CN115925724A

CN115925724A - 一种具有抗炎作用的腺嘌呤类化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN115925724A
Application number: CN202211435211.9A
Authority: CN
Inventors: 熊亮; 彭成; 周勤梅; 刘娟; 冯芮; 郭力
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2022-11-16
Filing date: 2022-11-16
Publication date: 2023-04-07
Anticipated expiration: 2042-11-16
Also published as: CN115925724B

Abstract

本发明公开了一种具有抗炎作用的腺嘌呤类化合物及其制备方法与应用，属于制药领域。该化合物的结构如式I所示。本发明提供的化合物对脂多糖诱导的TNF‑α产生均表现出显著的抑制活性，本发明化合物具有优良的抗炎作用，为临床上制备抗炎药物提供了一种新的选择。

Description

一种具有抗炎作用的腺嘌呤类化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种具有抗炎作用的腺嘌呤类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

炎症与大多数疾病的发生和发展密切相关，包括自冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病和肿瘤等，炎症已经成为人类多种疾病的一个标志性特征。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症因子在炎症发生发展过程中发挥着重要的作用。研究显示，TNF-α是治疗包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(PS)等在内的自身免疫性疾病的重要靶点。开发出更多具有抗炎作用的药物具有重要意义。

川芎为伞形科藁本属多年生草本植物Ligusticum striatum DC.(同名Ligusticum chuanxiong)的干燥根茎，为著名川产道地药材。其性辛、温，归肝、胆、心包经，具有祛风止痛、活血行气的功效。由于其显著的活血化瘀作用，已成为临床实践中最重要和常用的药物之一。川芎中苯酞和生物碱因具有显著的生物活性而引起人们的广泛关注。苯酞具有显著的抗血小板聚集、抗凝、舒张血管和舒张子宫平滑肌活性，而另一重要组分生物碱主要包括吡嗪类、咔啉类、腺嘌呤类等类型，具有显著的抗血小板聚集和抗脑缺血再灌注损伤等活性。

腺嘌呤是一种重要的天然生物碱，已被用作许多药用化合物合成的支架，如氟达拉滨、克拉德里滨、阿德福韦和替诺福韦。但是，从川芎中提取出的天然来源的具有优异抗炎作用的腺嘌呤类化合物还鲜有报道。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种新的具有抗炎作用的腺嘌呤类化合物及其制备方法与应用。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物、其代谢产物或其晶型：

其中，R_a选自

或氨基；

R_b选自氢或

R₁～R₃各自独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基。

进一步地，所述化合物的结构如式II-1、II-2或II-3所示：

其中，R₁～R₃各自独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基；优选地，所述R₁为C_1-3烷基或氢；R₂为C_1-3烷基或氢；R₃为C_1-3烷基或氢。

进一步地，所述化合物的结构选自：

进一步地，所述化合物及其对映异构体的结构选自：

本发明还提供了一种制备上述化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a.取川芎药材加水煎煮提取，所得水提物浓缩得到浸膏，加水混悬，用正丁醇萃取，得到正丁醇萃取部位和水部位；

b.取步骤a所得的正丁醇萃取部位，用D101大孔吸附树脂进行分离，用0％、10％、30％、50％、70％、95％乙醇水溶液进行梯度洗脱，浓缩后得到6个洗脱部位；

c.取步骤b所得的30％乙醇水溶液洗脱部位，用离子交换树脂进行生物碱富集，依次用纯水、75％乙醇水溶液、75％氨水乙醇进行梯度洗脱，浓缩得到3个洗脱部位；其中，所述75％氨水乙醇表示含2mol/L氨水的75％乙醇水溶液；

d.取步骤c所得的75％氨水乙醇洗脱部位，采用硅胶柱色谱，以二氯甲烷/甲醇混合溶剂为洗脱剂进行梯度洗脱，利用TLC检测合并相似组分，获得9个馏分F1～F9；所述二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，二氯甲烷与甲醇的体积比为100:1～0:1；

e.取步骤d所得的F6，采用反相中压液相色谱对其进行分离，以10％～100％的甲醇溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，经薄层色谱检视，合并相似馏分并减压浓缩，得到9个洗脱部分F6-a～F6-i；

f.取步骤e所得的F6-c，采用反相Sephadex LH-20柱，以85％甲醇水溶液进行等度洗脱后得到7个部分F6-c-1～F6-c-7；

g.取步骤f所得的F6-c-3依次经凝胶柱层析、制备薄层色谱和反相半制备液相色谱(水)纯化得到化合物1；所述凝胶柱层析的洗脱剂为体积为1:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，所述薄层色谱的洗脱剂为体积比为9:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，所述反相半制备液相色谱的洗脱剂为25％甲醇水溶液；

h.取步骤f所得的F6-c-4经硅胶柱层析，以二氯甲烷/甲醇混合溶剂为洗脱剂，分离得到8个亚馏分F6-c-4a～F6-c-4h；所述二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，二氯甲烷与甲醇的体积比为80:1～1:1；

i.取步骤h所得的F6-c-4e经反相半制备液相色谱，分离纯化，即得化合物2和化合物3；所述反相半制备液相色谱的洗脱剂为40％甲醇水溶液。

进一步地，步骤a中，所述川芎药材与水的重量体积比为1:8kg/L，提取的次数为3次，提取的时间为每次2.5h。

进一步地，步骤b中，所述梯度洗脱条件如下：

步骤c中，所述梯度洗脱的条件如下：

步骤d中，所述梯度洗脱的条件如下：

步骤e中，所述梯度洗脱的条件如下：

步骤h中，所述梯度洗脱的条件如下：

本发明还提供了上述的化合物、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物、其代谢产物或其晶型在制备具有抗炎作用的药物中的应用。

进一步地，所述药物为抑制脂多糖诱导的炎症的药物。

本发明还提供了一种具有抗炎作用的药物制剂，它是以上述的化合物、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物、其代谢产物或其晶型为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助型成分制备得到的制剂。

本发明的化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂联合使用。如果使用的是两个以上的化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。

关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C_a～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C_1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。

卤素为氟、氯、溴或碘。

立体异构体指在有相同分子式的化合物分子中，原子或原子团互相连接的次序相同，但在空间的排列方式不同。

对映异构体(简称为对映体)指互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体，对映异构体都有旋光性，其中一个是左旋的，一个是右旋的，所以对映异构体又称为旋光异构体。

实验结果表明，本发明提供的化合物对脂多糖诱导的TNF-α产生均表现出显著的抑制活性，本发明化合物具有优良的抗炎作用，为临床上制备抗炎药物提供了一种新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明目标化合物1的质谱图。

图2为本发明目标化合物1的红外光谱图。

图3为本发明目标化合物1的氢谱图。

附图4为本发明目标化合物1的碳谱图。

图5为本发明目标化合物2的质谱图。

图6为本发明目标化合物2的红外光谱图。

图7为本发明目标化合物2的氢谱图。

图8为本发明目标化合物2的碳谱图。

图9为本发明目标化合物2的单晶图。

图10为本发明目标化合物3的质谱图。

图11为本发明目标化合物3的红外光谱图。

图12为本发明目标化合物3的氢谱图。

图13为本发明目标化合物3的碳谱图。

图14为本发明目标化合物的¹H-¹H COSY和HMBC信号图。

图15为本发明目标化合物的ECD图。

图16为本发明目标化合物抑制LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症因子的作用图：其中，横坐标为不同组别，纵坐标为炎症因子含量(ng/mL)。

具体实施方式

如无特别说明，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1：目标化合物1～3的制备与鉴定

1.实验材料

1)药材

川芎饮片由四川新绿色药业科技发展股份有限公司提供，经成都中医药大学药学院李敏教授鉴定为伞形科多年生草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根茎(标本号：LC-20161030)。

2)试剂与填料

柱层析硅胶，200～300目(试剂级)，青岛海洋硅胶干燥剂厂；

D101大孔吸附树脂，成都科龙化工试剂厂；

葡聚糖凝胶Sephadex LH-20，40～70μm，瑞典Amersham Pharmacia公司；

732型阳离子交换树脂，河北华伟树脂厂；色谱柱Zorbax SB-C18(250×9.4mm,5μm)，CHICALPAK AD-H column(4.6×250mm,5μm)；

正丁醇、95％乙醇、二氯甲烷、甲醇、氨水等分析纯试剂，成都科隆化学品有限公司；

色谱甲醇，4L/瓶，美国Sigma公司。

3)主要仪器

中压液相色谱仪：Búchi Gradient Former B-687，Rp C₁₈，43-60μm；

Alltech 426半制备型高效液相色谱仪(美国奥泰科技)；

Agilent 1220半制备型高效液相色谱仪(美国安捷伦)；

Agilent 6230LC/TOF高分辨质谱仪(美国安捷伦)；

Waters Synapt G2 HDMS高分辨质谱仪(美国沃特世科技)；

Bruker TIMS-TOF-MS高分辨质谱仪(美国Bruker)；

Bruker-AVIIIHD-600核磁共振仪(美国Bruker)；

Bruker D8 QUEST单晶衍射仪(美国Bruker)；

Agilent Cary 600FT-IR红外光谱仪(美国安捷伦公司)；

安东帕MCP 200旋光测定仪(奥地利安东帕)；

BP211D十万分之一电子天平(瑞士Sartorius)；

R-210旋转蒸发器(瑞士BUCHI)；

DZG-6050型真空干燥箱(上海森信)。

2.制备目标化合物1～3的方法

①、取干燥的川芎药材加水煎煮提取3次，得到水提物。过程中，川芎药材与水的重量体积比为1:8kg/L，提取的次数为3次，提取的时间为每次2.5h；水提物与水的重量体积比为3:250kg/L。

水提物通过蒸发浓缩得到浸膏，将其用水混悬，用正丁醇进行萃取，得到正丁醇萃取部位和水部位，正丁醇萃取部位浓缩得到正丁醇浸膏。过程中，正丁醇浸膏与正丁醇的重量体积比为9:20～60kg/L。

②、将正丁醇浸膏用D101大孔吸附树脂进行分离，用0％、10％、30％、50％、70％、95％乙醇水溶液进行梯度洗脱，浓缩后得到6个洗脱部位(见表1)；

③、取30％乙醇水溶液洗脱部位用离子交换树脂进行生物碱富集，依次用纯水、75％乙醇水溶液、75％氨水乙醇(含2mol/L氨水的75％乙醇水溶液)梯度洗脱，回收溶剂得到3个洗脱部分(见表2)；

④、取75％氨水乙醇洗脱部分，采用硅胶柱色谱，以二氯甲烷-甲醇(100:1～0:1)洗脱(见表3)，利用薄层色谱(TLC)检测合并相似组分，获得9个馏分(F1-F9)；F6采用反相中压液相色谱对其进行分离，甲醇溶液(10％-100％)梯度洗脱(见表4)，经薄层色谱检视，合并相似馏分并减压浓缩，得到9个洗脱部分(F6-a～F6-i)；F6-c采用反相Sephadex LH-20柱，以85％甲醇水溶液等度洗脱后得到7个部分(F6-c-1～F6-c-7)；F6-c-3依次经凝胶柱层析LH-20(CH₂Cl₂/MeOH，1:1)、制备薄层色谱(CH₂Cl₂/MeOH，9:1)和反相半制备液相色谱(25％甲醇水溶液)纯化得到化合物1；F6-c-4经硅胶(CH₂Cl₂/MeOH,80:1～1:1)柱层析，分离得到8个亚馏分(F6-c-4a～F6-c-4h)(见表5)，F6-c-4e经反相半制备液相色谱(40％甲醇水溶液)，分离纯化，即得化合物2和3。

表1大孔吸附树脂的洗脱条件

表2阳离子交换树脂的洗脱条件

表3硅胶柱色谱的洗脱条件

表4中压色谱的洗脱条件

表5硅胶柱色谱的洗脱条件

3.鉴定目标化合物1～3

结构测试结果如图1-15和表6所示。

化合物1为白色无定型粉末；HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z 344.1126[M+Na]⁺，提示分子式为C₁₇H₁₅N₅O₂Na(calcd for C₁₇H₁₅N₅O₂Na,344.1123)，不饱和度为13。¹H NMR和¹H-¹H COSY(附图14)显示化合物中存在一个1个腺嘌呤片段[δ_H 8.40(1H,s,H-2)和8.60(1H,s,H-8)]，一个邻位取代苯环[δ_H 7.94(1H,d,J＝7.2Hz,H-4′),7.90(1H,t,J＝7.2Hz,H-6′),7.85(1H,d,J＝7.2Hz,H-7′),7.75(1H,t,J＝7.2Hz,H-5′)]和一个正丁基片段[δ_H3.20(1H,dd,J＝15.6,11.4Hz,H-8′a),2.57(1H,dd,J＝15.6,1.8Hz,H-8′b),4.97(1H,m,H-9′),2.37(1H,m,H-10′a),2.22(1H,m,H-10′b)和0.97(3H,t,J＝7.2Hz,H-11′)]。¹³C NMR和DEPT谱显示出17个碳信号，与上述片段结果一致，有7个季碳，其中3个(δ_C 160.7,151.8,113.9)归属于腺嘌呤单位。其余4个季碳包括1个羰基碳(δ_C 169.9)，2个芳香族碳(δ_C 151.7和126.4)，以及1个与两个杂原子相连的碳(δ_C 95.3)。上面信号表明化合物1是一个不寻常的苯酞-腺嘌呤杂化物。综合分析HMBC谱，H-2与C-4和C-6，H-8和C-4和C-5的相关信号证实了腺嘌呤的存在。同时，HMBC相关信号H-4′与C-3′、C-6′和C-7a′；H-5′和C-3a′和C-7′；H-6′和C-4′和C-7a′；H-7′和C-1′；C-3a′和C-5′；H-8′与C-3′、C-3a′、C-9′和C-10′，以及¹H-¹HCOSY信号H-4′/H-5′/H-6′/H-7′和H-8′/H-9′/H-10′/H-11′也进一步证明了正丁基苯酞片段的存在。化合物1中腺嘌呤和丁苯酞两个片段共12个不饱和度。还剩1个不饱和度表明两个片段之间连接成环。此外，与常见的正丁基苯酞化合物相比，化合物1中的C-3′变为与两个杂原子相连的季碳(δ_C 95.3)，化合物1中的C-9′变为与N原子相连的CH基团(δ_H 4.97，δ_C56.5)。总之，核磁数据表明，1中的腺嘌呤和丁苯酞片段由C-3′-N-10-C-9′连接形成一个四元杂环，这样的连接方式使化合物1形成一个罕见的5-氧杂-1-氮杂[3,4]辛烷片段。根据这些结果，确定了化合物1的平面结构。通过NOESY相关信号确定了化合物1的相对构型。H-4′(δ_H 7.85)/H-8′a(δ_H 3.20)和H-8′a(δ_H 3.20)/H-10′a(δ_H 2.37)的NOESY相关信号表明，H-4′、H-8′a和H-10′在同侧。有趣的是，化合物1的ECD谱图未发现cotton效应，说明该化合物可能是外消旋混合物。事实上，1在Daicel Chiralpak IG柱上的手性分离得到(+)-1和(-)-1(表1)，根据实验和计算的ECD光谱，这对对映异构体的绝对构型分别为3′R,9′S和3′S,9′R。因此，(+)-(3′R,9′S)和(-)-(3′R,9′S)-liguadenine A。

HR-ESI-MS数据(m/z 308.1127[M+Na]⁺,calcd for C₁₄H₁₅N₅O₂Na,308.1123)表明化合物2的分子式为C₁₄H₁₅N₅O₂。化合物2的¹H NMR和¹³C NMR数据表明，它也是一个腺嘌呤类似物，其中包括一个C-7取代的4-乙基-2-甲氧基苯酚片段[δ_H 7.03(1H,s,H-2′)，6.88(1H,d,J＝7.8Hz,H-6′)，6.75(1H,d,J＝7.8Hz,H-5′)，5.43(1H,m,H-7′)，和1.60(3H,d,J＝7.2Hz,H-8′)；δ_C 149.0,146.7,136.8,119.7,116.2,112,51.0和23.1]，以及一个甲氧基[δ_H3.84(3H,s,OMe-3′)；δ_C 56.4]。HMBC相关信号H-2′与C-1′、C-3′、C-4′和C-7′；OMe-3与颈-3′；H-6′和C-1′，C-2′，C-4′，C-7′；H3-8′与C-1′和C-7′以及¹H-¹H COSY相关信号H-5′/H-6′和H-7′/H-8′共同证实了上述结构的存在。虽然没有观察到H-7′/C-6的HMBC相关信号，但根据化合物的分子式以及C-6和C-7′的化学位移表明腺嘌呤和4-乙基-2-甲氧基苯酚的片段必须通过C-6-N-10-C-7′连接。进一步通过X-单晶衍射分析验证了这一连接方式。因化合物2的旋光为零，故在Daicel Chiralpak AD-H柱上对该化合物进行了拆分。与化合物1一样，通过计算ECD确定了2的绝对构型，(+)-2和(-)-2的实验ECD光谱分别与(7′R)-2和(7′S)-2的计算ECD光谱一致。因此，化合物(+)-2和(-)-2分别为(+)-(7′R)-liguadenine B和(-)-(7′S)-liguadenine B。

化合物3的光谱数据与化合物2非常相似。3的HR-ESI-MS数据表明，其分子式与2相同(m/z 308.1106[M+Na]⁺，calcd for C₁₄H₁₅N₅O₂Na,308.1123)，表明它们是同分异构体。比较3和2的¹H和¹³C NMR数据表明3也是一个杂合体，与化合物2一样由腺嘌呤和4-乙基-2-甲氧基苯酚组成。化合物3的¹³C-NMR谱中的C-4,C-5,C-6,C-1′，C-7′和C-8′化学位移与2的相同信号相比，分别偏移了Δδ_C-0.9，+1.4，+2.6，-3.7，+4.4和-1.9ppm。因此，化合物3和化合物2的区别在于两个基团之间的连接位置不同。根据H-7′与C-4、C-8、C-1′、C-2′、C-6′和C-8′的HMBC相关信号，表明化合物3的腺嘌呤片段和4-乙基-2-甲氧基苯酚片段通过N-9-C-7′连接。3的比旋光度和ECD光谱表明，它也是外消旋混合物，通过ECD计算确定(+)-3和(-)-3的绝对构型分别为7'R和7'S，。因此，化合物(+)-3和(-)-3分别为(+)-(7'R)-liguadenineC和(-)-(7'S)-liguadenine C。

因此，本发明目标化合物1-3的化学结构得到了确定，如下所示：

化合物1～3及其对映异构体的结构如下所示。其中(+)-1和(-)-1、(+)-2和(-)-2、(+)-3和(-)-3互为对映异构体。

表6化合物1～3的¹H-(600MHz)和¹³C-(150MHz)NMR数据(CD₃OD)

4.X射线单晶衍射分析

X-单晶：Bruker D8 Quest单晶衍射仪测定，数据如下：

将化合物2溶解在二氯甲烷/甲醇(4:6,V/V)中，在4℃下缓慢蒸发形成单晶。其晶体数据为:C₁₄H₁₅N₅O₂·H₂O,M＝303.32,triclinic,

α＝81.829(10)°,β＝73.211(10)°,γ＝68.117(10)°,

space group P-1,T＝293(2)K,Z＝2,μ(CuKα)＝0.845mm^-1,22147reflections measured,2652independent reflections(R_int＝0.0765),average redundancy 8.351,completeness＝99.5％.Final R indices(I>2σ(I)):R₁＝0.0428,wR₂＝0.1140.Final R indices(all data):R₁＝0.0637,wR₂＝0.1256.The goodness of fit on F² was 1.073.CCDC number:2157588.X射线单晶衍射分析结果表明，化合物2为消旋的混晶。

实施例2：目标化合物1～3的抗炎作用细胞试验

(1)实验材料：

①药物

受试化合物用DMSO配置成50mmol/L的贮备液，4℃保存。

②细胞

RAW264.7细胞株购自中国科学院上海细胞库。在含有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中培养。

③试剂

二甲基亚砜(DMSO)，细胞培养级，100ml/瓶，Solarbio公司；

DMEM高糖培养基，8120501，赛默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司；

新生牛血清，20090301，浙江天杭生物科技股份有限公司；

胰蛋白酶，北京索莱宝科技有限公司；

PBS磷酸缓冲液，莫纳生物科技有限公司；

青霉素-链霉素溶液(100X)，C0222，上海碧云天生物技术公司，；

细胞冻存液，C0210，上海碧云天生物技术公司；

(Lipopolysaccharides，简称LPS)，美国SIGMA-ALDRICH公司；

TNF-α试剂盒，S19BG8J1L1，武汉伊莱瑞特生物科技有限公司；

④实验仪器

Series II Water Jacket CO₂孵箱(Thermo Scientific公司)；

Allegra X-12R离心机(Beckman Coulter公司)；

AE 2000电子显微镜(Motic公司)；

AL104电子天平(瑞士Mettler Toled公司)；

Multiskan MK3酶标仪(美国Thermo公司)；

超净工作台(苏净集团苏州安泰空气技术有限公司)；

细胞培养板(96孔)(康宁生命科学(吴江)有限公司)。

(2)实验方法：

取对数期生长的RAW264.7细胞，用含有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基轻轻吹打，之后以每孔2×10⁶个细胞接种于24孔板中，每孔1mL，置于37℃，5％CO₂，95％空气的培养箱中培养。24h后分别按照空白对照组、模型组(药液中含有浓度为1μg/ml的LPS)、给药组(药液中含有浓度为50、25、12.5、6.25μM的待测化合物)给药，将加样后的24孔板放至CO₂培养箱中培养24h，温度为37℃。24h后吸取各孔上清液，1000×g离心20min去除颗粒物质，根据试剂盒说明书测定每个样品中TNF-α的含量。

(3)实验结果和评价：

通过细胞实验，可以看出不同浓度条件下，除(+)-2外，所有化合物在6.25～50μM对脂多糖诱导的TNF-α产生均表现出显著抑制活性，其中(+)-3抑制活性最高，且优于其对映异构体(-)-3(见图16)。

上述实验结果表明，本发明化合物具有优良的抗炎作用，为临床上制备抗炎药物提供了一种新的选择。