KR20150023410A - 카르복실산 화합물 - Google Patents

카르복실산 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150023410A
KR20150023410A KR1020147035540A KR20147035540A KR20150023410A KR 20150023410 A KR20150023410 A KR 20150023410A KR 1020147035540 A KR1020147035540 A KR 1020147035540A KR 20147035540 A KR20147035540 A KR 20147035540A KR 20150023410 A KR20150023410 A KR 20150023410A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
cancer
group
Prior art date
Application number
KR1020147035540A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102194585B1 (ko
Inventor
세이지 호리
후토시 하세가와
다이스케 우라베
히로타카 구레바야시
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤, 아스트라제네카 아베 filed Critical 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20150023410A publication Critical patent/KR20150023410A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102194585B1 publication Critical patent/KR102194585B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 개시물은 하기 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체에 관한 것이다:
Figure pct00177

[식 중,
가변적인 기 X, R1, R2, R3, m, n 및 p 는 본원에서 정의한 바와 같음].
본 개시물은 또한 하나 이상의 이러한 개체, 및 이의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법, 하나 이상의 이러한 개체를 함유하는 약학 조성물, 약제 제조에서의 하나 이상의 이러한 개체의 용도, 및 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환 및 암과 같은 병상의 치료에서의 하나 이상의 이러한 개체의 용도에 관한 것이다.

Description

카르복실산 화합물 {CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS}
본 개시물은 신규한 카르복실산 화합물, 보다 특히, TLR7 아고니스트로서 작용할 수 있으며 동시에 TLR8 및 hERG 에 대해 유리한 선택성을 나타낼 수 있는 특정 카르복실산 화합물에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 이러한 화합물 및 이의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 약제 제조에서의 이러한 화합물의 용도, 및 TLR7 에 의해 매개되는 병상, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 특히 암의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
톨 (Toll)-유사 수용체 (TLR) 는 대식 세포 및 수지상 세포 (DC) 를 포함하는 다양한 면역 세포에서 발현된다. TLR 은 병원균-관련 분자 패턴 (PAMP) 으로 지칭되는 병원균에서의 모티프를 인지한다. 지금까지, 13 개의 TLR 이 인간에서 확인되었으며, 이들은 TLR 1, 2, 4, 5 및 6 (세포 표면에 한정됨), 및 TLR 3, 7, 8 및 9 (엔도좀에서 발현됨) 를 포함한다. 상이한 TLR 은 상이한 병원균-유래 리간드, 예를 들어: TLR2 (박테리아 리포단백질), TLR3 (이중가닥 RNA/폴리 (I:C)), TLR4 (지질다당류), TLR5 (플라젤린), TLR7 (단일가닥 RNA) 및 TLR9 (CpG-함유 DNA) 를 인지한다. DC 와 같은 항원-제시 세포 상의 TLR 의 라이게이션은 전염증성 사이토카인의 생성, DC 성숙, 및 적응 면역계의 점화 (priming) 를 유도한다. TLR7 및 TLR9 는 형질세포성 수지상 세포 (pDC) 에 의해 발현되며 리간드 인지는 인터페론-α (INF-α) 의 분비를 유도한다. 단일치료요법으로서 및/또는 항-종양제와 병용으로 투여된 박테리아 또는 바이러스 성분을 사용하여 TLR 의 활성화 효과를 조사하는 전임상 연구는, 다양한 쥐과 종양 모델에서 종양 성장 저해를 나타내었다.
몇몇 소분자 TLR7 아고니스트가 기술된 바 있으며, 이는 수많은 피부과적 병상 예를 들어 생식기 사마귀, 전염성 연속종 및 흑색종을 치료하는데 사용된 이미다조퀴놀린, 이미퀴모드를 포함한다. 흑색종의 경우, 국소 적용된 이미퀴모드 (ALDARATM, Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN) 는 피부 전이성 흑색종 및 악성 흑색점에서 치료 반응을 입증하였고 평면적 기저 세포 암종 (BCC) 의 치료에 대해 승인되었다. 전임상 및 임상 연구는 이미퀴모드가 유형 1 IFN 및 IFN-유도성 유전자의 유도를 통해 기능할 가능성이 있어, 이것이 그 다음으로 종양 세포 성장 및/또는 적응 면역계의 이용 성분에 대해 직접적인 효과를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 852A 는 또 다른 이미다조퀴놀린이며, 이는 이미퀴모드와는 달리, 전신 투여에 적합하다. 현재, 852A 는 흑색종을 포함하는 수많은 암 징후에 있어서 단계 II 임상 시험 중에 있다.
그럼에도 불구하고, 기타 공지된 TLR7 아고니스트, 예를 들어 852A 와 비교하여 우수한 효능 및/또는 유리한 물리적 특성 (예를 들어 더 높은 용해도 및/또는 낮은 혈장 단백질 결합) 및/또는 유리한 독성 프로파일 및/또는 유리한 대사 프로파일로 인해, 질환, 예를 들어 암의 치료에서 보다 효과적인 것으로 예상되는 추가의 TLR7 아고니스트를 개발할 필요가 있다.
본원에서 입증한 바와 같이, 본 개시물의 카르복실산 화합물은 TLR7 을 시험관내 활성화시킬 수 있다. 이러한 활성의 결과로, 본 개시물의 화합물은 단일치료요법으로서 또는 기타 화학치료제 또는 방사선 치료 계획과의 병용으로, 인간 질환, 예를 들어 암의 예방 및/또는 치료에서 가치가 있을 수 있다.
또한, 본 개시물의 화합물은 TLR8 에 관한 TLR7 에 대해 놀랍게도 유리한 선택성을 가질 수 있다. TLR7 및 TLR8 은 세포 발현에 있어서 상이하며 그 결과로서 선택적 아고니스트로의 자극이 상이한 사이토카인 프로파일을 유도한다. TLR8 자극 (TLR8 선택적 아고니스트 또는 TLR7/8 이중 아고니스트로서) 은 TNFα, IL-1β 및 IL-6 을 포함하는 전염증성 사이토카인의 증진된 수준을 초래한다 (Gorden et al (2005) J. Immunol. 174, 1259-1268). 반대로, TLR8 자극은 IFNα 의 더 낮은 수준을 초래할 수 있다. 따라서, TLR7 선택적 아고니스트는 알레르기성 질환에서 상승하는 Th2 사이토카인의 억제에 있어서 중요한 IFNα 의 유도를 지지할 수 있다 (Huber et al (2010) J. Immunol. 185; 813-817). 또한, 화합물이 TLR8 에 비교하여 TLR7 에 대해 선택적이 되도록 함으로써, 전염증성 사이토카인의 유도가 감소할 수 있고, 따라서 인간에서 염증 반응을 방지할 수 있다.
또한, 본 개시물의 화합물은 놀랍게도 유리한 hERG 프로파일을 가질 수 있다. hERG 이온 채널에 대한 유의한 활성을 갖는 화합물은 바람직하지 않는데, 이러한 활성이 심장독성 (Torsades de Pointes) 및 심장사의 발전에 연루되기 때문이다.
[도 1]
도 1 은 실시예 18 의 화합물 (형태 B) 에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 기록이다. x-축은 온도 (℃) 를 나타내고 y-축은 열류량 (와트/g) 을 나타낸다.
[도 2]
도 2 는 실시예 19 의 화합물 (형태 A) 에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 기록이다. x-축은 온도 (℃) 를 나타내고 y-축은 열류량 (와트/g) 을 나타낸다.
[도 3]
도 3 은 실시예 20 의 화합물 (형태 E) 에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 기록이다. x-축은 온도 (℃) 를 나타내고 y-축은 열류량 (와트/g) 을 나타낸다.
[도 4]
도 4 는 실시예 21 의 화합물 (형태 A) 에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 기록이다. x-축은 온도 (℃) 를 나타내고 y-축은 열류량 (와트/g) 을 나타낸다.
[도 5]
도 5 는 실시예 18 의 화합물 (형태 B) 의 X-선 분말 회절 패턴이다.
x-축은 2-세타 값을 나타내고 y-축은 강도를 나타낸다.
[도 6]
도 6 은 실시예 19 의 화합물 (형태 A) 의 X-선 분말 회절 패턴이며, x-축은 2-세타 값을 나타내고 y-축은 강도를 나타낸다.
[도 7]
도 7 은 실시예 20 의 화합물 (형태 E) 의 X-선 분말 회절 패턴이며, x-축은 2-세타 값을 나타내고 y-축은 강도를 나타낸다.
[도 8]
도 8 은 실시예 21 의 화합물 (형태 A) 의 X-선 분말 회절 패턴이며, x-축은 2-세타 값을 나타내고 y-축은 강도를 나타낸다.
[도 9]
도 9 는 쥐과 동계 신장 암종에 대한 종양 성장 저해 활성의 결과를 나타낸다: 실시예 3 의 화합물에 대한 Renca (평균 및 SD). X-축: 접종후 일수, Y-축: 종양 부피, 백색 다이아몬드: 0.5% 메틸셀룰로오스 처리군, 흑색 원: 실시예 3 의 화합물로의 처리군, *: 비히클에 대해 p<0.05.
[도 10]
도 10 은 쥐과 동계 신장 암종에 대한 종양 성장 저해 활성의 결과를 나타낸다: 실시예 4 의 화합물에 대한 Renca (평균 및 SD). X-축: 접종 후 일수, Y-축: 종양 부피, 백색 다이아몬드: 0.5% 메틸셀룰로오스 처리군, 흑색 원: 실시예 4 의 화합물로의 처리군, *: 비히클에 대해 p<0.05.
[도 11]
도 11 은 LM8 종양 성장 저해 활성 (평균 및 SD) 에서의 전이 연구의 결과를 나타낸다. X-축: NT 는 미처리를 의미하고 RT 는 방사선조사를 의미한다 (2Gy x 5 연속일), Y-축: 제 36 일에서의 폐 중량, *: 비히클에 대해 p<0.05, #: RT 에 대해 p<0.05
[도 12]
도 12 는 CT26 에서의 생존 연구의 결과를 나타낸다. NT 는 미처리를 의미하고 RT 는 방사선조사를 의미한다 (2Gy x 5 연속일). 흑색 원: NT, 흑색 사각형: RT, 흑색 삼각형: RT 와 실시예 3 의 화합물의 병용.
[도 13]
도 13 은 CT26 에서의 생존 연구의 결과를 나타낸다. NT 는 미처리를 의미하고 RT 는 방사선조사를 의미한다 (2Gy x 5 연속일). 흑색 원: NT, 흑색 사각형: RT, 흑색 삼각형: RT 와 실시예 4 의 화합물의 병용.
구현예의 설명
그러므로 본 개시물의 제 1 양상에 따라서, 하기 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 이러한 개체가 제공된다:
Figure pct00001
[식 중:
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이고;
p 는 1, 2 또는 3 이고, 단, X 가 산소인 경우 p 는 2 또는 3 이고, X 가 단일 결합인 경우 p 는 1 이고;
X 는 산소 또는 단일 결합이고;
R1 은 수소, C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기, C1-3 알콕시-C2-4 알킬기, C3-6 시클로알킬기, C1-4 알킬카르보닐기 및 포르밀에서 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-4 알킬기에서 선택되거나;
R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 및 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있고;
R3 은 수소, 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸에서 선택됨].
상기 정의한 식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해되며, 본 개시물은 이의 범주 내에 임의의 이러한 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성을 당업계에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해 실행할 수 있다 (예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해). 상기 언급한 활성은 이하에 나타낸 표준 실험 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
상기 식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 비용매화 형태 뿐 아니라 용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 본 개시물이 모든 이러한 용매화 형태를 포함한다는 것이 이해된다.
식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 결정질 형태로 존재할 수 있으며 다형성을 나타낸다는 것이 또한 이해된다. 본 개시물은 모든 이러한 형태를 포함한다.
용어 "C1-4 알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 4 개 탄소 원자 길이의 포화 탄소 사슬을 의미하는 것으로 의도된다. 그러나, 개별적 알킬기에 대한 언급 대상, 예를 들어 "프로필" 은 직쇄 형태에 대해서만 특이적이며 개별적 분지쇄 알킬기에 대한 언급 대상, 예를 들어 tert 부틸은 분지쇄 형태에 대해서만 특이적이다. "C1-4 알킬" 의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 용어 "C2-4 알킬" 및 "C1-3 알킬" 은 이에 따라 이해된다.
용어 "C1-3 알콕시" 는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 3 개 탄소 원자 길이의 포화 탄소 사슬을 갖는 알콕시기를 의미하는 것으로 의도된다. 그러나, 개별적 알콕시기에 대한 언급 대상, 예컨대 "프로폭시" 는 직쇄 형태에 대해서만 특이적이며 개별적 분지쇄 알콕시기에 대한 언급 대상, 예컨대 이소프로폭시는 분지쇄 형태에 대해서만 특이적이다. "C1-3 알콕시" 의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "C1-3 알콕시-C2-4 알킬" 은 C1-3 알콕시에 의해 치환된 C2-4 알킬을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "C1-3 알킬 부분이 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환되는 C1-3 알킬-(CH2)-" 은 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체되는 C1-3 알킬 부분에 결합한 메틸렌기를 의미하는 것으로 의도된다. "C1-3 알킬 부분이 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환되는 C1-3 알킬-(CH2)-" 의 비제한적 예는 2-모노플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
용어 "시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬" 은 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "C3-6 시클로알킬" 은 3- 내지 6-원 포화 시클로알킬을 의미하는 것으로 의도된다. "C3-6 시클로알킬" 의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "C1-4 알킬카르보닐" 은 C1-4 알킬에 의해 치환되는 카르보닐기를 의미하는 것으로 의도된다. "C1-4 알킬카르보닐" 의 비제한적 예는 아세틸, 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 2-메틸프로파노일 및 3-메틸부타노일을 포함한다.
R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 형성하는 "포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리" 와 같은 용어는 포화 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 상기 고리는 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며, 상기 N 원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있다. 이러한 포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피페라지닐을 포함한다.
"포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리" 가 N 원자 상의 C1-3 알킬에 의해 치환되는 경우, 이용가능한 N 원자 상의 임의의 수소 원자는 C1-3 알킬에 의해 대체될 수 있다. C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 "이용가능한" 질소 원자의 비제한적 예는 피페라진-1-일 기의 4 위치에서의 질소이다.
용어 R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 형성하는 "불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리" 는 불포화 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 상기 고리는 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 상기 N 원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있다. "불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리" 의 비제한적 예는 불포화 5- 및 6-원 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리의 추가적인 비제한적 예는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴을 포함한다.
한 구현예에서, 하나 이상의 개체는 하기 식 (IA) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다:
Figure pct00002
[식 중, X, R1, R2, R3, m, n 및 p 의 값은 상기 식 (I) 에서 정의한 임의의 값을 취할 수 있음].
식 (I) 및/또는 식 (IA) 에서의 X, R1, R2, R3, m, n 및 p 가 취할 수 있는 값의 비제한적 예를 하기에 나타낸다. 이러한 값은 본원에 정의한 임의의 정의, 특허청구범위, 양상 및/또는 구현예 중 임의의 것과 함께 사용되어, 본 개시물의 추가 구현예 또는 특허청구범위를 제공할 수 있고, 문맥이 불허하지 않는 한, 임의 수의 상기 가변적 기 정의를 서로와 임의 조합으로 사용함으로써 추가의 구현예, 양상 및/또는 특허청구범위를 형성시킬 수 있다.
(i) m 은 1 이고;
(ii) m 은 2 이고;
(iii) n 은 0 또는 1 이고;
(iv) n 은 0 이고;
(v) n 은 1 이고;
(vi) n 은 2 이고;
(vii) X 는 단일 결합이고 p 는 1 이고;
(viii) X 는 산소 원자이고 p 는 2 이고;
(ix) X 는 산소 원자이고 p 는 3 이고;
(x) R1 은 C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기, C1-3 알콕시-C2-4 알킬기, C3-6 시클로알킬기, C1-4 알킬카르보닐기 및 포르밀에서 선택되고;
(xi) R1 은 에틸, 2-모노플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 아세틸에서 선택되고;
(xii) R1 은 에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 아세틸에서 선택되고;
(xiii) R1 은 알킬기에서 선택되고;
(xiv) R1 은 C1-3 알킬기에서 선택되고;
(xv) R1 은 메틸, 에틸 및 프로필에서 선택되고;
(xvi) R1 은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자(들) 에 의해 임의 치환되는 에틸이고;
(xvii) R1 은 에틸이고;
(xviii) R1 은 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
(xix) R1 은 2,2-디플루오로에틸이고;
(xx) R1 은 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
(xxi) R1 은 C1-4 알킬카르보닐기에서 선택되고;
(xxii) R1 은 아세틸이고;
(xxiii) R2 는 수소 및 C1-4 알킬기에서 선택되고;
(xxiv) R2 는 수소 및 C1-2 알킬기에서 선택되고;
(xxv) R2 는 수소 또는 메틸이고;
(xxvi) R2 는 수소이고;
(xxvii) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있고;
(xxviii) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있고;
(xxix) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 고리를 형성하며, 여기서 4 위치에서의 질소 원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환되고;
(xxx) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하며, 여기서 4 위치에서의 질소 원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환되고;
(xxxi) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고;
(xxxii) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있고;
(xxxiii) R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 이미다졸릴 고리를 형성하고;
(xxxiv) R3 은 수소, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸이고;
(xxxv) R3 은 수소 또는 2-히드록시에틸이고;
(xxxvi) R3 은 2-히드록시에틸임.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 단일 결합이고, p 가 1 이고, n 이 0 또는 1 인 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 단일 결합이고, p 가 1 이고, n 이 0 또는 1 이고, R2 가 수소인 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 단일 결합이고, p 가 1 이고, n 이 0 또는 1 이고, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 단일 결합이고, p 가 1 이고, n 이 0 인 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 단일 결합이고, p 가 1 이고, n 이 0 이고, R2 가 수소인 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 산소이고, p 가 3 이고, n 이 0 인 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 산소이고, p 가 3 이고, n 이 0 이고, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, X 가 산소이고, p 가 3 이고, n 이 0 이고, R1 및 R2 가 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 조합되어 피롤리디닐 또는 이미다졸릴을 형성하는 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, m 이 1 이고, R3 이 2-히드록시에틸인 식 (I) 또는 식 (IA) 의 화합물이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서 하기와 같은, 식 (I) 의 화합물 및/또는 식 (IA) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다:
n 은 0 또는 1 이고;
m 은 1 이고;
p 는 1 또는 3 이고, 단, X 가 산소인 경우 p 는 3 이고, X 가 단일 결합인 경우 p 는 1 이고;
X 는 산소 또는 단일 결합이고;
R1 은 C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기 및 C1-4 알킬카르보닐기에서 선택되고;
R2 는 수소이거나;
R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 모르폴리노 고리를 형성하고;
R3 은 수소 또는 2-히드록시에틸임.
본 개시물의 한 구현예에서 하기와 같은, 식 (I) 의 화합물 및/또는 식 (IA) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다:
n 은 0 이고;
m 은 1 이고;
p 는 1 이고;
X 는 단일 결합이고;
R1 은 C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기 및 C1-4 알킬카르보닐기에서 선택되고;
R2 는 수소이거나;
R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께 피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 모르폴리노 고리를 형성하고;
R3 은 수소 또는 2-히드록시에틸임.
본 개시물의 한 구현예에서 하기와 같은, 식 (I) 의 화합물 및/또는 식 (IA) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다:
n 은 0 이고;
m 은 1 이고;
p 는 1 이고;
X 는 단일 결합이고;
R1 은 C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨) 이고;
R2 는 수소이고;
R3 은 수소 또는 2-히드록시에틸임.
본 개시물의 한 구현예에서, 하기에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다:
2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산;
2-((4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸) 아미노)아세트산;
2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산;
2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산;
3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)프로판산;
3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)프로판산;
2-(N-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)아세트아미도)아세트산;
1-(3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산;
3-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)프로판산;
2-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)아세트산;
2-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산;
1-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실산;
1-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실산;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 개시물의 한 구현예에서, 하기에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다:
(S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, 하기에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다:
(S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산이 제공된다.
본 개시물의 한 구현예에서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 발명의 추가 양상은 본원에서 정의된 임의의 구현예이며, 단, 하나 이상의 특정 실시예, 예컨대 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6 등은 개별적으로 청구포기된다.
이미 언급한 바와 같이, 식 (I) 의 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 결정질 물질이 X-선 분말 회절 (이하, XRPD) 분석, 시차 주사 열량계 (이하, DSC), 열 중량 분석 (이하, TGA), 확산 반사 적외선 푸리에 변형 (DRIFT) 분광학, 근적외선 (NIR) 분광학, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광학과 같은 종래의 기술을 사용하여 분석될 수 있다는 것이 일반적으로 공지되어있다. 이러한 결정질 물질의 수분 함량은 칼 피셔 (Karl Fischer) 분석에 의해 측정될 수 있다.
예로서, 실시예 3 의 화합물은 다형성을 나타내며 3 가지 결정질 형태가 본원에서 확인된다.
따라서, 본 발명의 추가 양상은 (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 형태 B 이다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 B 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 6.5°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 B 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 9.5°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 B 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 6.5°및 9.5°에서 둘 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 B 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 6.5, 9.5, 10.1, 10.9, 13.9, 15.2, 16.5 및 16.8°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 B 가 제공되며, 이는 도 5 에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가적인 양상은 (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 형태 A 이다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 7.9°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 12.4°에서 하나 이상의 특정 피클를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 7.9°및 12.4°에서 둘 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 7.9, 10.9, 12.4, 13.1, 14.7, 15.7, 16.3 및 17.0°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 도 6 에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상은 (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 형태 E 이다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 결정질 형태, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 형태 E 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 8.2°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 E 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 11.6°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 E 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 8.2°및 11.6°에서 둘 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 E 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 8.2, 11.6, 11.9, 12.9, 14.7, 15.6, 16.3 및 18.3°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 E 가 제공되며, 이는 도 7 에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
실시예 4 의 화합물이 또한 다형성을 나타내며, 한 결정질 형태가 본원에서 확인된다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 추가 양상은 (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 형태 A 이다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 10.9°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 12.3°에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 10.9°및 12.3°에서 둘 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 약 2-세타 = 7.9, 10.9, 12.3, 13.0, 15.7, 16.3, 16.9 및 17.8°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 결정질 형태, 형태 A 가 제공되며, 이는 도 8 에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값이 한 기계와 다른 기계 사이, 또는 한 샘플과 다른 샘플 사이에 약간 가변적일 수 있으며, 따라서 본원에 인용된 값이 절대치로 해석되지 않는다는 것이 이해될 것이다 (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures 참조). 일반적으로, X-선 분말 회절계 영상에서의 회절 각도의 측정 오차는 예를 들어 대략 ± 0.1°2-세타이며, X-선 분말 회절 데이터를 고려하는 경우, 이러한 정도의 측정 오차가 고려되어야 한다. 또한, 실험 조건 및 샘플 제조에 따라 강도가 변동될 수 있다는 것이 이해되어야 한다 (바람직한 배향).
본 발명의 추가 양상에서, 본원에 언급된 XRD 2-세타 값을 특징으로 하는 결정질 형태가 제공되며, 상기 2-세타 값은 ± 0.1 2-세타이다.
측정 조건 (예컨대 사용 장비 또는 기계) 에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것이 또한 공지되어있다. 예를 들어, 피크의 상대 강도는 30 마이크론 초과의 크기의 입자 및 비-일원적 종횡비에 의해 영향받을 수 있다. 당업자는 또한 반사 위치가 회절계에서 샘플이 위치하고 있는 정확한 높이 및 상기 회절계의 영점 교정에 의해 영향받을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 영향을 가질 수 있다. 따라서 다르게 언급하지 않는 한, 상기 기재한 본 발명의 결정질 형태가 도 5, 6, 7 및 8 에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 제한되지 않으며, 이들 도면에서 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. X-선 분말 회절 분야의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다.
식 (I) 에서 X 가 단일 결합이고 p 가 0 인 경우, 식 (I) 의 화합물은 하기 모식도 1 에서 나타낸 순서에 의해 제조될 수 있다:
모식도 1
Figure pct00003
식 중에서, m, n, R1, R2 및 R3 은 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, R4 는 C1-4 알킬기에서 선택되고, Lg1, Lg2 및 Lg3 기는 당업자에게 널리 공지되어 있는 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 및 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시기, 메시틸렌술포닐옥시, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시, 및 메탄술포닐옥시기, 및 할로 이탈기 예컨대 요오도, 브로모 또는 클로로 이탈기에서 독립적으로 선택될 수 있다. Pg1 기는 예를 들어 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다.
(단계 1)
식 (1-3) 의 화합물은 식 (1-1) 및 식 (1-2) 의 화합물을 사용하는 표준 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF 중에서의, 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 20℃ 범위 온도에서의 식 (1-1) 의 화합물과 염기, 예를 들어 NaH, KOtBu 또는 나트륨 헥사메틸디실라지드의 반응 후 식 (1-2) 의 화합물을 첨가한다. 임의로는, 요오드화칼륨과 같은 촉매량의 요오다이드 염의 존재 하에 반응 혼합물을 예를 들어 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 가열할 수 있다.
(단계 2)
식 (1-4) 는 식 (1-3) 의 화합물을 적합한 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 승온, 예를 들어 50℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 구아니딘 또는 구아니딘 카르보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 식 (1-4) 의 화합물은 염으로서 단리될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (1-4) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 3)
식 (1-5) 의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 식 (1-4) 의 화합물을 환원제, 예를 들어 리튬 트리에틸보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (1-5) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 4)
Lg1 이 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 메시틸렌술포닐옥시 또는 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시인 경우, 식 (1-6) 의 화합물은 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서, 식 (1-5) 의 화합물을 히드로카르빌술포닐 할라이드 예를 들어 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 또는 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (1-6) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 5)
Lg2 가 할로겐 원자, 예를 들어 클로로 또는 브로모인 경우, 식 (1-7) 의 화합물은 적합한 용매 예컨대 THF 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서, 리튬 브로마이드 또는 염화리튬의 존재 하에 식 (1-6) 의 화합물을 히드로카르빌술포닐 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시킨 후 (예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드와 염화리튬), 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서, 주변 온도, 예를 들어 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 산, 예를 들어 디옥산 중 HCl 로 처리하여 제조될 수 있다.
대안적으로, Lg2 가 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 메시틸렌술포닐옥시인 경우, 식 (1-7) 의 화합물은 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 식 (1-6) 의 화합물을 히드로카르빌술포닐 할라이드, 예를 들어 2-메시틸렌술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (1-7) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 6)
식 (1-9) 의 화합물은 염기, 예를 들어 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재 하에, 임의로는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 함께, 적합한 용매 예컨대 아세토니트릴 중에서, 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 식 (1-7) 의 화합물을 식 (1-8) 의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 단계 5 이후, 식 (1-7) 의 화합물을 단리하지 않고 연속하여 단계 6 을 거칠 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (1-9) 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 7)
식 (1-10) 의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 프로피오니트릴, 부탄올, 아니솔, 클로로벤젠 또는 1,4-디옥산 중에서, 트리플루오로아세트산의 존재 하에 승온, 예를 들어 50℃ 내지 200℃ 범위 온도에서, 종래의 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여, 식 (1-9) 의 화합물을 과량의 적절한 아민 또는 아미노 알코올 (이때 상기 아미노 알코올은 임의로는 보호된 이의 알코올기를 가질 수 있음) 과 반응시켜 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 본원에서 정의한 식 (1-10) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 8)
식 (I) 의 화합물은 카르복실산 부분의 보호기를 제거하여 제조될 수 있다. PG1 이 C1-4 알킬인 경우, PG1 은 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨의 존재 하에, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 가수분해 반응에 의해 제거될 수 있다. PG1 이 tert-부틸인 경우, PG1 은 산 예컨대 0.1 N 내지 10 N 염산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 0℃ 내지 100℃ 범위 온도에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
R3 이 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고 히드록시기가 보호기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제거될 수 있다.
대안적으로, 식 (I) 의 화합물은 하기 모식도 2 에서 나타낸 순서에 의해 제조될 수 있다:
모식도 2
Figure pct00004
식 중에서, m, n, R1, R2 및 R3 은 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, R4 는 C1-4 알킬기에서 선택되고, Lg1 및 Lg3 기는 당업자에게 널리 공지된 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 및 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시기, 메시틸렌술포닐옥시기, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시기, 및 메탄술포닐옥시기, 및 할로 이탈기, 예를 들어 요오도, 브로모 및 클로로 이탈기에서 독립적으로 선택될 수 있다. Pg1 기는 예를 들어, 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다.
(단계 1)
식 (2-2) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 2)
식 (2-3) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 2 와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 3)
식 (2-4) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 4 와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 4)
식 (2-5) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 7 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 5)
식 (2-6) 의 화합물은 적합한 용매 혼합물 예를 들어 피리딘, 아세트산 및 물 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 20℃ 내지 50℃ 범위 온도에서 식 (2-5) 의 화합물을 환원제 예컨대 라니 니켈과 반응시켜 제조될 수 있다.
(단계 6)
식 (2-7) 또는 (1-10) 의 화합물은 환원 아민화 조건 하에 식 (2-6) 의 화합물을 식 (1-8) 의 적절한 아민 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 환원 아민화는 활성화 분자체의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 및 산 예컨대 아세트산 중 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여, 또는 적합한 용매 예컨대 메탄올 중 NaBH4 를 사용하여 실행될 수 있다.
(단계 7)
식 (I) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 8 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 식 (2-3) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다. 한 구현예에서, 식 (2-4) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다. 한 구현예에서, 식 (2-5) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다. 한 구현예에서, 식 (2-6) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
식 (2-7) 또는 식 (1-10) 의 화합물에 혼입된 임의의 보호기는 당업자에게 널리 공지된 표준 탈보호 조건을 사용하여 합성 중 임의의 편리한 시점에 제거될 수 있다. 식 (2-7) 의 화합물 및 식 (1-10) 의 화합물은 염으로서 단리될 수 있다.
식 (I) 에서 X 가 산소이고 p 가 2 또는 3 인 경우, 식 (I) 의 화합물은 하기와 같이 모식도 3-1 및 3-2 에서 나타낸 순서에 의해 제조될 수 있다:
모식도 3-1
Figure pct00005
식 중에서, m, n, R1 및 R2 는 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, p 는 2 또는 3 이고, R4 는 C1-4 알킬기에서 선택되고, Lg1, Lg4 및 Lg5 기는 당업자에게 널리 공지된 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 및 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시기, 메시틸렌술포닐옥시기, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시기, 및 메탄술포닐옥시기, 및 또한 할로 이탈기, 예컨대 요오도, 브로모 및 클로로 이탈기에서 독립적으로 선택될 수 있다. Pg5 기는 예를 들어, 트리알킬실릴기 예컨대 t-부틸디메틸실릴기와 같은 히드록시기에 대한 보호기에서 선택된다.
(단계 1 및 2)
식 (3-3) 의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 식 (3-1) 의 벤즈알데히드 화합물은 염기, 예를 들어 중탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 DMF 중에서, 주변 온도에서 식 (3-2) 의 화합물과 반응한 후, 상기 생성물이 적합한 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 에테르, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드를 사용하여 환원되어 식 (3-3) 이 수득될 수 있다.
(단계 3)
식 (3-3) 의 화합물 중 히드록시기는 당업자에게 널리 공지된 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 또는 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 및 메시틸렌술포닐옥시, 또는 할로 이탈기 예컨대 요오도, 브로모 및 클로로 이탈기로 전환되어, 식 (3-4) 의 화합물이 수득될 수 있다.
(단계 4)
식 (3-5) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 1 에서 나타낸 바와 같이 식 (3-4) 및 식 (1-1) 의 화합물을 사용하여 표준 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중 식 (1-1) 의 화합물과 염기, 예를 들어 NaH 의 반응 이후 식 (3-4) 의 화합물을 첨가한다. 임의로는 촉매량의 요오드화물 염, 예를 들어 KI 의 존재 하에 반응 혼합물을 예를 들어 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 가열할 수 있다.
(단계 5)
식 (3-6) 의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 승온, 예를 들어 50℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 식 (3-5) 의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카르보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 식 (3-6) 의 화합물은 염으로서 단리될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 3-1 에서 정의한 바와 같은 식 (3-6) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 6)
식 (3-6) 의 보호기 Pg5 는 적절한 탈보호제로 제거될 수 있다. Pg5 가 트리알킬실릴기인 경우, 식 (3-6) 의 화합물은 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 메탄올 중 수소 클로라이드와 같은 산과 반응하여 식 (3-7) 의 화합물이 수득될 수 있다.
(단계 7)
Lg1 이 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기인 경우, 식 (3-8) 의 화합물은 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 식 (3-7) 의 화합물을 히드로카르빌술포닐 할라이드, 예를 들어 2-메시틸렌술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서 모식도 3-1 에서 정의한 바와 같은 식 (3-8) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 8)
Lg5 가 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기인 경우, 식 (3-9) 의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 주변 온도, 예를 들어 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 식 (3-8) 의 화합물을 히드로카르빌술포닐 할라이드, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 식 (3-9) 의 화합물은 또한 히드로카르빌술포닐 브로마이드 또는 클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 THF 중에서, 주변 온도, 예를 들어 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 식 (3-8) 의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어 리튬 브로마이드 또는 염화리튬와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 3-1 에서 정의한 바와 같은 식 (3-9) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
모식도 3-2
Figure pct00006
식 중에서, m, n, R1, R2 및 R3 은 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, p 는 2 또는 3 이고, Lg1 기는 당업자에게 널리 공지된 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 및 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시, 메시틸렌술포닐옥시, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시 및 메탄술포닐옥시기, 및 할로 이탈기, 예를 들어 요오도, 브로모 및 클로로 이탈기에서 독립적으로 선택될 수 있다. Pg1 기는 예를 들어 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다.
(단계 9)
식 (3-10) 의 화합물은 염기, 예를 들어 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재 하에, 임의로는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 함께, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 0℃ 내지 100℃ 범위 온도에서 식 (3-9) 의 화합물을 식 (1-8) 의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (3-10) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 10)
식 (3-11) 의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 프로피오니트릴, 부탄올 또는 1,4-디옥산 중에서, 트리플루오로아세트산의 존재 하에 승온, 예를 들어 50℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 종래의 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 식 (3-10) 의 화합물을 과량의 적절한 아민 또는 아미노 알코올 (이때 상기 아미노 알코올은 보호된 이의 알코올기를 임의로 가질 수 있음) 과 반응시켜 제조될 수 있다.
한 양상에서, 본원에서 정의한 바와 같은 식 (3-11) 의 화합물 및 이의 염이 제공된다.
(단계 11)
식 (I) 의 화합물은 염기 예컨대 수성 수산화나트륨의 존재 하에, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 카르복실산 부분의 보호기를 제거하여 제조될 수 있다. R3 이 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고 히드록시기가 보호기에 의해 보호되는 경우, 이는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제거될 수 있다.
대안적으로, 식 (I) 의 화합물은 하기 모식도 4 에서 나타낸 순서에 의해 제조될 수 있다:
모식도 4
Figure pct00007
식 중에서, m, n, R1, R2 및 R3 은 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, p 는 2 또는 3 이고, Lg1 및 Lg5 기는 당업자에게 널리 공지된 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 및 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시, 메시틸렌술포닐옥시, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시 및 메탄술포닐옥시기, 및 할로 이탈기 예컨대 요오도, 브로모 및 클로로 이탈기에서 독립적으로 선택될 수 있다. Pg1 기는 예를 들어 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다. Pg5 기는 예를 들어 트리알킬실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴과 같은 히드록시기에 대한 보호기에서 선택된다.
(단계 1)
식 (4-1) 의 화합물은 모식도 3-1 의 단계 7 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (4-1) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 2)
식 (4-2) 의 화합물은 모식도 3-2 의 단계 10 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (4-2) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 3)
R3 이 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고 히드록시기가 보호되지 않는 경우, 상기 히드록시기는 예를 들어 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중 촉매량의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 및 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 식 (4-2) 의 화합물을 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 반응시켜 보호될 수 있으며, 이후 적절한 탈보호제로 보호기 Pg5 를 탈보호한다. Pg5 가 트리알킬실릴기인 경우, 중간체는 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응하여 식 (4-3) 의 화합물이 수득될 수 있다.
대안적으로, R3 이 자유 히드록시기를 함유하지 않는 경우, 식 (4-3) 의 화합물은 모식도 3-1 의 단계 6 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (4-3) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 4)
식 (4-4) 의 화합물은 모식도 3-1 의 단계 8 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (4-4) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 5)
식 (4-6) 의 화합물은 모식도 3-2 의 단계 9 와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 1 에서 정의한 바와 같은 식 (4-6) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 6)
식 (I) 의 화합물은 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨의 존재 하에, 0℃ 내지 40℃ 범위 온도에서 카르복실산 부분의 보호기를 제거하여 제조될 수 있다. R3 이 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고 히드록시기가 보호기에 의해 보호되는 경우, 이는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제거될 수 있다.
R3 에서 히드록실기가 보호되는 경우, 이러한 보호기는 예를 들어 알킬 에스테르기, 규소계 보호기 또는 벤질계 보호기일 수 있다.
한 구현예에서, 식 (1-10), 식 (2-5), 식 (2-6), 식 (2-7), 식 (3-11) 또는 하기 식의 화합물:
Figure pct00008
(이는 이들 화합물에 대한 출발 물질임) 에서의 R3 에서 이러한 히드록실기는 규소계 보호기 또는 벤질계 보호기에 의해 보호될 수 있다. 규소계 보호기는 트리(C1-4 알킬)실릴기, 예를 들어 트리메틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기일 수 있다. 한 구현예에서, R3 은 tert-부틸디메틸실릴이다.
한 구현예에서, R3 에서 이러한 히드록시기는 각 모식도의 마지막 단계에서 염기성 조건 하에 제거될 수 있는 아세틸기에 의해 보호될 수 있다.
식 (1-8) 의 화합물은 시판될 수 있거나 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R2 가 수소 또는 C1-4 알킬인 경우, 식 (1-8) 의 화합물은 모식도 5-1 에 따라 제조될 수 있다:
모식도 5-1
Figure pct00009
식 중에서, n, R1 및 R2 는 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, Pg1 기는 예를 들어 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다.
식 (1-8) 의 화합물은 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 10℃ 내지 40℃ 범위 온도에서 식 (5-1) 의 화합물과 식 (5-2) 의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (1-8) 의 화합물은 시판되는 식 (5-3) 의 카르복실산을 보호하여 제조될 수 있거나, 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. n 이 1 인 경우, 식 (1-8) 의 화합물은 하기 모식도 5-2 에서와 같은 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
모식도 5-2
Figure pct00010
식 중에서, R1 및 R2 는 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, Pg1 기는 예를 들어 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다.
식 (5-4) 의 화합물은 적합한 용매 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올 중에서 식 (5-2) 의 화합물과 반응하여, 식 (1-8) 의 화합물이 수득될 수 있다.
대안적으로, 식 (I) 의 화합물은 하기 모식도 6 에서 나타낸 순서에 의해 제조될 수 있다:
모식도 6
Figure pct00011
식 중에서, m, n, R1, R2 및 R3 은 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, R4 는 C1-4 알킬기에서 선택되고, Lg1 및 Lg2 기는 당업자에게 널리 공지된 종래의 이탈기, 예를 들어 치환 및 비치환 히드로카르빌술포닐옥시 이탈기 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시, 메시틸렌술포닐옥시, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시 및 메탄술포닐옥시기, 및 할로겐 원자 예컨대 요오도, 브로모 또는 클로로에서 독립적으로 선택될 수 있다. Pg1 기는 예를 들어 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 카르복실산기에 대한 보호기에서 선택된다. Hal 은 브롬 또는 요오드이다.
(단계 1)
식 (6-3) 의 화합물은 염기 예컨대 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 임의로는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 함께, 적합한 용매 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 중에서, 예를 들어 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 식 (6-1) 의 화합물과 식 (6-2) 의 화합물을 사용하는 표준 N-알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 한 구현예에서, 모식도 6 에서 정의한 바와 같은 식 (6-3) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 2)
식 (6-5) 의 화합물은 식 (6-3) 의 화합물과 식 (6-4) 의 화합물 사이의 헥 (Heck) 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드, 염기 예컨대 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 디시클로헥실메틸아민, 및 암모늄 염 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용하여 실행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸아세트아미드 중에서, 예를 들어 50℃ 내지 150℃ 범위 온도에서 수행될 수 있다.
본 개시물의 한 양상에서, 모식도 6 에서 정의한 바와 같은 식 (6-3) 의 화합물 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
(단계 3)
식 (6-6) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 2 와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 4)
식 (6-7) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 4 와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 5)
식 (6-8) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 7 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 6)
식 (I) 의 화합물은 모식도 1 의 단계 8 과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. R3 이 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고 히드록시기가 보호기에 의해 보호되는 경우, 이는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제거될 수 있다.
본원에 언급된 반응 중 일부에서, 화합물에서의 임의의 감지기 (sensitive group) 를 보호할 필요가 있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 및 보호를 위한 적합한 방법은 당업자에게 공지되어있다. 종래의 보호기는 표준 실행법 (설명을 위해서는 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999] 참조) 에 따라 사용될 수 있다. 따라서 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급한 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
본원에서 기재된 화합물은 식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체일 수 있으며 자유 염기/산 또는 염으로서 단리될 수 있다. 따라서 본 개시물의 특정 양상 및 구현예에서, 본원에서 기재된 중간체 또는 이의 염이 제공되고, 이때 상기 중간체에 대해 기재된 임의의 가변적인 기는 상기 기와 관련되어 본원에 기재된 임의의 값을 취할 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적 예는 식 (I) 의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 아스파라긴 또는 글루타민과의 산-부가 염을 포함한다. 식 (I) 의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적 예는 또한 식 (I) 의 화합물의 염기-부가 염, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 메틸아민 또는 2-아미노에탄올과의 염기-부가 염을 포함한다.
본 개시물의 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 전구 약물, 즉 본 개시물의 화합물 또는 염이 방출되도록 인간 또는 동물 신체 내에서 분해되는 화합물의 형태로 투여될 수 있다. 전구 약물은 본 개시물의 하나 이상의 개체의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경시키는데 사용될 수 있다. 본 개시물의 하나 이상의 개체가, 이에 하나 이상의 특성-개질 기가 부착될 수 있는 하나 이상의 적합한 기 및/또는 치환기를 함유하는 경우, 전구 약물이 형성될 수 있다. 전구 약물의 비제한적 예는 예를 들어, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체에서의 하나 이상의 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 유기 합성에 의해 이용가능해지며 이의 전구 약물의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용가능해지는 경우, 본 개시물은 상기 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 제조되는 식 (I) 의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 생성되는 화합물을 포함하며, 즉 식 (I) 의 화합물은 합성적으로 제조된 화합물이거나 대사적으로 제조된 화합물일 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구 약물의 비제한적 예는 원치않는 약리학적 활성 및 지나친 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합한 바에 따른 합당한 의학적 판단을 기초로 하는 것이다.
전구 약물의 다양한 형태는 예를 들어 하기 문헌에 기재되어있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and
H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
아미노기를 포함하는 식 (I) 의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구 약물의 비제한적 예는 이의 생체내 절단가능 아미드 유도체이다. 아미노기로부터의 적합한 약학적으로 허용가능한 아미드의 비제한적 예는 C1-10 알카노일기, 예를 들어 아세틸기, 벤조일기, 페닐아세틸기, 치환 벤조일기 및 치환 페닐아세틸기와 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 고리 치환기의 비제한적 예는 아미노메틸, N 알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 생체내 효과는 식 (I) 의 화합물 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사물질에 의해 일부 가해질 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 식 (I) 의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물 (전구 약물) 의 대사에 의해 가해질 수 있다.
본 개시물의 한 구현예에 따라서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의한 바와 같은, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 약학 조성물은 암 치료에 사용될 수 있다. 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서; 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함) 에 대해서는 멸균 용액, 현탁액 또는 유액으로서; 국소 투여에 대해서는 예를 들어 연고 또는 크림으로서; 또는 직장 투여에 대해서는 예를 들어 좌제로서의 형태일 수 있다.
식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 또한 흡입용 에어 스프레이 (air spray) 로서 투여될 수 있다. 에어 스프레이 (예를 들어 스프레이, 에어로졸, 건조 분말 제제 등) 는 수용액 또는 현탁액으로서, 또는 예를 들어 액화 추진체를 사용하여 가압 팩 예컨대 가압 계량 용량 흡입기로부터 전달된 에어로졸로서 임의로 제형화될 수 있다. 건조 분말 제제가 또한 사용될 수 있다. 흡입에 적절한 에어로졸은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체 및 임의의 적절한 추진체(들), 예를 들어 플루오로카본- 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물을 통상 함유할 수 있다. 예를 들어, 이는 히드로플루오로알칸 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 헵타플루오로알칸 (HFA) 예컨대 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸은 당업자에게 널리 공지된 추가적인 제조 부형제 예컨대 계면활성제 (예를 들어 올레산 또는 레시틴) 및 조용매 (예를 들어, 에탄올) 등을 임의로 함유할 수 있다. 예를 들어, 에어로졸 제제는 "TURBUHALERTM" 으로서 공지된 흡입기를 사용하여 전달될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 개시물의 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 예를 들어 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등에서 선택되는 하나 이상의 아주반트 및/또는 담체와 혼합된 후 정제로 압착될 수 있다. 코팅정이 바람직한 경우, 상기 기재한 바와 같이 제조된 코어는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 탤쿰 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 상기 정제는 용이하게 휘발될 수 있는 유기 용매 중 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서, 본 개시물의 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급한 부형제를 사용하는 하나 이상의 개체의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 개시물의 하나 이상의 개체의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 개시물의 하나 이상의 개체를 함유 (나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물임) 하는 용액의 형태일 수 있다. 임의로는 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카라이드, 카르복시메틸셀룰로오스 (증점제로서) 및/또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.
식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 온혈 동물과 같은 대상에게 5 mg/m2 내지 5000 mg/m2 (동물의 신체 면적) 범위, 즉 대략 0.1 mg/m2 내지 100 mg/kg 범위의 단위 용량으로 투여될 수 있으며, 이는 치료적 유효 용량을 제공할 수 있다. 용량은 식 (I) 의 화합물의 중량을 기준으로 보고된다. 단위 용량 형태 예컨대 정제 또는 캡슐은 통상, 예를 들어 1 mg 내지 250 mg 범위의 활성 성분, 예를 들어 식 (I) 의 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어 1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 1 일 용량이 이용될 수 있다. 그러나 1 일 용량은 치료할 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하는 질병의 중증도에 따라 당연히 가변적일 것이다. 따라서 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
투여 경로 및 투약 계획에 대한 추가 정보에 대해서는 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.3, Pergamon Press 1990] 을 참고한다.
본 명세서의 문맥에서, 반대의 특별한 지시가 없는 한, 용어 "치료요법" 은 또한 "예방" 을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로" 는 그에 따라 이해되어야 한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, 용어 "치료" 는 증상 하나, 일부 또는 전부를 전체 또는 부분적으로 경감시키기 위해, 또는 잠재적 병리를 고치거나 보상하기 위해 질환을 다루는 보통의 일상적 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에서 사용하는 바와 같이, 용어 "예방" 은 보통의 일상적 의미를 갖는 것으로 의도되며, 일차적으로 질환의 진전을 방지하는 예방 및 이차적으로 질환이 이미 진전되었으며 환자가 질환의 격화 또는 악화, 또는 질환과 연관된 새로운 증상의 진전에 대해 일시적 또는 영구적으로 보호되는 예방을 포함한다.
본 개시물의 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 시험관내 TLR7 의 효과적 활성제일 수 있다. 따라서, 본 개시물의 하나 이상의 개체는 TLR7 에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 병상의 치료 또는 예방에 있어서 잠재적으로 유용한 작용제인 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어 하기의 단락 1 ~ 8 에서 열거한 비제한적 질환 및 병상은 본 개시물의 화합물로 치료될 수 있다.
1. 호흡기: 하기를 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 천식, 예컨대 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도성, 약물-유도성 (아스피린 및 NSAID-유도성 포함) 및 분진-유도성 천식 (간헐적이고 지속적이며 모두 중증성임), 및 기타 원인의 기도 과반응성; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산성 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부폐 (farmer's lung) 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재 성유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 합병성 항종양 치료요법 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르질루스증 및 기타 진균성 감염; 폐 이식 합병증; 폐 맥관구조의 혈관염 및 혈전성 장애 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 병상과 연관된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료를 포함하는 진해제 활성; 급성 및 만성 비염 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 지속성 및 계절성 알레르기성 비염 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비용종; 급성 바이러스성 감염 예컨대 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물- 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화성 태선 (lichen sclerosus et atrophica), 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 원판상 홍반성 낭창, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 중독성 홍반, 피부 호산구 증가증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성); 피하지방염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형 병변; 약물-유도성 장애 예컨대 고정약진;
3. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 지속성 및 춘계성 알레르기성 결막염; 홍채염; 안구 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 망막을 감염시키는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염 예컨대 교감신경성 안염; 유육종증; 바이러스성, 진균성 및 세균성 감염을 포함하는 감염;
4. 비뇨생식기: 신장염 예컨대 간질성 (interstitial) 및 사구체신염; 신증후군; 방광염 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부 질염; 파이로니 (Peyronie) 병; 발기 부전 (남성 및 여성);
5. 동종이식편 거부: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후, 또는 수혈 후의 급성 및 만성 반응; 또는 만성 이식편대숙주 질환;
6. 기타 자가면역성 및 알레르기성 장애 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 호산성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 세자리 증후군;
7. 종양학 (oncology): 방광, 두경부, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 대장 및 결장, 결장직장, 위장, 피부, 콩팥, 신장, 식도, 간, 자궁, 뼈, 갑상선, 뇌, 담관 및 뇌 종양을 포함하는 암 및 골수 (예컨대 백혈병) 및 림프증식계에 발생하는 악성 종양, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종의 치료; 예컨대 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양 증후군의 방지 및 치료; 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환 예컨대 생식기 사마귀, 사마귀, 편평 사마귀, 간염 B, 간염 C, 단순포진 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍성 바이러스 (HIV), 인유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 세균성 질환 예컨대 결핵 및 조형 결핵균, 한센병; 기타 감염성 질환, 예컨대 진균성 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스퍼질루스, 크립토코쿠스 뇌막염, 뉴모시스티스 카르니이 (pneumocystis carnii), 크립토스포리디움증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 파동편모충 (trypanosome) 감염 및 리슈마니아증.
본원에서 언급된 치료 또는 예방 방법에 대해서, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 인간과 같은 포유 동물에게 투여된다는 것이 예상된다. 유사하게, 본원에서 언급한 질환 또는 의학적 병상의 치료 또는 예방을 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 용도에 대해서, 상기 하나 이상의 개체가 인간과 같은 포유 동물에게 투여된다는 것이 예상된다.
그러므로 본 개시물의 또 다른 양상에 따라서, 약제로서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, TLR7 을 통해 매개된 질환의 치료 또는 예방에 있어서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다. 본 개시물의 한 구현예에서, 상기 TLR7 을 통해 매개된 질환은 암이다. 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 전이, 종양 재발 및 부종양 증후군의 치료 또는 예방에 있어서 사용되는 것으로 예상된다.
본 개시물의 추가 구현예에서, 상기 암은 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 위암, 피부암, 뼈암, 갑상선암, 담관암, 뇌종양, 악성 골수종 및 림프증식성 종양에서 선택된다. 본 개시물의 한 구현예에서, 상기 TLR7 을 통해 매개된 질환은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 세균성 감염 또는 피부병이다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, TLR7 을 통해 매개된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 용도가 제공된다. 본 개시물의 한 구현예에서, 상기 TLR7 을 통해 매개된 질환은 암이다. 본 개시물의 추가 구현예에서, 상기 암은 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 위암, 피부암, 뼈암, 갑상선암, 담관암, 뇌종양, 악성 골수종 및 림프증식성 종양에서 선택된다. 본 개시물의 한 구현예에서, 상기 TLR7 을 통해 매개된 질환은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 세균성 감염 또는 피부병이다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 용도가 제공된다. 본 개시물의 한 구현예에서, 상기 암은 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 위암, 피부암, 뇌종양, 악성 골수종 및 림프증식성 종양에서 선택된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 세균성 감염 또는 피부병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 용도가 제공된다.
본 개시물의 한 양상에서, 암 치료에서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 암의 치료 또는 예방을 위해 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 사용하는 방법이 제공된다. 따라서, 암 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간과 같은 대상에서 암을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 개체를 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시물의 한 구현예에서, 상기 암은 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 위암, 피부암, 뼈암, 갑상선암, 담관암, 뇌종양, 악성 골수종 및 림프증식성 종양에서 선택된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 세균성 감염 또는 피부병의 치료 또는 예방을 위해 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 사용하는 방법이 제공된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 개체를 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR7 의 활성화가 유리한 질환을 앓는 인간을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 본 개시물의 한 구현예에서, TLR7 의 활성화가 유리한 질환은 암이다. 본 개시물의 추가 구현예에서, 상기 암은 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 위암, 피부암, 뼈암, 갑상선암, 담관암, 뇌종양, 악성 골수종 및 림프증식성 종양에서 선택된다. 본 개시물의 한 구현예에서, TLR7 의 활성화가 유리한 질환은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 세균성 감염 또는 피부병이다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 방광암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 두경부암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 전립선암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 유방암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 폐암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 자궁암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 췌장암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 간암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 신장암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 난소암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 결장암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 위암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 피부암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 뼈암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 갑상선암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 담관암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 뇌종양일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 악성 골수종 암일 수 있다.
본원에서 기재한 임의의 양상 또는 구현예에서, 암은 림프증식성 종양일 수 있다.
본원에서 정의한 항암 치료 또는 예방은 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나, 본 개시물의 화합물에 추가로 종래의 수술 또는 방사선치료요법 또는 화학치료요법을 포함할 수 있다.
이러한 종래의 수술은 본 발명의 화합물로의 치료 전 또는 후에 적용될 수 있다.
이러한 방사선치료요법은 본 발명의 화합물로의 치료와 함께, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 방사선표지된 단일클론 항체와 같은 방사성 물질을 사용하는 외부-빔 방사선 치료요법, 내부 방사선 치료요법 또는 전신 방사선 치료요법 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 방사선치료요법을 포함하는 병용이 제공된다.
본 발명의 추가 양상에서, 암 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서의 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 유효량의 방사선치료요법과 병용으로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
이러한 화학치료요법은 본 발명의 화합물로의 치료와 함께, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 하기의 비제한적인 카테고리의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 종양 내과에서 사용되는 바와 같은 기타 항증식/항종양 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스 플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 미리플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 벤다무스틴 테모졸라미드 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어 겜시타빈 및 항엽산 예컨대 플루오로피리미딘 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 암루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 예컨대 탁솔 및 탁소테르 및 폴로키나아제 저해제); 및 토포이소머라아제 저해제 (예를 들어 에피포도필로톡신 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포분열억제제 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), 안드로겐 수용체 안타고니스트 MDV3100 또는 ARN-509 (안드로겐 수용체의 핵 전좌 및 이의 DNA 또는 보조활성제 단백질에 대한 결합을 방지함), CYP17A1 의 저해제 예컨대 아비라테론 (ZYTIGATM), 및 안드로겐 수용체 기능 및 CYP17A1 의 혼합 저해제 예컨대 TOK-001 (갈레테론), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린, 류프로펠린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 저해제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄으로서), 및 5α-리덕타아제의 저해제 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항-침습제 [예를 들어 c-Src 키나아제 패밀리 저해제 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드 (다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙 (SKI-606), 및 메탈로프로테이나아제 저해제 예컨대 마리마스타트, 유로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 저해제, 또는 헤파라나아제에 대한 항체;
(iv) 성장 인자 기능의 저해제: 예를 들어 이러한 저해제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 항 erbB2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항 erbB1 항체 세툭시맙 [Erbitux, C225] 및 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29] 에서 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체) 를 포함하고; 이러한 저해제는 또한 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI 774), 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 저해제; 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 저해제 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙 (AMN107); 세린/트레오닌 키나아제의 저해제 (예를 들어 Ras/Raf 신호전달 저해제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006), 티피파르닙 (R115777), BRAF 저해제 (베무라페닙) 및 로나파르닙 (SCH66336)), MEK 를 통한 세포 신호전달 (예를 들어 셀루메티닙) 및/또는 AKT 키나아제의 저해제, c-kit 저해제, abl 키나아제 저해제, PI3 키나아제 저해제, Plt3 키나아제 저해제, CSF-1R 키나아제 저해제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나아제 저해제; 오로라 키나아제 저해제 (예를 들어 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 AND AX39459), 및 사이클린 의존적 키나아제 저해제 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 저해제를 포함함;
(v) 혈관형성 억제제 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 저해하는 것들 [예를 들어 항 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (AVASTINTM) 및 예를 들어 VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제 예컨대 반데타닙 (ZD6474), 바탈라닙 (PTK787), 수니티닙 (SU11248), 악시티닙 (AG-013736), 파조파닙 (GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내 실시예 240), 화합물 예컨대 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354 에 개시된 것들 및 기타 메커니즘에 의해 작동하는 화합물 (예를 들어 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 저해제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 예를 들어 지보텐탄 (ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 치료요법, 예를 들어 상기 열거한 표적에 대해 유도되는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(ix) 유전자 치료요법 접근법, 예를 들어 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자 유도 효소 전구약물 치료요법) 와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법 예컨대 시토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균성 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것들 및 화학치료요법 또는 방사선치료요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법 예컨대 다중 약물 내성 유전자 치료요법; 및
(x) 면역치료요법 접근법, 예를 들어 면역 점검점을 저해하는 접근법 예컨대 항-CTLA4 항체 이필리무맙 (YervoyTM), 항-CTLA4 항체 (MEDI-1123), 항-PD1 항체 (BMS-936558 또는 MK3475) 또는 항-PDL1 항체 (BMS-936559), 면역 반응을 자극하는 접근법 예컨대 항-CD40 항체 (HCD-122), 항-OX-40 항체 또는 항-4-1BB 항체 (BMS-663513 또는 PF-05082566), 세포자멸사를 유도하는 접근법 예컨대 항-TRAIL 항체 (AMG-951), 항-TRAIL-R1 항체 (HGS-ETR1), 또는 항-TRAIL-R2 항체 (AMG-655), 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 탈체 (ex vivo) 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토카인 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자로의 트랜스펙션, T 세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포 예컨대 사이토카인 트랜스펙션된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항유전자형 항체를 사용하는 접근법, 면역 억제 세포 예컨대 조절성 T 세포, 골수-유래 억제 세포 또는 IDO (인돌아민 2,3,-데옥시게나아제)-발현 수지상 세포의 기능을 감소시키는 접근법 및 종양-연관 항원 예컨대 NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 또는 Her2/neu 에서 유래한 단백질 또는 펩티드로 이루어지는 암 백신을 사용하는 접근법.
본 개시물의 또 다른 양상에 따라서, 암의 합동 치료를 위한, 본원에 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체 및 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 추가적인 항-종양 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다.
본 개시물의 이러한 양상에 따라서, 암의 합동 치료를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체 및 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 추가적인 항-종양 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다.
본 개시물의 이러한 양상에 따라서, 암의 합동 치료를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체, 및 하나 이상의 추가적인 항-종양 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다.
본 개시물의 이러한 양상에 따라서, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체, 및 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 항-종양제에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제를 포함하는 암 치료에 사용하기에 적합한 병용이 제공된다.
본 발명의 이러한 양상에 따라서, 상기 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 (i)-(x) 에서 열거한 항-종양제 중 임의의 하나를 포함하는 암 치료에 사용하기에 적합한 병용이 제공된다.
그러므로 본 개시물의 추가 양상에서, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제와 병용된 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
따라서 본 발명의 추가 양상에서, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
한 구현예에서, 암 치료에서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 겜시타빈을 포함하는 병용이 제공된다.
한 구현예에서, 암 치료에서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항-CTLA4 항체 (예컨대 YervoyTM 또는 MEDI-1123) 를 포함하는 병용이 제공된다.
한 구현예에서, 암 치료에서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항-PDL1 항체 (예컨대 BMS-936559) 를 포함하는 병용이 제공된다.
본원에서 용어 "병용" 이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 한 구현예에서, "병용" 은 동시 투여를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "병용" 은 개별 투여를 지칭한다.
추가 구현예에서, "병용" 은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제 2 성분 투여에 있어서의 지연은 예컨대 병용의 유리한 효과를 잃게 하는 것이어서는 안된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 항-종양제와 병용된 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 암 치료에서 사용하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 암 치료에서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시물의 또 다른 특징에 따라서, 인간과 같은 온혈 동물에서의 암에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제와 병용된 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시물의 또 다른 특징에 따라서, 인간과 같은 온혈 동물에서의 암 치료에 사용하기 위한, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제와 병용된 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 인간과 같은 온혈 동물에서의 암 치료에 사용하기 위한, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서 본 개시물의 추가적인 특징에서, 암 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 치료적 유효량을 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제와 병용으로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 추가적인 특징에서, 암 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용으로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 것들에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제 1 단위 투약 형태로의, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체;
b) 제 2 단위 투약 형태로의, 상기 (i)-(ix) 에서 열거한 항-종양제에서 선택되는 하나 이상의 항-종양제; 및
c) 적어도 상기 제 1 및 제 2 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 하나 이상의 추가적인 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제 1 단위 투약 형태로의, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 제 2 단위 투약 형태로의, 상기 (i)-(x) 에서 열거한 하나에서 선택되는 항-종양제; 및
c) 상기 제 1 및 제 2 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 추가적인 항-종양제와 병용으로 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시물의 추가 양상에 따라서, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제 1 단위 투약 형태로의, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체;
b) 제 2 단위 투약 형태로의, 하나 이상의 제 2 항-종양제; 및
c) 상기 제 1 및 제 2 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단.
본 개시물의 한 양상에서, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체는 백신 아주반트로서 유용할 수 있다.
본 개시물의 추가 양상으로서, 백신 아주반트로서 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체가 제공된다.
본 개시물의 추가 양상으로서, 질환 또는 병상의 치료용 백신의 제조에서의, 백신 아주반트로서, 본원에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체의 용도가 제공된다.
본 개시물은 질환 또는 병상을 치료하거나 이의 위험성을 감소시키는 방법을 또한 제공하며, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 백신 및 본원에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 투여하는 것을 포함한다.
본 개시물은 환자에서의 백신에 대한 반응을 증가시키는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 백신 및 본원에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체를 투여하는 것을 포함한다.
실험 절차 (화학적 합성 및 생물학적 검정)
하기 기재한 실험 절차에서, 다음과 같은 약어를 사용할 수 있다:
"EtOAc" = 에틸 아세테이트; "min" = 분; "THF" = 테트라히드로푸란; "DMF" = N,N-디메틸포름아미드; "NaH" = 나트륨 히드라이드; "M" = mol/L; "h" = 시간; "아미노 실리카 겔" = 아미노프로필에 의해 표면 개질되는 실리카를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (HiFlash Column Amino 40 μM 60 A; 아미노프로필에 의해 표면 개질되는 실리카 겔로 패킹된 카탈로그 번호 W091, W092 또는 W093, Yamazen Science, Inc 에서 구입); "DMSO" = 디메틸술폭시드; "Mes" = 메시틸레닐; "Ms" = 메탄술포닐; "sat." = 포화 수용액; "RT" = 실온; "LC-MS" = 질량 분석기를 갖는 액체 크로마토그래피; "m/z" = 측정된 질량 대 전하 비; "M" = 몰농도; "EtOH" = 에탄올. 양성자 핵 자기 공명 데이터 ("1H NMR") 를 일반적으로, 다르게 언급하지 않는 한 표준 중수소화 DMSO 를 사용하여 300-500 MHz 에서 수득하였다. 1H NMR 에 대해 사용한 약어는 다음과 같다: "s" = 일중항, "d" = 이중항; "t" = 삼중항; "q" = 사중항; "m" = 다중항; "dd" = 이중항의 이중항; "br s" = 브로드 일중항; "dt" = 삼중항의 이중항, "td" = 이중항의 삼중항, 등.
분취용 역상 HPLC ("RPHPLC") 를 Phenomenex GeminiTM C18 5 ㎛ 컬럼, 용리액으로서 0.1% NH3 수용액 중 CH3CN 을 사용하여 실행하였다. 220 또는 254 nm 와 같은 파장에서 UV 분광계에 의해 검출한 후 분획물을 수집하였다.
실시예
실시예 1:
(S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산
Figure pct00012
표제 화합물을 하기 기재한 바와 같이 제조하였다:
(i) 메틸 3-메톡시-4-(2-(메톡시카르보닐)-3-옥소부틸)벤조에이트
Figure pct00013
NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.5 g) 를 0℃ 에서 10 분에 걸쳐 THF (60 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (4.4 mL) 의 용액에 분할 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이후, THF (40 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (7.5 g) 의 용액을 첨가하고 혼합물을 70℃ 로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 얼음/물 (300 mL) 에 붓고 30 분 동안 교반하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하였다. 미정제 생성물의 2 개 배치를 조합하고 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (15 g) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00014
(ii) 메틸 4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00015
구아니디늄 카르보네이트 (7.2 g) 를 EtOH (60 mL) 중 단계 (i) 로부터의 생성물 (9.0 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이러한 고체를 이후 물에 현탁하고 여과에 의해 수집하였다. 그런 다음, 상기 고체를 EtOAc 로 세척하고 건조시켜 하위-표제 화합물 (5.8 g) 을 무색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
Figure pct00016
(iii) 2-아미노-5-(4-(히드록시메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올
Figure pct00017
리튬 트리에틸보로히드라이드 (93 mL) 를 THF (25 mL) 중 단계 (ii) 로부터의 생성물 (5.0 g) 의 용액에 5 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL) 및 2M-염화수소 (40 mL) 를 혼합물에 첨가하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하였다. 2M-염화수소 (16 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 50℃ 에서 진공 하 건조시켜 하위-표제 화합물 (4.7 g) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00018
(iv) 2-아미노-5-(4-(히드록시메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00019
2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (7.2 g) 를 THF (200 mL) 중 단계 (iii) 로부터의 생성물 (6.1 g) 및 디이소프로필에틸아민 (5.5 mL) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (8.6 g) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00020
(v) 2-아미노-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00021
메탄술포닐 클로라이드 (1.4 mL) 를 THF (45 mL) 중 단계 (iv) 로부터의 생성물 (4.0 g) 및 염화리튬 (0.74 g) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다;
Figure pct00022
(vi) 에틸 2-(에틸아미노)아세테이트
Figure pct00023
황산 (3 mL) 을 EtOH (15 mL) 중 N-에틸글리신 (2.0 g) 의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류 하 9 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5M-수산화나트륨 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 용액을 EtOAc 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하였다. 하위-표제 화합물 (1.4 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00024
(vii) 에틸 2-((4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00025
단계 (vi) 로부터의 생성물 (390 mg) 을 아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 (v) 로부터의 미정제 생성물, 요오드화칼륨 (49 mg) 및 중탄산칼륨 (410 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (490 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00026
(viii) (S)-에틸 2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00027
트리플루오로아세트산 (0.066 mL) 을 프로피오니트릴 (5 mL) 중 단계 (vii) 로부터의 생성물 (490 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (300 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 에서 16 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (330 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00028
(ix) (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산
Figure pct00029
3M-수산화나트륨 (1 mL) 을 메탄올 (3 mL) 중 단계 (viii) 로부터의 생성물 (310 mg) 의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4M-염화수소 (1 mL) 로 중화시키고 클로로포름/EtOH (3/1) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 감압 하 농축하여 하위-표제 화합물 (300 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00030
실시예 2:
2-((4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산
Figure pct00031
표제 화합물을 하기 기재한 단계 순서에 의해 제조하였다:
(i) 에틸 2-((4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시-벤질)(에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00032
하위-표제 화합물을 실시예 1 단계 (vii) 의 생성물 (150 mg) 및 1-부틸아민 (56 mg) 으로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (77 mg) 을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00033
(ii) 2-((4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)아세트산
Figure pct00034
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (71 mg) 로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (74 mg) 을 크림색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00035
실시예 3:
(S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산
Figure pct00036
표제 화합물을 하기 기재한 단계 순서에 의해 제조하였다:
(i) 에틸 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)아세테이트
Figure pct00037
2,2-디플루오로에틸아민 (4.0 g) 을 에틸 브로모아세테이트 (5.4 mL), 요오드화칼륨 (0.82 g), 디이소프로필에틸아민 (9.8 mL) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (7.0 g) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00038
(ii) 에틸 2-((4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00039
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (490 mg) 및 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (470 mg) 로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (520 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00040
(iii) (S)-에틸 2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00041
하위-표제 화합물을 단계 (ii) 의 생성물 (520 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (300 mg) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (340 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00042
(iv) (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산
하위-표제 화합물을 단계 (iii) 의 생성물 (330 mg) 로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (330 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00044
실시예 4:
(S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산
Figure pct00045
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) 에틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세테이트
Figure pct00046
2,2,2-트리플루오로에틸아민 (2.0 g) 을 에틸 브로모아세테이트 (2.3 mL), 요오드화칼륨 (0.34 g) 의 디이소프로필에틸아민 (3.3 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL) 로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 감압 하 농축하였다. 하위-표제 화합물 (2.6 g) 을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00047
(ii) 에틸 2-((4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00048
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (190 mg) 및 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (500 mg) 로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (360 mg) 을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00049
(iii) (S)-에틸 2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00050
하위-표제 화합물을 단계 (ii) 의 생성물 (61 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (34 mg) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (24 mg) 을 담황색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00051
(iv) (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산
Figure pct00052
하위-표제 화합물을 단계 (iii) 의 생성물 (20 mg) 로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (20 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00053
실시예 5:
(S)-3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)프로판산
Figure pct00054
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) 에틸 3-(에틸아미노)프로파노에이트
Figure pct00055
EtOH (30 mL) 중 에틸아민 (물 중 70%, 5.8 mL) 의 용액을 0℃ 에서 EtOH (20 mL) 중 에틸 아크릴레이트 (2.0 g) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (2.4 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00056
(ii) 에틸 3-((4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)프로파노에이트
Figure pct00057
하위-표제 화합물을 단계 (i) 및 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (3.1 g) 로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (2.7 g) 을 황색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00058
(iii) (S)-에틸 3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)프로파노에이트
Figure pct00059
하위-표제 화합물을 단계 (ii) 의 생성물 (2.7 g) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (1.6 g) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (670 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00060
(iv) (S)-3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(에틸)아미노)프로판산
Figure pct00061
하위-표제 화합물을 단계 (iii) (670 mg) 의 생성물로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위표제 화합물 (640 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00062
실시예 6:
(S)-3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)프로판산
Figure pct00063
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) 에틸 3-(2,2-디플루오로에틸아미노)프로파노에이트
Figure pct00064
2,2-디플루오로에틸아민 (0.50 g) 을 에틸 3-브로모프로파노에이트 (1.1 g), 요오드화칼륨 (0.10 g) 의 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (0.69 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00065
(ii) 에틸 3-((4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)프로파노에이트
Figure pct00066
하위-표제 화합물을 단계 (i) 및 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (260 mg) 로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (310 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00067
(iii) (S)-에틸 3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)프로파노에이트
Figure pct00068
하위-표제 화합물을 단계 (ii) 의 생성물 (190 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (110 mg) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (130 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00069
(iv) (S)-3-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)프로판산
Figure pct00070
하위-표제 화합물을 단계 (iii) 의 생성물 (120 mg) 로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (86 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00071
실시예 7:
(S)-2-(N-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)아세트아미도)아세트산
Figure pct00072
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) 에틸 2-(4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질아미노)아세테이트
Figure pct00073
하위-표제 화합물을 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (100 mg) 및 에틸 글리시네이트로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (23 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00074
(ii) 에틸 2-(N-(4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)아세트아미도)아세테이트
Figure pct00075
아세트산 무수물 (6 ㎕) 을 단계 (i) 로부터의 생성물 (23 mg) 및 트리에틸 아민 (9 ㎕) 의 THF (1 mL) 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하였다. 하위-표제 화합물 (25 mg) 을 무색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다; LC-MS: m/z = 585.
(iii) (S)-에틸 2-(N-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)아세트아미도)아세테이트
Figure pct00076
하위-표제 화합물을 단계 (ii) 의 생성물 (25 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (15 mg) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (5.1 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00077
(iv) (S)-2-(N-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)아세트아미도)아세트산
Figure pct00078
하위-표제 화합물을 단계 (iii) 의 생성물 (330 mg) 로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (330 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00079
실시예 8:
(R)-1-(3-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00080
표제 화합물을 하기 기재한 단계에 의해 제조할 수 있다:
(i) 4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-2-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00081
DMF (100 mL) 중 중탄산칼륨 (13.6 g), (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란 (25.0 g) 및 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc 로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 21.3 g 의 하위표제 화합물을 황색 오일로서 [(3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란과의 혼합물로서] 수득하였다.
(ii) {4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-2-메톡시페닐}메탄올
Figure pct00082
나트륨 보로히드라이드 (1.24 g) 를 단계 (i) 로부터의 생성물 (21.3 g) 의 THF (100 mL), 메탄올 (15 mL) 중 용액에 첨가하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc 로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위표제 화합물 (18.5 g) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00083
(iii) tert-부틸{3-[4-(클로로메틸)-3-메톡시페녹시]프로폭시}디메틸실란
Figure pct00084
메탄술포닐 클로라이드 (4.02 mL) 를 실온에서 THF (105 mL) 중 염화리튬 (3.29 g), 디이소프로필에틸아민 (13.4 mL) 및 단계 (ii) 로부터의 생성물 (8.47 g) 의 혼합물에 첨가하고 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 10.0 g 의 하위표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00085
(iv) 메틸 2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-2-메톡시벤질}-3-옥소부타노에이트
Figure pct00086
메틸 아세토아세테이트 (4.18 mL) 를 0℃ 에서 DMF (60 mL) 중 NaH (55% 오일 분산액, 1.70 g) 의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. DMF (60 mL) 중 단계 (iii) 으로부터의 생성물 (10.0 g) 및 요오드화칼륨 (4.73 g) 을 혼합물에 첨가하고 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 9.98 g 의 하위표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00087
(v) 2-아미노-5-{4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-2-메톡시벤질}-6-메틸피리미딘-4-올
Figure pct00088
구아니듐 카르보네이트 (6.40 g) 를 메탄올 (116 mL) 중 단계 (iv) 로부터의 생성물 (11.6 g) 의 용액에 첨가하고, 75℃ 에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석하고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고 물 및 EtOAc 로 세척하여, 7.49 g 의 하위표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00089
(vi) 2-아미노-5-(4-(3-히드록시프로폭시)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올 히드로클로라이드
Figure pct00090
농축 염화수소 (2.5 mL) 를 실온에서 메탄올 (43 mL) 중 단계 (v) 로부터의 생성물 (4.33 g) 의 용액에 적가하고, 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 메탄올로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고 건조시켜 2.87 g 의 하위-표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
Figure pct00091
(vii) 2-아미노-5-(4-(3-히드록시프로폭시)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00092
2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (2.7 g) 를 디이소프로필에틸아민 (4.6 mL) 및 단계 (vi) 으로부터의 생성물 (2.9 g) 의 THF (200 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (3.6 g) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00093
(viii) 2-아미노-5-(2-메톡시-4-(3-(메틸술포닐옥시)프로폭시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00094
메탄술포닐 클로라이드 (0.293 mL) 를 THF (9.5 mL) 중 단계 (vii) 로부터의 생성물 (0.95 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.988 mL) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다;
Figure pct00095
(ix) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00096
(R)-tert-부틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (485 mg) 를 CH3CN (20 mL) 중 단계 (viii) 로부터의 미정제 생성물, 요오드화칼륨 (31 mg) 및 탄산칼륨 (393 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위-표제 화합물 (975 mg) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00097
(x) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00098
트리플루오로아세트산 (0.091 mL) 을 프로피오니트릴 (8 mL) 중 단계 (ix) 로부터의 생성물 (775 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (416 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 에서 16 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 이탄산수소나트륨으로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위-표제 화합물 (520 mg) 을 백색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00099
(xi) (R)-1-(3-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00100
트리플루오로아세트산 (6 mL) 을 단계 (x) 으로부터의 생성물 (505 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 1M-수산화나트륨 (20 mL) 및 메탄올 (10 mL) 을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 메탄올 중에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 클로로포름으로 세척하였다. 수성층을 6M-염화수소 및 포화 이탄산수소나트륨으로 중화시키고 클로로포름/EtOH (3/1) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 여과하고, 농축하고 클로로포름/EtOAc 로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc 로 세척하고 건조시켜, 450 mg 의 하위-표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00101
실시예 9:
(S)-1-(3-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00102
표제 화합물을 하기 기재한 단계에 의해 제조할 수 있다:
(i) 2-아미노-5-{4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-2-메톡시벤질}-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00103
2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (4.96 g, 22.7 mmol) 를 THF (66 mL) 중 실시예 8 단계 (v) 의 생성물 (6.55 g, 15.1 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (3.79 mL, 22.7 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 8.87 g 의 하위표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00104
(ii) (S)-3-(2-아미노-5-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)헥산-1-올
Figure pct00105
트리플루오로아세트산 (0.154 mL) 을 프로피오니트릴 (6 mL) 중 단계 (i) (616 mg) 로부터의 생성물 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (586 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 에서 23 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위-표제 화합물 (430 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00106
(iii) (S)-3-(2-아미노-5-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)헥실 아세테이트
Figure pct00107
4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 THF (10 mL) 중 단계 (ii) 로부터의 생성물 (760 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.697 mL) 및 아세트산 무수물 (0.162 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 이탄산수소나트륨으로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다;
Figure pct00108
(iv) (S)-3-(2-아미노-5-(4-(3-히드록시프로폭시)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일-아미노)헥실 아세테이트
Figure pct00109
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (561 mg) 를 THF (14 mL) 중 단계 (iii) 으로부터의 생성물의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨으로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위-표제 화합물 (660 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00110
(v) (S)-3-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(3-(메틸술포닐옥시)프로폭시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)헥실 아세테이트
Figure pct00111
메탄술포닐 클로라이드 (0.083 mL) 를 THF (10 mL) 중 단계 (iv) 로부터의 생성물 (0.246 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.279 mL) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.042 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 및 포화 이탄산수소나트륨으로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 감압 하 농축하여 미정제 생성물 (300 mg) 을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다; LC-MS: m/z 539.
(vi) (S)-메틸 1-(3-(4-((4-((S)-1-아세톡시헥산-3-일아미노)-2-아미노-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00112
(S)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (44 mg) 를 아세토니트릴 (2 mL) 중 단계 (v) 로부터의 미정제 생성물 (75 mg), 요오드화칼륨 (3 mg) 및 탄산칼륨 (74 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 포화 이탄산수소나트륨으로 희석하고 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (60 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00113
(vii) (S)-1-(3-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00114
1M-수산화나트륨 (2 mL) 을 메탄올 (2 mL) 중 단계 (vi) 으로부터의 생성물 (60 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 클로로포름으로 세척하였다. 수성층을 2M-수소 클로라이드로 중화시키고 클로로포름/EtOH (3/1) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 여과하고, 감압 하 농축하여 하위-표제 화합물 (48 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00115
실시예 10:
(S)-3-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)프로판산
Figure pct00116
표제 화합물을 하기 기재한 단계에 의해 제조할 수 있다:
(i) (S)-에틸 3-((3-(4-((4-(1-아세톡시헥산-3-일아미노)-2-아미노-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)프로파노에이트
Figure pct00117
하위-표제 화합물을 실시예 9 단계 (v) 의 생성물 (75 mg) 및 실시예 5 단계 (i) 의 생성물로부터 실시예 9 단계 (vi) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (60 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00118
(ii) (S)-3-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)프로판산
Figure pct00119
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (60 mg) 로부터 실시예 9 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (47 mg) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00120
실시예 11:
(S)-2-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)아세트산
Figure pct00121
표제 화합물을 하기 기재한 단계에 의해 제조할 수 있다:
(i) (S)-에틸 2-((3-(4-((4-(1-아세톡시헥산-3-일아미노)-2-아미노-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00122
하위-표제 화합물을 실시예 9 단계 (v) 의 생성물 (75 mg) 및 실시예 1 단계 (vi) 의 생성물로부터 실시예 9 단계 (vi) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (60 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00123
(ii) (S)-2-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(에틸)아미노)아세트산
Figure pct00124
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (52 mg) 로부터 실시예 9 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (44 mg) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00125
실시예 12:
(S)-2-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산
Figure pct00126
표제 화합물을 하기 기재한 단계에 의해 제조할 수 있다:
(i) (S)-에틸 2-((3-(4-((4-(1-아세톡시헥산-3-일아미노)-2-아미노-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00127
하위-표제 화합물을 실시예 9 단계 (v) 의 생성물 (75 mg) 및 실시예 3 단계 (i) 의 생성물 (112 mg) 로부터 실시예 9 단계 (vi) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (44 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00128
(ii) (S)-2-((3-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산
Figure pct00129
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (44 mg) 로부터 실시예 9 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (38 mg) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00130
실시예 13:
(R)-1-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00131
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) (R)-tert-부틸 1-(4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00132
하위-표제 화합물을 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (200 mg) 및 (R)-tert-부틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (108 mg) 로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (234 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다; LC-MS: m/z 611.
(ii) (R)-tert-부틸 1-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00133
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (234 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (X mg) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (70 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다; LC-MS: m/z 528.
(iii) (R)-1-(4-((2-아미노-4-((S)-1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00134
클로로포름 (1.5 mL) 중 단계 (ii) 의 생성물 (70 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12 시간 후, 메탄올 (10 mL) 을 실온에서 교반하였다. 12 시간 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 10% 수성 이탄산칼륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 클로로포름/EtOH (3/1) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 감압 하 농축하여 하위-표제 화합물 (50 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
실시예 14:
(S)-1-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00136
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) 메틸 1-(4-((2-아미노-4-(메시틸렌술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00137
하위-표제 화합물을 실시예 1 단계 (v) 의 생성물 (500 mg) 및 메틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (199 mg) 로부터 실시예 1 단계 (vii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (90 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00138
(ii) (S)-메틸 1-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00139
하위-표제 화합물을 단계 (i) 의 생성물 (90 mg) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (56 mg) 로부터 실시예 1 단계 (viii) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (53 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다; LC-MS: m/z 483.
(iii) (S)-1-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00140
하위-표제 화합물을 단계 (ii) 의 생성물 (53 mg) 로부터 실시예 1 단계 (ix) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (16 mg) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다; LC-MS: m/z 469.
실시예 15: (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산에 대한 대안적 절차
Figure pct00141
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) tert-부틸 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)아세테이트
Figure pct00142
tert-부틸 브로모아세테이트 (2.72 g) 를 아세토니트릴 (5 mL) 중 탄산칼륨 (2.48 g) 및 2,2-디플루오로에틸아민 (1.46 g) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 헥산 (10 mL) 으로 희석하였다. 현탁액을 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (10 mL) 의 혼합물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 감압 증류 (vacuum distillation) (12hPa, 78-80℃) 에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (1.85 g) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00143
(ii) 2-아미노-5-(4-클로로메틸-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포네이트
Figure pct00144
테트라히드로푸란 (50 g) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.7 g) 및 2-아미노-5-(4-히드록시메틸-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올 (5.0 g) 의 용액에 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 (8.3 g) 를 첨가하고 10 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 염화리튬 (2.3 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하고, 메탄술포닐 클로라이드 (4.2 g) 를 0.25 시간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (25 g) 을 첨가하고 에틸 아세테이트 (25 g) 로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL) 로 세척하고 진공 하 농축하였다. 잔류물에, 톨루엔 (20 g) 을 첨가하고 진공 하 농축하여 옅은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 톨루엔 (30 g) 으로 침전시켜 하위-표제 화합물 (6.8 g) 을 수득하였다.
Figure pct00145
(iii) tert-부틸 2-((4-((2-아미노-4-메틸-6-(2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐옥시)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00146
아세토니트릴 (4.0 g) 중 요오드화칼륨 (44 mg), 탄산나트륨 (283 mg), 단계 (ii) 의 생성물 (500 mg) 및 단계 (i) 의 생성물 (209 mg) 의 혼합물을 7 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (7.5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, EtOAc (10 mL) 및 n-헵탄 (4 mL) 의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 n-헵탄 (18 g) 으로 침전시켜 하위-표제 화합물 (537 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00147
(iv) (S)-tert-부틸 2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00148
모노-클로로벤젠 (1.5 mL) 중 트리플루오로 아세트산 (24 mg), (S)-3-아미노-1-헥산올 (98 mg) 및 단계 (iii) 의 생성물 (300 mg) 의 혼합물을 8 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 톨루엔 (4 mL) 및 THF (1 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 3 회 0.5% 수성 LiOH (10 mL) 및 염수 (5 mL) 로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (210 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
(v) (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2-디플루오로에틸)아미노)아세트산
3N HCl (1 mL) 중 단계 (iv) 의 생성물 (13 mg) 의 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물의 pH 를 1N 수성 NaOH 를 사용하여 pH 5 내지 pH 6 으로 조정하였다. 혼합물을 에탄올/클로로포름 (1/3) 으로 추출하고 유기층을 건조시키고 진공 하 농축하여, 하위-표제 화합물 (12 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 16: (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산의 대안적 절차
Figure pct00150
표제 화합물을 하기 기재한 단계의 순서에 의해 제조하였다:
(i) tert-부틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세테이트
Figure pct00151
하위 표제 화합물을 tert-부틸 브로모아세테이트 (13.6 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (8.9 g) 으로부터 실시예 15 단계 (i) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (11 g) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00152
(ii) tert-부틸 2-((4-브로모-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00153
N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 요오드화칼륨 (35 mg), 탄산칼륨 (179 mg), 단계 (i) 의 생성물 (228 mg) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (200 mg) 의 혼합물을 75℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 로 희석하고 혼합물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하 농축하고, 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (166 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00154
(iii) 메틸 2-(4-(((2-tert-부톡시-2-옥소에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
Figure pct00155
N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (19 mg), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (8 mg), N-메틸디시클로헥실아민 (105 mg), 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (70 mg) 및 단계 (ii) 의 생성물 (110 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 로 희석하고 수성 NaHCO3 (10 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하 농축하고, 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (81 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00156
(iv) tert-부틸 2-((4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00157
MeOH (1 mL) 중 구아니딘 카르보네이트 (50 mg) 및 단계 (iii) 의 생성물 (75 mg) 의 혼합물을 65℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물의 pH 를 아세트산을 사용하여 약 pH 8 로 조정하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고 여과물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위-표제 화합물 (35 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00158
(v) tert-부틸 2-((4-((2-아미노-4-메틸-6-(2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐옥시)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00159
THF (1 mL) 중 DABCO (5.5 mg), 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐클로라이드 (30 mg) 및 단계 (iv) 의 생성물 (28 mg) 의 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (10 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (10 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하 농축하고, 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하위-표제 화합물 (28 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00160
(vi) (S)-tert-부틸 2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00161
하위-표제 화합물을 실시예 16 단계 (v) 의 생성물 (25 mg) 로부터 실시예 15 단계 (iv) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (12 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00162
(vii) (S)-2-((4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산
Figure pct00163
하위-표제 화합물을 단계 (vi) 의 생성물 (12 mg) 로부터 실시예 15 단계 (v) 의 방법에 의해 합성하였다. 하위-표제 화합물 (11 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 17: tert-부틸 2-((4-((2-아미노-4-메틸-6-(2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐옥시)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트에 대한 대안적 절차
Figure pct00164
아세토니트릴 (48 g) 중 요오드화칼륨 (0.5 g), 탄산나트륨 (3.4 g), tert-부틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세테이트 (2.7 g) 및 2-아미노-5-(4-클로로메틸-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포네이트 (6.0 g) 의 혼합물을 8 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 (30 g) 을 혼합물에 첨가하고 톨루엔 (48 g) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (30 g) 로 세척하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 n-헵탄 (18 g) 으로 침전시켜 하위-표제 화합물 (12.2 g) 을 수득하였다.
실시예 18: 실시예 3 의 화합물의 형태 B 의 제조
MeOH (12.5 mL) 중 실시예 3 단계 (iii) 의 생성물 (1.38 g) 의 용액에 3 M NaOH 수용액 (4.2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 4 M HCl 수용액 (5.0 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (5.0 mL) 으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 대략 절반 부피로 농축하였다. 이후, 침전 결정을 여과하고 냉수 (15 mL) 로 세척하였다. 진공 건조 후, 실시예 3 의 형태 B (1.0 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19: 실시예 3 의 화합물의 형태 A 의 제조
실시예 18 의 화합물 (45 mg) 을 물 (1 mL) 및 아세톤 (0.2 mL) 과 혼합하고, 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 물 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 1 시간 후, 침전 결정을 여과하였다. 진공 건조 후, 실시예 3 의 형태 A (38 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20: 실시예 3 의 화합물의 형태 E 의 제조
실시예 19 의 화합물 (5 mg) 을 90℃ 에서 EtOH (50 ml) 에 의해 용해하였다. 상기 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 1 시간 후, 침전 결정을 여과하고 3 일 동안 93% RH 조건 하에 두었다. 실시예 3 의 형태 E (2 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21: 실시예 4 의 화합물의 형태 A 의 제조
3N-NaOH (0.5 mL) 를 MeOH (2 mL) 중 실시예 4 단계 (iii) 의 생성물 (170 mg) 의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (1.4 mL) 을 사용하여 산성화시키고, 포화 수성 NaHCO3 (0.3 mL) 을 사용하여 중화시키고, CHCl3/EtOH (v/v = 3/1) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. EtOAc (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고 초음파처리하였다. 혼합물을 환류 조건 하에 5 분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실시예 4 의 화합물의 형태 A (143 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 22: 실시예 18-21 에서 수득한 화합물의 시차 주사 열량계 (DSC).
온도를 증가시키기 위한 시험 샘플의 열량측정 반응을 TA Instruments Q1000 시차 주사 열량계 (DSC) 를 사용하여 조사하였다. 분당 10℃ 의 램프 속도로 10 내지 250℃ 에서 측정을 수행하였다. 질소 기체의 흐름 (50 mL/분) 하에 대략 0.5 내지 5 mg 의 시험 샘플을 뚜껑이 있는 알루미늄 팬 (주름형 및 침공형) 내에 넣었다.
결과를 도 1-4 에 나타낸다. 흡열성 피크 및 발열성 피크는 260℃ 에서 나타났다.
실시예 23: 실시예 18-21 에서 수득한 화합물의 X-선 분말 회절 분석.
단색 CuKα 방사선조사 (45 kV 및 40 mA) 를 갖는 Panalytical X'pert Alpha 1 system 을 분석에 사용하였다. 1 차 렌즈는 금속 마스크 및 자동 발산 슬릿을 포함하였다. 측정하는 동안 회전한 제로 배경 플레이트 상에서 평평한 샘플을 제조하였다. 2 차 렌즈는 솔러 슬릿 (soller slit), 자동 산란 방지 슬릿 및 단색광기를 포함하였다. 회절된 신호를 검출기 (X'Celerator) 로 검출하였다. 회절 패턴을, 0.017°당 100 초 노출로, 연속 스캔 모드에서 4°≤ 2θ (세타) ≤ 30-40°에서 수집하였다. 기초 데이터 (Raw data) 를 전자적으로 저장하였다.
결과를 도 5-8 및 표 1-4 에서 나타낸다.
[표 1]
실시예 18 (형태 B) 의 XRD 데이터
Figure pct00165
[표 2]
실시예 19 (형태 A) 의 XRD 데이터
Figure pct00166
[표 3]
실시예 20 (형태 E) 의 XRD 데이터
Figure pct00167
[표 4]
실시예 21 (형태 A) 의 XRD 데이터
Figure pct00168
실시예 24: 인간 TLR7 검정
재조합 인간 TLR7 을, pNiFty2-SEAP 리포터 플라스미드를 이미 안정적으로 발현하고 있는 HEK293 세포주에서 안정적으로 발현시키고; 항생제 제오신으로의 선별에 의해 리포터 유전자의 통합을 유지시켰다. 인간 TLR7 의 가장 흔한 변이체 서열 (EMBL 서열 AF240467 로 대표됨) 을 포유 동물 세포 발현 벡터 pUNO 내로 클로닝하고 상기 리포터 세포주에 트랜스펙션하였다. 안정적으로 발현되는 트랜스펙션체를 항생제 블라스티시딘을 사용하여 선별하였다. 이러한 리포터 세포주에서, 분비된 알칼리 포스파타아제 (SEAP) 의 발현은, 근부 ELAM-1 프로모터와 조합된 5 개의 NFkB 부위를 포함하는 NFkB/ELAM-1 복합체 프로모터에 의해 제어된다. TLR 신호전달은 NFkB 의 전좌를 유도하며 프로모터의 활성화는 SEAP 유전자의 발현을 초래한다. 생성된 SEAP 의 수준을 측정한 후 0.1% (v/v) 디메틸술폭시드 (DMSO) 의 존재 하에 표준 화합물과 함께 37℃ 에서 세포를 밤새 인큐베이션함으로써 TLR7-특이적 활성화를 평가하였다. 화합물에 의한 SEAP 생성의 농도 의존적 유도를, 상기 화합물에 대한 SEAP 유도의 최고 수준의 절반을 생성시킨 화합물의 농도 (EC50) 로서 표시하였다. 본 개시물의 화합물에 대한 TLR7 활성을 인간 TLR7 검정을 사용하여 평가하고, 그 결과를 하기 표 5 에 나타내었으며, 이때 각 화합물에 대한 TLR7 활성화 정도를 pEC50 값으로서 표시한다.
[표 5]
Figure pct00169
실시예 25: 인간 TLR8 검정
TLR8/NF-kB/SEAPorterTM HEK 293 세포주 (Imgenex Corporation) 는, NF-κB 반응 요소의 전사 제어 하에 전체 길이 인간 TLR8 및 분비된 알칼리 포스파타아제 (SEAP) 리포터 유전자를 발현하는 안정적으로 동시-트랜스펙션된 세포주이다. 이러한 세포주에서의 TLR8 발현을 유동 세포 분석에 의해 시험하였다. 안정적으로 발현되는 트랜스펙션체를, 항생제 블라스티시딘 및 게네티신을 사용하여 선별하였다. TLR 신호전달은 NF-κB 의 전좌를 유도하며 프로모터의 활성화는 SEAP 유전자의 발현을 초래한다. 생성된 SEAP 의 수준을 측정한 후 0.1% (v/v) 디메틸술폭시드 (DMSO) 의 존재 하에 표준 화합물과 함께 37℃ 에서 세포를 밤새 인큐베이션함으로써 TLR8-특이적 활성화를 평가하였다. 화합물에 의한 SEAP 생성의 농도 의존적 유도를, 상기 화합물에 대한 SEAP 유도의 최고 수준의 절반을 생성시킨 화합물의 농도 (EC50) 로서 표시하였다. 본 개시물의 화합물에 대한 TLR8 활성을 인간 TLR8 검정을 사용하여 평가하고, 그 결과를 하기 표 6 에 나타내었으며, 이때 각 화합물에 대한 TLR8 활성화 정도를 pEC50 값으로서 표시한다.
[표 6]
Figure pct00170
실시예 26: hERG 분석 - 방법 1
세포 배양
[Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005] 에 의해 기재된 hERG-발현 중국 햄스터 난소 K1 (CHO) 세포를, L-글루타민, 10% 송아지 태아 혈청 (FCS) 및 0.6 mg/mL 히그로마이신을 함유하는 F-12 Ham 배지 (모두 Sigma-Aldrich 에서 이용가능) 중에서 가습 환경 (5% CO2) 에서 37℃ 에서 반-융합성으로 성장시켰다. 사용하기 전에, Versene 1:5,000 (Invitrogen) 의 사전가온된 (37℃) 3 mL 분취액을 사용하여 단일층을 세척하였다. 상기 용액의 흡입 후 플라스크를, 6 분의 기간 동안 추가 2 mL 의 Versene 1:5,000 과 함께 인큐베이터 내에서 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 이후, 부드럽게 두드려서 플라스크의 바닥으로부터 세포를 분리시키고, 칼슘 (0.9 mM) 및 마그네슘 (0.5 mM) 을 함유하는 10 mL 의 둘베코 인산 완충 식염수 (PBS; Invitrogen) 를 상기 플라스크에 첨가하고, 원심분리 (50 g, 4 분) 전에 15 mL 원심분리 튜브 내로 흡입하였다. 생성된 상청액을 폐기하고, 펠렛을 3 mL 의 PBS 에 부드럽게 재현탁하였다. 세포 현탁액의 0.5 mL 분취액을 제거하고, 생존가능 세포의 수 (트리판 블루 배제를 기준으로 함) 를 자동화 판독기 (Cedex; Innovatis) 에서 측정하여, 원하는 최종 세포 농도가 수득되도록 세포 재현탁액 부피를 PBS 로 조정하였다. 이는 이러한 매개변수를 언급하는 경우 인용되는, 상기 검정에서 그 시점에서의 세포 농도이다. 동일한 방식으로 사용하기 위해, IONWORKSTM HT 에서 전압 오프셋을 조정하는데 사용한 CHO-Kv1.5 세포를 유지시키고 제조하였다.
전기생리학
이러한 장치의 원리 및 작동은 [Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003] 에 기재되어있다. 간략하게, 상기 기술은 384-웰 플레이트 (PATCHPLATETM) 를 기반으로 하며, 이때, 위치에 대한 흡입을 사용하여 각 웰에서 기록을 시도하였고, 2 개의 단리된 유체 챔버를 분리시키는 작은 구멍에 세포를 고정시켰다. 밀봉하고나면, PATCHPLATETM 의 밑면 상의 용액을 암포테리신 B 를 함유하는 용액으로 바꾸었다. 이는 각 웰에서의 구멍을 덮는 세포 멤브레인의 패치를 투과할 수 있으며, 사실상, 천공, 전체-세포 패치 클램프 기록이 생성되게 하였다.
β-시험 IONWORKSTM HT (Essen Instrument) 를 사용하였다. 이 장치 내에서 용액을 가온할 능력은 없으며, 따라서 이는 하기와 같이 대략 실온 (~21℃) 에서 작동한다. "완충액 (Buffer)" 위치에서의 저장소를 4 mL 의 PBS 로 로딩하고, "세포 (Cell)" 위치에서의 저장소를 상기 기재한 CHO-hERG 세포 현탁액으로 로딩하였다. 시험할 화합물을 함유하는 (최종 시험 농도의 3-배 초과로) 96-웰 플레이트 (V-바닥, Greiner Bio-one) 를 "플레이트 1 (Plate 1)" 위치에 두고, PATCHPLATETM 를 PATCHPLATETM 스테이션에 고정시켰다. 각각의 화합물 플레이트를 10 개의, 8-점 농도-효과 곡선이 구성될 수 있도록 12 개 컬럼에 배치하고; 플레이트 상의 남아있는 2 개 컬럼을, 검정 기초선을 정의하기 위해 비히클용으로 (최종 농도 0.33% DMSO), 100% 저해 수준을 정의하기 위해 시사프리드 (최종 농도 10 μM) 의 최대 차단 농도용으로 사용하였다. 그런 다음 IONWORKSTM HT 의 유체소자 (fluidics)-헤드 (F-Head) 로, PATCHPLATETM 의 각 웰에 3.5 ㎕ 의 PBS 를 첨가하고, 이의 밑면을 하기 조성을 갖는 (mM) "내부" 용액: K-글루코네이트 (100 부), KCl (40 부), MgCl2 (3.2 부), EGTA (3 부) 및 HEPES (5 부, 10M KOH 사용 pH 7.25-7.30) 으로 살포하였다. 프라이밍 및 탈버블링 후, 전자장치 (electronics)-헤드 (E-head) 를, 구멍 시험을 수행하는 (즉, 각 웰에서의 구멍이 개방되었는지 여부를 측정하기 위해 전압 펄스를 적용함) PATCHPLATETM 근처로 옮겼다. 이후 F-head 로, 상기 기재한 3.5 ㎕ 의 세포 현탁액을 PATCHPLATETM 의 각 웰에 분배하고, 각 웰에서의 구멍에 도달하고 밀봉되도록 세포에 200 초를 할당하였다. 그 후, E-head 를 PATCHPLATETM 근처로 옮겨 각 웰에서 수득한 밀봉 저항성을 측정하였다. 다음으로, PATCHPLATETM 의 밑면 상의 용액을 하기 조성을 갖는 (mM) "접근 (access)" 용액: KCl (140 부), EGTA (1 부), MgCl2 (1 부) 및 HEPES (20 부, 10M KOH 사용 pH 7.25-7.30) + 100 ㎍/mL 의 암포테리신 B (Sigma-Aldrich) 로 바꾸었다. 패치 천공이 발생하도록 9 분 경과 후에, E-head 를 한번에 PATCHPLATETM 48 웰 근처로 옮겨 화합물-전 (pre-compound) hERG 전류 측정값을 수득하였다. 이후 F-head 로, 상기 화합물 플레이트의 각 웰로부터의 3.5 ㎕ 의 용액을 PATCHPLATETM 상의 4 개 웰에 첨가하였다 (최종 DMSO 농도는 모든 웰에서 0.33% 임). 이는, 화합물 플레이트의 최고 희석 웰에서 최고 농축 웰로 이동시켜 임의 화합물 잔재 (carry-over) 영향을 최소화시킴으로써 이루어졌다. 대략 3.5 분 인큐베이션 후, E-head 를 PATCHPLATETM 의 모든 384-웰 근처로 옮겨 화합물-후 (post-compound) hERG 전류 측정값을 수득하였다. 이러한 방식으로, 비-누적 농도-효과 곡선을 생성시킬 수 있으며 (충분한 백분율의 웰에서 허용 기준이 수득되는 경우 (하기 참조)), 시험 화합물의 각 농도의 효과는 1 내지 4 개 세포에서의 기록을 기반으로 하였다.
화합물-전 및 화합물-후 hERG 전류는 -70mV 에서의 20 초 고정, -60mV 로의 160 밀리초 단계 (리크의 추정값을 수득하기 위함), 다시 -70mV 로의 100 밀리초 단계, +40mV 로의 1 초 단계, -30mV 로의 2 초 단계, 및 마지막으로 -70mV 로의 500 밀리초 단계로 이루어지는 단일 전압 펄스에 의해 유발되었다. 화합물-전과 화합물-후 전압 펄스 사이에서, 멤브레인 전위의 클램핑은 없었다. 전압 펄스 프로토콜의 시작시 +10mV 단계 동안 유발된 전류의 추정값을 기반으로, 전류에서 리크를 제하였다. IONWORKSTM HT 에서의 임의의 전압 오프셋을 두 가지 방식 중 하나로 조정하였다. 화합물 효능을 측정하는 경우, 탈분극 전압 램프를 CHO-Kv1.5 세포에 적용하였고, 전류 트레이스 (trace) 에서의 굴절점 (즉, 램프 프로토콜로 채널 활성화가 관찰되는 지점) 이 존재한 전압을 기록하였다. 이것이 발생한 전압을 종래의 전기생리학에서의 동일한 전압 지시를 사용하여 사전에 측정하며, -15mV 인 것으로 발견되었다 (데이터는 나타내지 않음); 따라서 오프셋 전위를, 이러한 값을 참조점으로 사용하는 IONWORKSTM HT 소프트웨어에 입력할 수 있다. hERG 의 기본적 전기생리학적 특성을 측정하는 경우, IonWorksTM HT 에서 hERG 후미 (tail) 전류 반전 전위를 측정하고, 이를 종래의 전기생리학에서 발견된 바 (-82mV) 와 비교한 후 IONWORKSTM HT 소프트웨어에서 필요한 오프셋 조정을 수행함으로써, 임의의 오프셋을 조정하였다. 전류 신호를 2.5kHz 에서 샘플링한다.
스캔-전 (pre-scan) 및 스캔-후 (post-scan) hERG 전류 규모를, -70 mV (기초선 전류) 에서의 초기 고정 기간 동안 전류의 40ms 평균값을 선택하고 후미 전류 반응의 피크로부터 이를 제함으로써, IonWorksTM HT 소프트웨어에 의해 리크를 제한 트레이스로부터 자동으로 측정하였다. 각 웰에서 유발된 전류에 대한 허용 기준은 다음과 같다: 스캔-전 밀봉 저항성 > 60MΩ, 스캔-전 hERG 후미 전류 진폭 > 150pA; 스캔-후 밀봉 저항성 > 60MΩ. hERG 전류의 저해 정도는, 스캔-후 hERG 전류를 각 웰에 대한 각각의 스캔-전 hERG 전류로 나누어 평가될 수 있다. 참고문헌: Persson, F. et al, J Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 329-341 (2005), 및 Schroeder, K., et al, J Biomol Screen., 8, 50-64, (2003).
실시예 27: hERG 분석 - 방법 2
hERG 칼륨 전류를 hERG 를 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 K1 (CHO) 세포에서 측정하였다. 자동화 평면 패치-클램프 시스템 QPATCH HT (Sophion Bioscience A/S) 를 사용하여 상기 실험을 수행하였다. 기가씰 (gigaseal) 형성을 위한 압력 적용물 및 전체-세포 패치 클램프 구성을 QPATCH 검정 소프트웨어를 사용하여 구축하였다. 패치-클램프 실험을 전압-클램프 모드로 수행하였고, 개별 세포로부터 전체-세포 전류를 기록하였다. 하기의 자극 프로토콜을 적용하여 hERG 칼륨 채널에 대한 화합물의 효과를 조사하였다: 멤브레인 전위를 -80 mV 에서 고정하고, 기초선을 정의하기 위해 20 ms 동안 -50 mV 로의 펄스 후, 반복하여 (15 초마다) 5 초 동안 +20 mV 로 탈분극화하고, 이후 5 초 동안 -50 mV 로 재분극하여 후미 전류 진폭을 평가하였다. 실온 (22±2℃) 에서 실험을 수행하였다.
증가하는 4 개 농도의 누적 적용으로터 화합물의 효과를 측정하고, 차단 전류의 % 로서 계산하였다. 데이터점을 힐 (Hill) 식에 피팅하여 절반 최고치 저해 농도를 계산하였다. 시험 용액을 하기를 포함한다:
세포외 용액 (mM): 2mM 의 CaCl2, 1mM 의 MgCl2, 10mM 의 HEPES, 4mM 의 KCl, 145 mM 의 NaCl 및 10mM 의 글루코오스; 및
세포내 용액 (mM): 5.4mM 의 CaCl2, 1.8mM 의 MgCl2, 10mM 의 HEPES, 31mM 의 KOH, 10mM 의 EGTA, 120mM 의 KCl 및 4mM 의 ATP.
hERG 분석 결과를 하기 표 7 에 나타낸다:
[표 7]
Figure pct00171
실시예 28: Renca, 쥐과 동계 신장 암종 종양 모델에서의 종양 성장 연구
암컷 마우스 (Balb/C 유전자형, 5 주령 이상) 에서 실험을 수행하였다. Renca 마우스 종양 세포 (Cancer Chemother Pharmacol. 1995; 36 (1): 7-12) 는 Dr. T. Fujioka (Department of Urology, Iwate Medical University School of Medicine) 에게서 제공받았다. Renca 마우스 종양 세포 (5 x 104) 를 제 0 일에 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 마우스를 제 1, 8 및 15 일에 약물 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스), 실시예 3 의 화합물 (주 1 회 0.3 mg/kg) 또는 실시예 4 의 화합물 (주 1 회 3 mg/kg) 로 경구 투여 (p. o.) 하여 처리하였다. 좌우동형 버니어 (bilateral vernier) 캘리퍼스 측정에 의해 종양 부피를 주 2 회 이상 평가하였다.
처리 시작부터의 종양 성장 저해를, 도 9 에서 나타낸 바와 같이, 대조군과 실시예 3 화합물 처리군 사이의 종양 성장 속도에 있어서의 차이를 비교하여 평가하였다.
처리 시작부터의 종양 성장 저해를, 도 10 에서 나타낸 바와 같이, 대조군과 실시예 4 화합물 처리군 사이의 종양 성장 속도에 있어서의 차이를 비교하여 평가하였다.
도 9 및 도 10 은 실시예 3 및 4 의 화합물이 경구 투여를 통해 종양 성장을 저해하였다는 것을 나타낸다.
실시예 29: LM8, 쥐과 골육종 종양 모델에서의 전이 연구
암컷 마우스 (C3H 유전자형, 5 주령 이상) 에서 실험을 수행하였다. LM8 마우스 종양 세포 (RCB1450) 를 RIKEN 에서 구입하였다. LM8 마우스 종양 세포 (3 x 106) 를 제 0 일에 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 방사선치료요법 (RT) 단독군 및 병용군에서의 마우스를 마취시키고, 제 11, 12, 13, 14 및 15 일에 방사선 조사 치료요법 (2Gy) 을 받게 하였다. 병용군에서의 마우스를 또한 제 11, 18, 25 및 32 일에 약물: 실시예 3 의 화합물 (주 1 회 10 mg/kg) 또는 실시예 4 화합물 (주 1 회 5 mg/kg) 로 정맥내 투여 (i.v.) 하여 처리하였다. 마우스를 제 36 일에 안락사시키고, 폐를 단리하였다. 각각의 폐를 칭량하고, 전이를 관찰하였다.
대조군과 비교하여, RT 처리군 및 병용군에서 폐 전이가 상당히 저해되었다. 도 11 에서 나타낸 바와 같이, RT 군과 비교하여, 병용군에서 폐 전이가 상당히 저해되었다.
실시예 30: CT26, 쥐과 동계 결장 암종 종양 모델에서의 생존 연구
암컷 마우스 (Balb/C 유전자형, 5 주령 이상) 에서 실험을 수행하였다. CT26 마우스 종양 세포 (CRL-2638) 를 ATCC 에서 구입하였다. CT26 마우스 종양 세포 (1 x 106) 를 제 0 일에 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 방사선치료요법 (RT) 단독군 및 병용군에서의 마우스를 마취시키고, 제 7, 8, 9, 10 및 11 일에 방사선 조사 치료요법 (2Gy) 을 받게 하였다. 병용군에서의 마우스를 또한 제 7, 14, 22 및 27 일에 실시예 3 의 화합물 (주 1 회 30 mg/kg) 로 경구 투여 (p.o.) 하여, 또는 실시예 4 의 화합물 (주 1 회 5 mg/kg) 로 정맥내 투여 (i. v.) 하여 처리하였다. 좌우동형 버니어 캘리퍼스 측정에 의해 종양 부피를 주 2 회 이상 평가하였다. 종양이 처리 시작시 부피의 4 배에 도달하는데 걸린 시간에 의해 생존 기간을 측정하였다.
병용 처리군에서의 마우스는 대조군 또는 RT 처리군보다 상당히 더 길게 생존하였다 (도 12 및 13).

Claims (50)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체:
    Figure pct00172

    [식 중:
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    m 은 1 또는 2 이고;
    p 는 1, 2 또는 3 이고, 단, X 가 산소인 경우, p 는 2 또는 3 이고, X 가 단일 결합인 경우, p 는 1 이고;
    X 는 산소 또는 단일 결합이고;
    R1 은 수소, C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)-기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기, C1-3 알콕시-C2-4 알킬기, C3-6 시클로알킬기, C1-4 알킬카르보닐기 및 포르밀에서 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-4 알킬기에서 선택되거나;
    R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 수소, 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸에서 선택됨].
  2. m 이 1 인, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. R3 이 2-히드록시에틸인, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. R2 가 수소 또는 C1-4 알킬인, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, X 가 단일 결합이고 p 가 1 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, X 가 산소이고 p 가 3 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 또는 1 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서, 포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리가 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 9 항에 있어서, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서, 불포화 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리가 이미다졸인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 산소이고 p 가 3 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 단일 결합이고 p 가 1 인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 C1-4 알킬, C1-3 알킬-(CH2)- (여기서 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬, C1-3 알콕시C2-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알킬카르보닐 또는 포르밀인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 17 항에 있어서, R1 이 에틸, 2-모노플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 아세틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 18 항에 있어서, R1 이 에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 아세틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항에 있어서, m 이 1 인 하나 이상의 개체.
  22. 제 1 항에 있어서, R3 이 2-히드록시에틸인 하나 이상의 개체.
  23. 제 1 항에 있어서, R2 가 C1-4 알킬기에서 선택되는 하나 이상의 개체.
  24. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소인 하나 이상의 개체.
  25. 제 1 항에 있어서, X 가 단일 결합이고 p 가 1 인 하나 이상의 개체.
  26. 제 1 항에 있어서, X 가 산소이고 p 가 3 인 하나 이상의 개체.
  27. 제 1 항에 있어서, n 이 0 또는 1 인 하나 이상의 개체.
  28. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는, 하나 이상의 개체.
  29. 제 28 항에 있어서, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는, 하나 이상의 개체.
  30. 제 29 항에 있어서, 포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리가 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐인 하나 이상의 개체.
  31. 제 28 항에 있어서, R1 및 R2 가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자가 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는, 하나 이상의 개체.
  32. 제 31 항에 있어서, 불포화 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리가 이미다졸릴인 하나 이상의 개체.
  33. 제 1 항에 있어서, n 이 0 인 하나 이상의 개체.
  34. 제 1 항에 있어서, X 가 산소이고 p 가 3 인 하나 이상의 개체.
  35. 제 1 항에 있어서, X 가 단일 결합이고 p 가 1 인 하나 이상의 개체.
  36. 제 1 항에 있어서, R1 이 C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기, C1-3 알콕시-C2-4 알킬기, C3-6 시클로알킬기, C1-4 알킬카르보닐기 및 포르밀에서 선택되는 하나 이상의 개체.
  37. 제 36 항에 있어서, R1 이 에틸, 2-모노플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 아세틸에서 선택되는 하나 이상의 개체.
  38. 제 37 항에 있어서, R1 이 에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 아세틸에서 선택되는 하나 이상의 개체.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 하나 이상의 개체, 및
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  40. TLR7 에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 병상 치료가 필요한 대상에서의 상기 질환 또는 의학적 병상을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 개체를 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, TLR7 에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 병상이 암인 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 암이 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 위암, 피부암, 뇌종양, 악성 골수종 및 림프증식성 종양에서 선택되는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, TLR7 에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 병상이 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 세균성 감염 또는 피부병인 방법.
  44. 하기 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 개체를 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00173

    [식 중:
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    m 은 1 또는 2 이고;
    p 는 1, 2 또는 3 이고, 단, X 가 산소인 경우 p 는 2 또는 3 이고, X 가 단일 결합인 경우 p 는 1 이고;
    X 는 산소 또는 단일 결합이고;
    R1 은 수소, C1-4 알킬기, C1-3 알킬-(CH2)- 기 (여기서 C1-3 알킬 부분은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬기, C1-3 알콕시-C2-4 알킬기, C3-6 시클로알킬기, C1-4 알킬카르보닐기 및 포르밀에서 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-4 알킬기에서 선택되거나;
    R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3 은 수소, 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸에서 선택됨].
  45. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  47. 암 치료에서 사용하기 위한 약제 제조에서의 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  48. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 유효량의 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 암 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암을 치료하는 방법.
  49. 하기 단계 (1) 및 (2) 를 포함하는, 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 염을 제조하는 방법:
    (1) 하기 식 (II) 의 화합물을:
    Figure pct00174

    [식 중,
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    p 는 1, 2 또는 3 이고, 단, X 가 산소인 경우 p 는 2 또는 3 이고, X 가 단일 결합인 경우 p 는 1 이고;
    X 는 산소 또는 단일 결합이고;
    R1 은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알킬-(CH2)- (여기서 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬, C1-3 알콕시C2-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알킬카르보닐 또는 포르밀이고;
    R2 는 수소 또는 C1-4 알킬이거나;
    R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있고;
    LG1 은 이탈기이고;
    PG1 은 카르복실산의 보호기임];
    하기 식 (III) 의 화합물과:
    Figure pct00175

    [식 중,
    m 은 1 또는 2 이고; R3 은 수소, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸임];
    염기의 존재 하에 접촉시키는 단계, 및
    (2) 단계 (1) 에서 수득한 화합물의 보호기를 제거하는 단계, 및
    (3) 필요시 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계.
  50. 하기 식 (IV) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00176

    [식 중:
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    p 는 1, 2 또는 3 이고, X 가 산소인 경우 p 는 2 또는 3 이고, X 가 단일 결합인 경우 p 는 1 이고;
    X 는 산소 또는 단일 결합이고;
    R1 은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알킬-(CH2)- (여기서 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 개의 플루오린 원자에 의해 치환됨), 시아노에 의해 치환된 C1-4 알킬, C1-3 알콕시C2-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알킬카르보닐 또는 포르밀이고;
    R2 는 수소 또는 C1-4 알킬이거나;
    R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 및 탄소 원자와 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 N 헤테로원자는 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Y 는 히드록시 또는 이탈기이고;
    PG1 은 카르복실산의 보호기임].
KR1020147035540A 2012-05-18 2013-05-17 카르복실산 화합물 KR102194585B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261648816P 2012-05-18 2012-05-18
US61/648,816 2012-05-18
US201361806158P 2013-03-28 2013-03-28
US61/806,158 2013-03-28
PCT/JP2013/064420 WO2013172479A1 (en) 2012-05-18 2013-05-17 Carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150023410A true KR20150023410A (ko) 2015-03-05
KR102194585B1 KR102194585B1 (ko) 2020-12-23

Family

ID=49583875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147035540A KR102194585B1 (ko) 2012-05-18 2013-05-17 카르복실산 화합물

Country Status (18)

Country Link
US (5) US9376398B2 (ko)
EP (1) EP2850067B1 (ko)
JP (1) JP6184423B2 (ko)
KR (1) KR102194585B1 (ko)
CN (1) CN104302628B (ko)
AU (1) AU2013261267B2 (ko)
BR (1) BR112014029261A2 (ko)
CA (1) CA2871589C (ko)
DK (1) DK2850067T3 (ko)
ES (1) ES2644702T3 (ko)
HK (1) HK1207365A1 (ko)
MX (1) MX2014014031A (ko)
MY (1) MY178053A (ko)
PH (1) PH12014502524A1 (ko)
RU (1) RU2636146C2 (ko)
SG (1) SG11201407115XA (ko)
TW (1) TWI619704B (ko)
WO (1) WO2013172479A1 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6184423B2 (ja) * 2012-05-18 2017-08-23 大日本住友製薬株式会社 カルボン酸化合物
KR102630720B1 (ko) * 2015-08-28 2024-01-29 세키스이 메디칼 가부시키가이샤 벤질 화합물
HUE064322T2 (hu) * 2015-10-07 2024-03-28 Sumitomo Pharma Co Ltd Pirimidin vegyületet és patogén eredetû antigént tartalmazó készítmény
HUE058114T2 (hu) * 2016-02-15 2022-07-28 Astrazeneca Ab Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
MX2019000694A (es) 2016-07-30 2019-07-10 Squibb Bristol Myers Co Compuestos indol sustituidos con dimetoxifenilo como inhibidores de receptores tipo toll 7, 8 o 9 (tlr7, tlr8 o tlr9).
ES2902504T3 (es) 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CA3045517A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
WO2018181420A1 (ja) 2017-03-29 2018-10-04 大日本住友製薬株式会社 ワクチンアジュバント製剤
US11130756B2 (en) 2017-08-04 2021-09-28 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]Triazolo[4,3-A]pyridinyl substituted indole compounds
CN110997656B (zh) 2017-08-04 2023-04-14 百时美施贵宝公司 用作tlr7/8/9抑制剂的取代的吲哚化合物
WO2019099336A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
ES2927960T3 (es) 2017-12-15 2022-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol éter sustituidos
JP7289301B2 (ja) 2017-12-18 2023-06-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ４－アザインドール化合物
BR112020011979A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr
MX2020005462A (es) 2017-12-19 2020-09-07 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos utiles como inhibidores de receptores tipo toll (tlr).
CA3085761A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Triazole n-linked carbamoylcyclohexyl acids as lpa antagonists
CA3085942A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
MX2020006014A (es) 2017-12-20 2020-08-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de diazaindol.
ES2904676T3 (es) 2017-12-20 2022-04-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR
CA3085424A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Combination drug including tlr7 agonist
CN112513031A (zh) * 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
KR20210034614A (ko) 2018-07-23 2021-03-30 국립감염증연구소장이 대표하는 일본국 인플루엔자 백신을 포함하는 조성물
US11998537B2 (en) 2018-10-24 2024-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole dimer compounds
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
US20230100429A1 (en) 2020-03-02 2023-03-30 Progeneer Inc. Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
WO2022031021A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신
US20230277525A1 (en) 2020-08-04 2023-09-07 Progeneer Inc Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
WO2022202814A1 (ja) * 2021-03-23 2022-09-29 住友ファーマ株式会社 ピリミジン化合物の製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011504497A (ja) * 2007-11-22 2011-02-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 喘息、ｃｏｐｄ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、ｂ型肝炎、ｃ型肝炎、ｈｉｖ、ｈｐｖ、細菌感染症および皮膚症の処置のためのピリミジン誘導体
WO2012066336A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1375162A (ko) 1970-10-22 1974-11-27
GB1546937A (en) 1976-07-29 1979-05-31 Beecham Group Ltd 2,4-diaminopyrimidine derivatives
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL78643A0 (en) 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
US5994361A (en) 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
HUT77436A (hu) 1994-10-05 1998-04-28 Darwin Discovery Limited Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
NZ329798A (en) 1996-07-03 1999-04-29 Japan Energy Corp Purine derivatives their tautomers and salts thereof and interferon secretion inducers, antiviral agents and anticancer drugs containing the same
EP1035123B1 (en) 1997-11-28 2003-08-20 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
EP1110951B1 (en) 1998-08-27 2004-05-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrimidine derivatives
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU6111000A (en) 1999-07-22 2001-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of viral helcase
US20020128264A1 (en) 2000-07-07 2002-09-12 Taylor Eve M. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
JP4331944B2 (ja) 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
RU2343148C2 (ru) * 2002-02-01 2009-01-10 Райджел Фармасьютикалз, Инк Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение
AU2003246102A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Genox Research, Inc. Method of examining allergic disease and drug for treating the same
CA2497765A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 8-hydroxy substituted adenine compounds and uses thereof
KR20060016817A (ko) 2003-06-20 2006-02-22 콜리 파마슈티칼 게엠베하 소분자 톨-유사 수용체 (ｔｌｒ) 길항제
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
OA13310A (en) 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
DE102004012912A1 (de) 2004-03-17 2005-10-13 Daimlerchrysler Ag Tragsäule eines Kraftfahrzeugs
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
US7524144B2 (en) 2004-06-22 2009-04-28 Allan Block Corporation Retaining wall
US7585451B2 (en) 2004-12-27 2009-09-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Electroblowing web formation process
KR100700676B1 (ko) 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
CA2620129C (en) 2005-09-01 2014-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
ZA200802411B (en) 2005-09-15 2009-09-30 Orchid Res Lab Ltd Novel pyrimidine carboxamides
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090099216A1 (en) 2005-09-22 2009-04-16 Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden Novel adenine compound
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
MX2008016523A (es) 2006-06-30 2009-01-19 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer.
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
CL2007002231A1 (es) 2006-08-02 2008-04-11 Basf Ag Uso de compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina para combatir hongos daninos; compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina; agente fungicida; y agente farmaceutico.
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
ATE530549T1 (de) 2007-03-19 2011-11-15 Astrazeneca Ab 9-substituierte 8-oxoadeninverbindungen als modulatoren des toll-like-receptor (tlr7)
EP2132209B8 (en) 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JP5400763B2 (ja) 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
US7568828B2 (en) 2007-11-05 2009-08-04 Radiant Opto-Electronics Corp. Light guide plate with compensated emission light field
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
KR20100125245A (ko) 2008-01-17 2010-11-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 아데닌 화합물의 제조 방법
WO2009091031A1 (ja) 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
CN102186476A (zh) 2008-10-03 2011-09-14 莱西肯医药有限公司 色氨酸羟化酶抑制剂及其用法
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
MX2011012337A (es) * 2009-05-21 2011-12-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevos derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de cancer y de otras enfermedades.
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
JP4847597B2 (ja) 2010-06-04 2011-12-28 ファナック株式会社 電源回生動作モードの切替機能を有するモータ駆動装置
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
EP2651937B8 (en) 2010-12-16 2016-07-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy
JP5978226B2 (ja) 2010-12-17 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 プリン誘導体
CN103221244B (zh) 2010-12-21 2015-12-02 铃木株式会社 车辆前部的热交换器悬置结构
JP6184423B2 (ja) * 2012-05-18 2017-08-23 大日本住友製薬株式会社 カルボン酸化合物
CA3085424A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Combination drug including tlr7 agonist

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011504497A (ja) * 2007-11-22 2011-02-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 喘息、ｃｏｐｄ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、ｂ型肝炎、ｃ型肝炎、ｈｉｖ、ｈｐｖ、細菌感染症および皮膚症の処置のためのピリミジン誘導体
WO2012066336A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014502524B1 (en) 2015-01-12
EP2850067A4 (en) 2015-11-04
CN104302628B (zh) 2017-06-23
AU2013261267B2 (en) 2017-06-29
US20200317623A1 (en) 2020-10-08
US20220267282A1 (en) 2022-08-25
US10562861B2 (en) 2020-02-18
CA2871589C (en) 2020-12-22
DK2850067T3 (da) 2017-11-06
HK1207365A1 (en) 2016-01-29
US11299465B2 (en) 2022-04-12
MY178053A (en) 2020-09-30
AU2013261267A1 (en) 2014-11-13
US20160251319A1 (en) 2016-09-01
RU2014151221A (ru) 2016-07-10
US10150743B2 (en) 2018-12-11
AU2013261267A8 (en) 2015-01-22
WO2013172479A1 (en) 2013-11-21
TW201348212A (zh) 2013-12-01
JP6184423B2 (ja) 2017-08-23
US9376398B2 (en) 2016-06-28
CA2871589A1 (en) 2013-11-21
MX2014014031A (es) 2015-02-12
SG11201407115XA (en) 2014-12-30
US20190119220A1 (en) 2019-04-25
ES2644702T3 (es) 2017-11-30
EP2850067A1 (en) 2015-03-25
EP2850067B1 (en) 2017-08-16
CN104302628A (zh) 2015-01-21
RU2636146C2 (ru) 2017-11-21
BR112014029261A2 (pt) 2017-06-27
US20150099770A1 (en) 2015-04-09
KR102194585B1 (ko) 2020-12-23
PH12014502524A1 (en) 2015-01-12
TWI619704B (zh) 2018-04-01
JP2015520729A (ja) 2015-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150023410A (ko) 카르복실산 화합물
JP5913093B2 (ja) 新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用
WO2012066336A1 (en) Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
JP2013542916A (ja) 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
US7939540B2 (en) 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline derivatives
CA2508319A1 (en) Jnk inhibitors
JP5161584B2 (ja) 化学的方法
WO2024097205A1 (en) Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
JP2009517450A (ja) チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant