 g
<EMI ID=78.1>
d'acétate d'éthyle, tout en maintenant le pH entre 7,0 et 8,0 en ajoutant goutte à goutte une solution de carbonate de sodium à 25 % (poids/volume) (il faut 10 ml environ). Au bout
<EMI ID=79.1>
avoir poursuivi le refroidissement et l'agitation pendant un total d'une heure, on lave la solution à l'acétate d'éthyle
(deux fois 50 ml), on la recouvre de 50 ml d'acétate d'éthyle, on agite, on refroidit, on acidifie avec précaution à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, on sature de chlorure de sodium, et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois
<EMI ID=80.1>
et on fait évaporer le solvant, finalement sous 0,2 mm de mercure, pour obtenir 4,8 g d'un résidu vitreux jaune orangé. On dissout ce résidu dans 35 ml d'acétate d'éthyle et on le traite par une solution de 3,5 g de dicyclohexylamine dans 5 ml d'acétate d'éthyle. En amorçant la cristallisation et en frottant les parois du récipient, on fait se séparer les <EMI ID=81.1>
On transforme ce sel de dicyclohexylamine en acide libre en le mettant en suspension dans de l'acétate d'éthyle et en le traitant par 45 ml de bisulfate de potassium à 10 % et en agitant jusqu'à obtenir deux couches. Après séparation,
<EMI ID=82.1>
75 ml), on réunit les couches organiques, on les sèche sur MgS04, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 3,7 g d'une substance vitreuse jaune pâle.
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
On fait passer de l'argon dans une solution froide de 9 ml d'ammoniaque concentrée dans 22 ml d'eau pendant 30 minutes. On ajoute ensuite cette solution, tout en refroidissant et sous une couverture d'argon, à 3,65 g (0,014 mole) de
<EMI ID=86.1>
environ 30 minutes pour dissoudre la proline en s'aidant au début d'un agitateur magnétique. On poursuit l'agitation sous argon à la température ambiante pendant encore deux heures, après quoi on extrait la solution avec 30 ml d'acétate d'éthyle (cette opération, ainsi que les opérations ultérieures, sont effectuées dans la mesure du possible sous une atmosphère d'argon). On refroidit la couche aqueuse, on l'agite,.on la recouvre de'30 ml d'acétate d'éthyle, et on l'acidifie par fractions avec de l'acide chlorhydrique 1:1. On ajoute du chlorure de sodium, on sépare les couches, et on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate
<EMI ID=87.1>
d'éthyle pour obtenir un résidu en grande partie solide qui devient un solide amorphe lorsqu'on le triture avec de <EMI ID=88.1>
substance jaune pâle.
On frotte 1,3 g de cette substance sous 50 ml d'éther, on refroidit sous argon pendant une heure, on filtre,
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
(méthanol sur gel de silice, visualisation dans vapeur d'iode) .
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
EXEMPLE 3 '
<EMI ID=93.1>
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de 3-acêtylthiopropionyle par le
<EMI ID=94.1>
On traite le produit de l'Exemple 3 par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'Exemple 2 pour obtenir la (S)-
<EMI ID=95.1>
97 %. Après l'addition, on agite le liquide jaune à froid pendant une heure, on le laisse se réchauffer jusqu'à la température.ambiante, et on le distille pour obtenir 14 g
<EMI ID=96.1>
sous la forme d'une huile jaune légère, p.e. 149-153[deg.] sous
13 mm de mercure..Cette substance se solidifie par repos à basse température.
<EMI ID=97.1>
isomères ou bien sous la forme des isomères séparés), selon le mode opératoire de l'Exemple 2, pour obtenir la 1-(3-mercapto-
<EMI ID=98.1> oxo-L-proline
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure dé 3-acêtylthiopropionyle par le
<EMI ID=99.1> proline
On hydrolyse le produit de la partie (a) à l'aide d'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1>
à partir du 2-chloroacrylate de �thyle selon le mode
<EMI ID=102.1>
(1916)], en refroidissant dans la glace. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, puis on 1\agite _ pendant 5 heures. On lave à l'éther la solution résultante, puis on l'acidifie à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré- On extrait dans du chlorure de méthylène le précipité solide, et on lave la solution avec du chlorure de sodium saturé , puis on fait évaporer le solvant. On utilise immédiatement dans la réaction suivante le résidu solide, l'acide 2-(mêthylthio) acrylique, p.f. 70-75[deg.].
On mélange sous argon des quantités équimolaires
<EMI ID=103.1>
thio)propionique dans du chlorure de thionyle pendant deux heures. On distille le mélange rëactionnel pour éliminer l'excès de chlorure de thionyle et on distille le produit sous
<EMI ID=104.1> proline
On fait réagir le chlorure d'acide 3-(acétylthio)2-(méthylthio)propionique avec le bromhydrate de 4-céto-Lproline, selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (d), pour
<EMI ID=105.1>
On hydrolyse le produit de la partie Cc) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple <EMI ID=106.1>
On hydrolyse le produit de la partie (a) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=107.1>
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant dans la partie (d) le chlorure de 3-acétvlthio-
<EMI ID=108.1>
On hydrolyse le produit de la partie (a) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=109.1>
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant dans la partie (d) le chlorure de 3-acétylthiopropionyle par le chlorure de 3-acétylthio-2,2-diméthyl-
<EMI ID=110.1>
On hydrolyse le produit de la partie (a) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=111.1>
oxo-L-proline.
EXEMPLE 12 <EMI ID=112.1>
On hydrolyse le produit de la partie (a) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=113.1>
oxo-L-proline.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
oxopropyl)-4-oxo-L-pipécolique.
EXEMPLE 14
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
en remplaçant dans la partie (d) la 4-cëto-L-proline par
<EMI ID=118.1> pipécolicue
On hydrolyse le produit de la partie (a) avec'de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple <EMI ID=119.1>
thio]-2-trifluorométhylpropionique p.f. 72-74[deg.].'
Le traitement de cet acide par le chlorure de
<EMI ID=120.1> proline
On mélange le-produit de la partie (b) avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole sous azote. On chasse les solvants sous vide pour obtenir comme résidu la 1-(3-
<EMI ID=121.1>
On hydrolyse le produit de la partie (a) avec de l'ammoniaque concentrée pour obtenir la (S)-1-(3-mercapto-3méthyl-1-oxopropyl)-4-oxo-L-proline.
EXEMPLES 17-25
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de 3-acêtylthiopropionyle par le chlorure d'acide indiqué ci-dessous dans la colonne I, on obtient le dérivé mercaptoacylé indiqué ci-dessous dans la colonne II.
<EMI ID=122.1>
EXEMPLE 26
<EMI ID=123.1>
On peut également préparer le produit.de l'Exemple 4 par le mode opératoire suivant.
<EMI ID=124.1> proline
On traite une solution agitée de 7,8 g (0,03 mole)
<EMI ID=125.1>
60 ml de méthanol, par 96 ml d'orthoformiate de trimêthyle,
<EMI ID=126.1>
reposer pendant une nuit à la température ambiante.
On agite la solution jaune pâle, on la traite par 1,5 g de carbonate de potassium, puis par 30 ml d'eau, et on élimine la plus grande partie du solvant à' l'aide d'un évaporateur rotatif pour obtenir un résidu sirupeux que l'on secoue avec 30 ml d'eau et 30 ml de chloroforme. Après avoir séparé les couches, on extrait la phase aqueuse avec un supplément de chloroforme (trois fois 30 ml) et on lave les couches organiques réunies avec 45 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne 8,4 g (88 %) d'ester mêthylique de la N-carbobenzyloxy-4,4-diméthoxy-Lproline.
<EMI ID=127.1>
On dissout dans 80 ml de méthanol l'ester (8,4 g ; 0,026 mole) de la partie (a), on le traite goutte à goutte entre - 1[deg.] et 4' -.avec 18 ml (0,036 mole) de soude 2 N maintenue
<EMI ID=128.1>
pendant une nuit. Après avoir chassé à peu près la moitié du solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif, on dilue la solution avec 150 ml d'eau, on la lave avec 100 ml d'éther'
<EMI ID=129.1>
refroidissant, avec 63 ml d'acide chlorhydrique 1:1, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (quatre fois 750 ml). On lave les extraits réunis avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 8,0 g d'une huile <EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
chlorhydrique IN. Une fois que 1 Il on a obtenu deux couches limpides , on les sépare; on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle. (trois fois 40 ml), on sèche les couches -organiques réunies sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant, finalement sous 0,2 mm de mercure
<EMI ID=132.1> et d'eau, et on secoue dans un appareil d'hydrogénation de
<EMI ID=133.1>
sous azote, on lave au méthanol,'et on fait évaporer les
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>
L-proline
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
continuant d'agiter et de refroidir, ,on ajoute par fractions une solution de 3,8 g (0,021 mole) de chlorure de D-3-
<EMI ID=138.1>
maintenant le pH entre 7,5 et 8,5 en ajoutant goutte à goutte une solution de carbonate de sodium à 25 %. Une fois que le pH s'est stabilisé entre 8,2 et 8,4 (au bout ,de 15 minutes environ) , on continue l'agitation et le refroidissement pendant un total d'une heure. On lave ensuite la solution
<EMI ID=139.1>
on l'agite, on l'acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique 1:1 jusqu'à pH 2,0, on la sature de chlorure de sodium, et on sépare les couches. On.extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle. (trois fois
50 ml), on sèche, les couches organiques réunies sur sulfate de .magnésium, et on fait évaporer le.solvant, finalement scus
<EMI ID=140.1>
Après recristallisation dans un mélange chaud de
20 ml d'acétate d'éthyle et de 60 ml d'hexane,; le sel solide
<EMI ID=141.1>
On transforme le sel de dicyclohexylamine en acide libre en en mettant 5,0 g en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle, en refroidissant et en traitant.par 60 ml d'une solution de bisulfate de potassium à 10 % de façon à obtenir <EMI ID=142.1> proline : ....
,On fait passer de l'argon dans une solution froide
<EMI ID=143.1>
un bain de glace jusqu'à obtenir une solution jaune pale (15 minutes environ). On continue l'agitation sous argon à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on extrait la solution avec 3 0 ml d'acétate d'éthyle (cette' opération, ainsi que les opérations ultérieures,- sont effectuées dans la mesure du possible sous une atmosphère d' argon) . On refroidit la couche aqueuse, on l'agite, on la recouvre de 30 ml
<EMI ID=144.1>
environ 16 ml d'acide chlorhydrique '1:1. On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 30 ml) on sèche les couches d'acétate d'éthyle'réunies'sur'sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 3,5 g (100 %) de (S) -1- (3-'
<EMI ID=145.1>
d'éthyle, on le frotte, on le dilue avec 30 ml d'hexane, et on
<EMI ID=146.1> <EMI ID=147.1>
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que l'on a obtenu une solution, on bouche le ballon vous argon et on le maintient pendant une nuit à la température ambiante. On mène également les opérations suivantes socs une
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agitée on ajoute 20 ml de chlorure de méthylène, et après avoir saturé de chlorure de sodium, on sépare les couches. -On extrait la phase aqueuse avec un supplément de chlorure de méthylène (trois fois 15 ml),. on réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer les solvants pour obtenir un résidu mousseux. Après - trituration
<EMI ID=150.1>
précipiter le sel sous la forme, d'un solide volumineux. Après une nuit de refroidissement, on filtre la substance incolore,
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
On ajoute un. solvant et on sépare les couchés.. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant pour-obtenir comme résidu la l,l'-[dithiobis(l-oxo-
<EMI ID=157.1>
L-proliné ... -
On traite une solution; du produit de l'Exemple 1
<EMI ID=158.1>
On hydrolyse le produit de l'Exemple 28 avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=159.1>
On dissout 1,0 ç du produit de l'Exemple 2 dans 10 ml d'eau, et on traite la solution par un équivalent de
<EMI ID=160.1>
De la même manière, en utilisant le bicarbonate de potassium, on obtient le sel de potassium correspondant.
<EMI ID=161.1>
oxo-L-proline
On dissout 1,0 g du produit de l'Exemple 4 dans 10 ml d'eau et on traite la solution par un équivalent de bicarbonate de sodium. On fait subir à la solution une cryodessiccation
<EMI ID=162.1>
De la même manière, en employant le bicarbonate de potassium,'on obtient le sel de potassium correspondant.
EXEMPLE 32
On prépare (à partir de quantités globales suffisantes) 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants :
<EMI ID=163.1>
en mélangeant la l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On
<EMI ID=164.1>
magnésium. On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de principe actif. -
<EMI ID=165.1>
On obtient comme décrit à l'Exemple 32 des comprimés
<EMI ID=166.1>
propyl)-4-oxo-L-proline. ' ,
EXEMPLE 34
On obtient, à partir des ingrédients suivants, 1000
<EMI ID=167.1>
4-oxo-L-proline :
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
l'amidon de mais. On ajoute le stéarate de magnésium. On comprime'le mélange sec dans une presse à comprimés pour former
<EMI ID=170.1> <EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
On, prépare comme décrit à l'Exemple .34 des comprimés
<EMI ID=173.1>
propyl)-4-oxo-L-proline.
<EMI ID=174.1>
On garnit d'un mélange des ingrédients suivants des
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
On prépare comme décrit à l'Exemple 36 des capsules
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
On prépare une solution injectable de la façon suivante :
<EMI ID=182.1>
On. dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1. d'eau, puis on porte le volume à 5 1. On filtre la solution- sur un filtre stérile et on en
<EMI ID=183.1>
ensuite avec des fermetures en catouchouc stérilisées au préalable. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de'100 mg de principe actif par ml de solution' pour injection.
<EMI ID=184.1> oxopropyl)-4-oxo-L-proline.
EXEMPLE- 40
On prépare, à partir de quantités globales suffisantes 6000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants .
<EMI ID=185.1>
en formant des disques de la l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-
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thiazide, Le lactose, l'amidon de'mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en formé de capsules de 350 mg, .dans une presse à comprimés. On rainure les comprimés en leur milieu pour les rendre sécables.
EXEMPTER 41
On peut préparer comme. décrit à l'Exemple 40 des
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On peut conditionner les produits des Exemples 1,
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