TWI441821B - 製備吡啶并嘧啶化合物之方法 - Google Patents

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Description

製備吡啶并嘧啶化合物之方法
本發明係關於一種適用於製備充當mTOR激酶抑制劑之某些吡啶并嘧啶化合物之方法及中間物，且係關於該等化合物之鹽形式，及其調配物、尤其呈錠劑形式之調配物，及其用途。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信號轉導路徑之生長因子/促有絲分裂活化最終產生關鍵細胞週期及生長控制調控物mTOR，即哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)標靶(或者稱為FRAP(FKBP12及雷帕黴素相關蛋白)、RAFT1(雷帕黴素及FKBP12標靶1)、RAPT1(雷帕黴素標靶1)，所有此等物質皆由與FK-506-結合蛋白FKBP12及SEP(西羅莫司(sirolimus)效應蛋白)之相互作用產生)。mTOR為大小為約289kDa之哺乳動物絲胺酸/蘇胺酸激酶且為進化保守真核生物TOR激酶之成員(參考文獻1-4)。由於mTOR蛋白與PI3激酶及其他家族成員(例如，DNA-PKc(DNA依賴性蛋白激酶)、ATM(共濟失調-毛細血管擴張突變蛋白))之C末端同源(催化結構域)，因此mTOR蛋白為蛋白質PI3激酶樣激酶(PIKK)家族之成員。除C末端之催化結構域外，mTOR亦含有FKBP12/雷帕黴素複合物結合結構域(FRB)。在該蛋白質之N末端可見多達20個HEAT(亨廷頓蛋白(Huntingtin)、EF3、PP2A之α調控次單元及TOR)基元，而較遠C末端為FAT(FRAP-ATM-TRRAP)結構域且在最遠C末端可見另一FAT結構域(FAT-C)(參考文獻5、6)。
已鑑別TOR為細胞生長(大小)與增殖兩者之重要調控物，其部分受轉譯起始支配。S6-激酶(S6K1)之TOR依賴性磷酸化允許細胞週期進程中所涉及之核糖體蛋白轉譯(參考文獻7-9)。Cap依賴性轉譯受真核轉譯起始因子4E(eIF4E)-結合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))之磷酸化調控。該修飾阻止PHAS-1結合eIF4E，從而允許形成活性eIF4F轉譯複合物(論述於參考文獻10、11、12中)。該等信號轉導元之活化依賴於胰島素、其他生長因子及營養素，表明mTOR僅在有利環境條件下在細胞週期進程控制中起「門衛」作用。PI3K/AKT信號轉導級聯位於mTOR上游且已展示其在某些癌症中失調且引起例如PTEN缺乏細胞中之生長因子非依賴性活化。mTOR位於該路徑之控制軸上，且該激酶之抑制劑(例如西羅莫司(雷帕黴素或RapamuneTM )及依維莫司(everolimus)(RAD001或CerticanTM ))已獲批准用於免疫抑制及藥物溶離支架(論述於參考文獻13、14中)且現作為新穎癌症治療劑受到特別關注。
腫瘤細胞生長由正常生長控制機制之失調(諸如腫瘤抑制因子功能喪失)引起。一種該腫瘤抑制因子為自第10染色體缺失之磷酸酯酶及張力蛋白(tensin)同源物(PTEN)。該基因(亦稱為多發性晚期癌症突變基因(MMAC))已展示在細胞週期停滯中起重要作用且為p53之後最高度突變之腫瘤抑制因子。多達30%之神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌及前列腺癌具有該基因座之體細胞突變或缺失(參考文獻15、16)。
P13K將磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸鹽(PIP2)轉化為磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽(PIP3)，而PTEN負責自PIP3移除3'-磷酸鹽產生PIP2。PI3-K及PTEN用於維持適當含量之PIP3，PIP3募集且因此活化AKT(亦稱為PKB)及隨後起始之下游信號轉導級聯。在不存在PTEN之情況下，該級聯調控不當，AKT變得有效組成性活化且細胞生長失調。該細胞信號轉導過程之失調的另一機制為最近所鑑別之PI3K同功異型物之突變形式(p110α)(參考文獻17)。認為該突變體明顯增加之活性導致PIP3產量增加，可能超過PTEN功能可抵抗之產量。因此，自PI3K之信號轉導增加導致至mTOR之信號轉導增加，且從而導致至其下游活化因子之信號轉導增加。
除了有證據表明mTOR與細胞週期調控(自G1期至S期)相關聯且抑制mTOR會抑制該等調控過程外，亦已展示mTOR活性之下調會抑制細胞生長(論述於參考文獻7、18、19中)。mTOR之已知抑制劑雷帕黴素有效抑制源自許多種組織類型之細胞(如平滑肌、T細胞)以及源自多種腫瘤類型(包括橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤及神經管胚細胞瘤、小細胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌及乳癌及前列腺癌)之細胞的增殖或生長(論述於參考文獻20中)。雷帕黴素已獲批准且在臨床上用作免疫抑制劑，其可成功預防器官排斥反應且比先前療法具有較少副作用(參考文獻20、21)。雷帕黴素及其類似物(RAD001、CCI-779)對mTOR之抑制係由該藥物先與FK506結合蛋白(FKBP12)發生相互作用所引起。隨後，FKBP12/雷帕黴素複合物接著與mTOR之FRB結構域結合且抑制自mTOR之下游信號轉導。
PI3K之有效但非特異性抑制劑LY294002及渥曼青黴素(wortmannin)亦顯示可抑制mTOR之激酶功能，但經由靶向該蛋白質之催化結構域發揮作用(參考文獻21)。除了mTOR功能受靶向激酶結構域之小分子抑制外，亦已證實無激酶活性之mTOR不能將mTOR、PHAS-1或p70S6激酶之上游活化信號傳遞至下游效應子(參考文獻22)。亦顯示並非所有mTOR功能皆對雷帕黴素敏感，且此可能與雷帕黴素改變mTOR之受質型態而非抑制其本身之活性的觀察結果相關(參考文獻23)。對mTOR與其他細胞因子之相互作用的分析已揭示，除了mTOR-Raptor複合物外，亦存在呈現mTOR(B)之對雷帕黴素不敏感之活性的mTOR-Rictor複合物(Sarbassov等人，Current Biology, (2004),14,1296-1302)。該活性可能為無激酶活性之mTOR與雷帕黴素及其衍生物改變mTOR信號轉導之間矛盾之原因。該矛盾亦鑑別直接抑制mTOR之催化活性之治療優點的可能性。已表明mTOR之催化抑制劑可能為癌症細胞增殖及存活之更有效拮抗劑，且雷帕黴素可能更適用於與能夠彌補其無法完全中斷信號轉導路徑之缺陷的藥劑組合(Choo及Blenis,Cancer Cell ,(2006),9,77-79；Hay,Cancer Cell ,(2005),8,179-183)。因此，提出mTOR之激酶結構域定位抑制劑可能為更有效之mTOR抑制劑。
除雷帕黴素自身誘導生長抑制(細胞生長抑制)之能力外，亦已展示雷帕黴素及其衍生物可增強許多化學療法(包括順鉑(cisplatin)、喜樹鹼(camptothecin)及小紅莓(doxorubicin))之細胞毒性(論述於參考文獻20中)。在mTOR之抑制作用後亦觀察到電離輻射所誘導細胞死亡之作用增強(參考文獻24)。實驗及臨床證據已顯示雷帕黴素類似物不論單獨或與其他療法組合槮展現治療癌症之功效(參看參考文獻10、18、20)。該等發現表明mTOR激酶之藥理學抑制劑將在多種形式之癌症(包含諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病)的治療中具有治療價值。詳言之，mTOR激酶之抑制劑將在例如乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤的治療中具有治療價值。
尤其已鑑別腎細胞癌因喪失VHL表現而對雷帕黴素衍生物CCI-779敏感(Thomas等人，Nature Medicine (2006)12,122-127)。亦展示喪失前髓細胞白血病(PML)腫瘤抑制因子之腫瘤因對mTOR信號轉導路徑的調控受到破壞而對由雷帕黴素引起之mTOR抑制敏感(Bernadi,Nature ,(2006),442,779-785)，且在該等疾病中使用mTOR激酶抑制劑將具有治療價值。該等後者實例(除PTEN缺陷或PI3K突變之實例以外)指示使用mTOR抑制劑之靶向方法在何種情況下可因基本基因型態而證明為尤其有效的，但不視為排他性標靶。
最近研究已揭示mTOR激酶在其他疾病中之作用(Easton及Houghton,Expert Opinion on Therapeutic Targets ,(2004),8,551-564)。已證實雷帕黴素因抑制抗原誘導之T細胞增殖、B細胞增殖及抗體產生而為有效之免疫抑制劑(Sehgal,Transplantation Proceedings ,(2003),35,7S-14S)，且因此mTOR激酶抑制劑亦可為有效免疫抑制劑。mTOR激酶活性之抑制亦可適用於預防再狹窄，亦即對血管系統疾病之治療中血管系統中之正常細胞回應於引入支架所發生之不期望增殖的控制(Morice等人，New England Journal of Medicine ,(2002),346,1773-1780)。此外，雷帕黴素類似物依維莫司可降低心臟同種異體移植血管病之嚴重程度及發病率(Eisen等人，New England Journal of Medicine ,(2003),349,847-858)。mTOR激酶活性升高與心臟肥大相關聯，心臟肥大作為心臟衰竭之主要危險因素而具有臨床重要性且為心肌細胞之細胞大小增加的結果(Tee及Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology ,(2005),16,29-37)。因此，預期mTOR激酶抑制劑在預防及治療除癌症以外之多種疾病中具有價值。
至今絕大多數mTOR藥理學集中於雷帕黴素或其類似物對mTOR之抑制。然而，如上文所說明，已報導經由激酶結構域靶向機制抑制mTOR活性之僅有非雷帕黴素藥劑為小分子LY294002及天然產物渥曼青黴素(參考文獻21)。
WO 2007/060404及WO 2008/023161中已描述某些mTOR抑制劑。對適用於製備充當mTOR激酶抑制劑之某些吡啶并嘧啶衍生物之方法及中間物以及用於預防及治療多種病狀之調配物、尤其呈錠劑形式之調配物存在需要。
根據本發明之第一態樣，提供一種製備式1化合物之方法：
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基、碳環基、碳環基C1-4 烷基、雜環基或雜環基C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；R6 為氫或視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且R7 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，該方法包含使式2化合物
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或C4-6 第三烷基；R5 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基、碳環基、碳環基C1-4 烷基、雜環基或雜環基C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；R6 為氫或視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且R7 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1 -6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且L為離去基，與6-取代之尿嘧啶等效物反應。
在一實施例中，L為選自NRa Rb 、ORc 、SRd 及鹵素之離去基，且其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為氫或選自C1-6 烷基、碳環基、碳環基C1-6 烷基、雜環基及雜環基C1-6 烷基之基團，該基團視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，或Ra 及Rb 連同其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中1、2或3個環碳原子視情況經N、O或S置換且該環視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基。
在一實施例中，6-取代之尿嘧啶等效物為6-胺基尿嘧啶或6-胺基硫尿嘧啶或其衍生物。
舉例而言，6-胺基尿嘧啶及其衍生物包括下式化合物：
其中RN1 及RN2 各自獨立地為氫或保護基，例如苯甲基。
舉例而言，6-胺基硫尿嘧啶及其衍生物包括下式化合物：
其中RN3 及RN4 各自獨立地為氫或保護基，例如苯甲基。
當使用6-胺基硫尿嘧啶或6-胺基尿嘧啶衍生物時，可視情況在另一步驟中移除任何保護基以得到式1化合物。
在另一實施例中，6-取代之尿嘧啶等效物可由氨及6-取代之尿嘧啶之反應產生，其中取代基為C1-6 烷基氧基、碳環基氧基、碳環基C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、碳環基硫基、碳環基C1-6 烷基硫基。
在一實施例中，該方法可在溶劑存在下進行，該溶劑例如水混溶性極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸或環丁碸。
在另一實施例中，本發明之方法可在酸存在下進行，該酸例如有機酸，諸如乙酸。
在另一實施例中，藉由與諸如碳酸鉀或氫氧化鉀之鉀鹼反應分離呈鉀鹽形式之式1化合物。在另一實施例中，使鉀鹽沈澱且例如藉由過濾收集。隨後可藉由用例如檸檬酸之酸處理自鉀鹽再生式1化合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種製備式1化合物之方法：
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R7 為C1-4 烷基；該方法包含使式2a化合物
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；R7 為C1-4 烷基；且Ra 、Rb 各自獨立地為氫或選自C1-6 烷基、碳環基、碳環基C1-6 烷基、雜環基及雜環基C1-6 烷基之基團，該基團視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，或Ra 及Rb 連同其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中1、2或3個環碳原子視情況經N、O或S置換且該環視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，與6-胺基尿嘧啶反應。
在一實施例中，將式2化合物添加至6-胺基尿嘧啶及例如有機酸(諸如乙酸)之酸之混合物中。
在另一實施例中，藉由與諸如碳酸鉀或氫氧化鉀之鉀鹼反應分離呈鉀鹽形式之式1化合物。在另一實施例中，使鉀鹽沈澱且例如藉由過濾收集。隨後可藉由用例如檸檬酸之酸處理自鉀鹽再生式1化合物。
可藉由使式3化合物
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或C4-6 第三烷基；R5 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基、碳環基、碳環基C1-4 烷基、雜環基或雜環基C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1 -6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1 .6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1 .6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；R6 為氫或視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且R7 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，與胺基亞甲基衍生物或原甲酸酯衍生物反應製備L為選自NRa Rb 及ORc 之離去基的式2化合物。
在一實施例中，胺基亞甲基衍生物為經取代之烷氧基雙(胺基)甲烷，諸如布雷德奈克試劑(Bredereck's reagent)(第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷)。
在另一實施例中，胺基亞甲基衍生物為經取代之甲醯胺縮醛，例如二甲基甲醯胺二烷基縮醛，諸如二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
式3化合物與胺基亞甲基衍生物之反應可在溶劑存在下進行，該溶劑例如極性非質子性溶劑(諸如N-甲基吡咯啶酮或二甲基甲醯胺)或極性非質子性溶劑與非極性溶劑(諸如芳族溶劑，諸如甲苯)之混合物。
在一實施例中，原甲酸酯為原甲酸三甲酯。
可由相應苯基炔酮藉由例如氫鹵化作用或藉由與硫醇反應來製備L為選自SRd 及鹵素之離去基的式2化合物。(參見Yakahiko Nishio等人，J.C.S Perkin I,1981,934-938;Jose Juan Conde等人，Tetrahedron Letters 2000(41)4709-4711；或Shengming Ma等人，J. Org. Chem. 1992(57)709-713)。
可由文獻方法製備式3化合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種製備式1化合物之方法，
該方法包含：
i)　使式3化合物
其中R1 為氫或OR3 ;R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ;R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或C4-6 第三烷基；R5 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基、碳環基、碳環基C1-4 烷基、雜環基或雜環基C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；R6 為氫或視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且R7 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，與胺基亞甲基衍生物反應以得到式2化合物，
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或C4-6 第三烷基；R5 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基、碳環基、碳環基C1-4 烷基、雜環基或雜環基C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1- 6烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；R6 為氫或視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且R7 為視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基；且L為離去基，及
ii)使式2化合物與6-取代之尿嘧啶等效物反應以得到式1化合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種製備式1化合物之方法，
該方法包含：
i)　使式3化合物
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R7 為C1-4 烷基，與胺基亞甲基衍生物反應以得到式2a化合物，
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；R7 為C1-4 烷基；且Ra 、Rb 各自獨立地為氫或選自C1-6 烷基、碳環基、碳環基C1-6 烷基、雜環基及雜環基C1-6 烷基之基團，該基團視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，或Ra 及Rb 連同其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中1、2或3個環碳原子視情況經N、O或S置換且該環視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，及
ii)　使式2a化合物與6-胺基尿嘧啶反應以得到式1化合物。
可使式2a化合物與某些鹵化劑或烯醇捕獲試劑反應以得到式2b化合物：
其中Z為鹵素或OSO2 R9 ，其中R9 為全氟C1-4 烷基，且A- 為抗衡離子，諸如PF6 - 。
鹵化劑之實例包括磷醯氯。
烯醇捕獲劑之實例包括三氟甲烷磺醯氯。
因此，根據本發明之另一態樣，提供一種製備式1化合物之方法，
該方法包含
i) 使式3化合物
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R7 為C1-4 烷基，與胺基亞甲基衍生物反應以得到式2a化合物，
其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；R7 為C1-4 烷基；且Ra 、Rb 各自獨立地為氫或選自C1-6 烷基、碳環基、碳環基C1-6 烷基、雜環基及雜環基C1-6 烷基之基團，該基團視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1 -6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，或Ra 及Rb 連同其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中1、2或3個環碳原子視情況經N、O或S置換且該環視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基，
ii)　使式2a化合物與鹵化劑或烯醇捕獲劑反應以得到式2b化合物，
其中Z為鹵素或OSO2 R9 ，其中R9 為全氟C1-4 烷基，且A- 為抗衡離子，諸如PF6 - ，及
iii)　使式2b化合物與6-胺基尿嘧啶反應以得到式1化合物。
式1化合物可用於製備mTOR激酶抑制劑，例如WO 2007/060404及WO 2008/023161中描述之mTOR激酶抑制劑。
因此，根據本發明之另一態樣，提供一種製備式5之mTOR激酶抑制劑之方法，
該方法包含：
(i)藉由上文描述之一或多種方法製備式1化合物，
(ii)使式1化合物與鹵化劑反應以得到式4化合物，
其中X為鹵素，
(iii)使式4化合物與甲基嗎啉反應，
(iv)及視情況移除保護基以得到式5之mTOR激酶抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備式5之mTOR激酶抑制劑之方法，
該方法包含：
(i)藉由上文描述之一或多種方法製備式1化合物，
(ii)使式1化合物與鹵化劑反應以得到式4化合物，
其中X為鹵素，
(iii)使式4化合物與甲基嗎啉反應，
(iv)視情況移除保護基以得到式5之mTOR激酶抑制劑，
(v)及視情況分離呈鹽形式之式5化合物。
應瞭解本發明化合物之各種環取代基中有一些可在上文提及之方法之前或緊接著該等方法由標準芳族取代反應引入或由習知官能基修飾產生，且同樣包括在本發明之方法態樣中。舉例而言，可由標準芳族取代反應或由習知官能基修飾使式5化合物轉化為其他式5化合物。該等反應與修飾包括例如藉助於芳族取代反應引入取代基、取代基還原、取代基烷基化、酯水解、酯化、醯胺化及取代基氧化。用於該等程序之試劑及反應條件在化學技術中為熟知的。芳族取代反應之特定實例包括使用濃硝酸引入硝基、在弗瑞德-克萊福特(Friedel Crafts)條件下使用例如醯基鹵及路易斯酸(Lewis acid)(諸如三氯化鋁)引入醯基、在弗瑞德-克萊福特條件下使用烷基鹵及路易斯酸(諸如三氯化鋁)引入烷基及引入鹵素基團。修飾之特定實例包括藉由例如用鎳觸媒催化氫化或在鹽酸存在下在加熱下用鐵處理將硝基還原成胺基；將烷基硫基氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基；使酯水解以得到醇或酸；藉由例如使用諸如硼氫化鋰、氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁之金屬氫化物使酯還原以得到醇；及藉由例如首先使用諸如氫化二異丁基鋁之金屬氫化物將腈還原成亞胺，接著使亞胺水解以得到醛且使用諸如硼氫化鈉之金屬氫化物使醛還原來使腈還原以得到醇。
亦應瞭解，在本文中提及之一些反應中，可能必需/希望保護化合物中之任何敏感基團。熟習此項技術者已知必需或希望保護之情況及進行保護之合適方法。習知保護基可根據標準實務(關於說明，參見T.W. Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991)使用。因此，若反應物包括諸如胺基、羧基或羥基之基團，則可能希望在本文中提及之一些反應中保護該基團。
胺基或烷基胺基之合適保護基為例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苯甲氧基羰基)、芳醯基(例如苯甲醯基)。用於上述保護基之去保護條件必需隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)之適當鹼水解來移除。或者，諸如第三丁氧基羰基之醯基可例如藉由用如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸之合適酸處理來移除，且諸如苯甲氧基羰基之芳基甲氧基羰基可例如藉由經諸如鈀/碳之觸媒氫化或藉由用例如參(三氟乙酸)硼之路易斯酸處理來移除。第一胺基之合適替代保護基為例如酞醯基，其可藉由用例如二甲基胺基丙胺之烷基胺或用肼處理來移除。
羥基之合適保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如特戊醯基。用於上述保護基之去保護條件將必需隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，諸如烷醯基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)之合適鹼水解來移除。或者，諸如苯甲基之芳基甲基可例如藉由經諸如鈀/碳之觸媒氫化來移除。
羧基之合適保護基例如為酯化基團：例如甲基或乙基，其可例如藉由用諸如氫氧化鈉之鹼水解來移除；或例如第三丁基，其可例如藉由用例如有機酸(諸如三氟乙酸)之酸處理來移除；或例如苯甲基，其可例如藉由經諸如鈀/碳之觸媒氫化來移除。
可在合成之任何方便階段使用化學技術中熟知之習知技術移除保護基。
在另一實施例中，可分離呈鹽形式之式5化合物。
雖然用於醫藥組合物中之鹽應為醫藥學上可接受之鹽，但其他鹽亦可適用於產生式5化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可例如包括如本文中所定義之式5化合物之酸加成鹽，其中式5化合物之鹼性足以形成該等鹽；及如本文中所定義之式5化合物之鹼鹽，其中式5化合物之酸性足以形成該等鹽。
在一實施例中，分離呈磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或反丁烯二酸鹽形式之式5化合物。
在一實施例中，分離呈二磷酸鹽、D-酒石酸鹽或反丁烯二酸鹽形式之式5化合物。
在另一實施例中，分離呈反丁烯二酸鹽形式之式5化合物。
本文中所定義之許多中間物為新穎的且其係作為本發明之另一特徵提供。
在本說明書中，通用術語「Cp-q 烷基」包括直鏈與分支鏈烷基。然而，提及諸如「丙基」之個別烷基僅特指直鏈形式(亦即正丙基及異丙基)且提及諸如「第三丁基」之分支鏈烷基僅特指分支鏈形式。
術語「第二Cp-q 烷基」係指分支鏈烷基，其中分支位於α碳原子處，例如「第二C3-4 烷基」。
Cp-q 烷基及其他術語中之字首Cp-q (其中p及q為整數)係指存在於該基團中之碳原子之範圍，例如C1-4 烷基包括C1 烷基(甲基)、C2 烷基(乙基)、C3 烷基(丙基，如正丙基及異丙基)及C4 烷基(正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基)。
術語Cp-q 烷氧基包含-O-Cp-q 烷基。
術語Cp-q 烷醯基包含-C(O)烷基。
術語鹵基包括氟基、氯基、溴基及碘基。
「碳環基」為含有3至14個環原子之飽和、不飽和或部分飽和單環、雙環或三環系統，其中環CH2 基團可經C=O基團置換。「碳環基」包括「芳基」、「Cp-q 環烷基」及「Cp-q 環烯基」。
「芳基」為芳族單環、雙環或三環碳環系統。
「Cp-q 環烯基」為含有至少1個C=C鍵之不飽和或部分飽和單環、雙環或三環碳環系統且其中環CH2 基團可經C=O基團置換。
「Cp-q 環烷基」為飽和單環、雙環或三環碳環系統且其中環CH2 基團可經C=O基團置換。
「雜環基」為含有3至14個環原子之飽和、不飽和或部分飽和單環、雙環或三環系統，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧，該環可以碳或氮連接且其中環氮或硫原子可氧化且其中環CH2 基團可經C=O基團置換。「雜環基」包括「雜芳基」、「環雜烷基」及「環雜烯基」。
「雜芳基」為尤其具有5至10個環原子之芳族單環、雙環或三環雜環基，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧，其中環氮或硫可氧化。
「環雜烯基」為尤其具有5至10個環原子之不飽和或部分飽和單環、雙環或三環雜環系統，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧，該環可以碳或氮連接且其中環氮或硫原子可氧化且其中環CH2 基團可經C=O基團置換。
「環雜烷基」為尤其具有5至10個環原子之飽和單環、雙環或三環雜環系統，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧，該環可以碳或氮連接且其中環氮或硫原子可氧化且其中環CH2 基團可經C=O基團置換。
本說明書可利用複合術語描述包含一個以上官能基之基團。除非本文中另外描述，否則該等術語應如此項技術中所理解般解釋。舉例而言，碳環基Cp-q 烷基包含經碳環基取代之Cp-q 烷基，雜環基Cp-q 烷基包含經雜環基取代之Cp-q 烷基，且雙(Cp-q 烷基)胺基包含經2個可相同或不同之Cp-q 烷基取代之胺基。
鹵Cp-q 烷基為經一或多個鹵基取代基且尤其1、2或3個鹵基取代基取代之Cp-q 烷基。類似地，諸如鹵Cp-q 烷氧基之含有鹵基之其他通用術語可含有一或多個鹵基取代基且尤其1、2或3個鹵基取代基。
羥基Cp-q 烷基為經一或多個羥基取代基且尤其1、2或3個羥基取代基取代之Cp-q 烷基。類似地，諸如羥基Cp-q 烷氧基之含有羥基之其他通用術語可含有一或多個且尤其1、2或3個羥基取代基。
Cp-q 烷氧基Cp-q 烷基為經一或多個Cp-q 烷氧基取代基且尤其1、2或3個Cp-q 烷氧基取代基取代之Cp-q 烷基。類似地，諸如Cp-q 烷氧基Cp-q 烷氧基之含有Cp-q 烷氧基之其他通用術語可含有一或多個Cp-q 烷氧基取代基且尤其1、2或3個Cp-q 烷氧基取代基。
當可選取代基係選自「1或2」、「1、2或3」或「1、2、3或4」個基團或取代基時，應瞭解該定義包括所有取代基係選自特定基團中之一者，亦即所有取代基相同；或取代基係選自特定基團中之兩者或兩者以上，亦即取代基不相同。
本發明之化合物已藉助於電腦軟體(ACD/Name 9.0版)命名。
任何R基團或該等基團之任何部分或取代基之合適涵義包括：C1-4 烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基及第三丁基；C1-6 烷基：C1-4 烷基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基；C3-6 環烷基：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；C3-6 環烷基C1-4 烷基：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基；芳基：苯基及萘基；芳基C1-4 烷基：苯甲基、苯乙基、萘基甲基及萘基乙基；碳環基：芳基、環己烯基及C3-6 環烷基；鹵基：氟基、氯基、溴基及碘基；鹵素：氟、氯、溴及碘；C1-4 烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基；C1-6 烷氧基：C1-4 烷氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧基；C1-6 烷醯基：乙醯基、丙醯基及2-甲基丙醯基；雜芳基：吡啶基、咪唑基、喹啉基、啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基及苯并噻吩基；雜芳基C1-4 烷基：吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、喹啉基丙基、1,3,4-三唑基丙基及噁唑基甲基；雜環基：雜芳基、吡咯啶基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、二氫-2H-哌喃基及四氫呋喃基。
應注意，本說明書中對所用術語所給出之實例不具有限制性。
Rl 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、L及X之特定涵義如下。該等涵義適當時可結合本發明之任何態樣或其部分及結合本文中所定義之任何定義、申請專利範圍或實施例使用。
R l
在本發明之一態樣中，R1 為氫或甲基。
R 2
在本發明之一態樣中，R2 為-CH2 OCOC(CH3 )3 、-CN、-CO2 CH3 或-CO2 NHCH3 。
R 3
在本發明之一態樣中，R3 為甲基。
R 4
在本發明之一態樣中，R4 為-COR8 ，其中R8 為C4-6 第三烷基。
在本發明之一態樣中，R4 為-COC(CH3 )3 。
R 5
在本發明之一態樣中，R5 為C1-4 烷基、苯基或苯甲基。
在本發明之一態樣中，R5 為甲基。
R 6
在本發明之一態樣中，R6 為氫或C1-4 烷基。
在本發明之一態樣中，R6 為氫或甲基。
在本發明之一態樣中，R6 為氫。
R 7
在本發明之一態樣中，R7 為C1-4 烷基。
在本發明之一態樣中，R7 為甲基。
R 8
在本發明之一態樣中，R8 為C4-6 第三烷基。
在本發明之一態樣中，R8 為-C(CH3 )3 。
R 9
在本發明之一態樣中，R9 為-CF3 。
R a
在本發明之一態樣中，Ra 為氫或C1-4 烷基。
在本發明之另一態樣中，Ra 為氫或甲基。
在本發明之另一態樣中，Ra 為甲基。
R b
在本發明之一態樣中，Rb 為氫或C1-4 烷基。
在本發明之另一態樣中，Rb 為氫或甲基。
在本發明之另一態樣中，Rb 為甲基。
R c
在本發明之一態樣中，Rc 為氫或選自C1-6 烷基、碳環基、碳環基C1-6 烷基、雜環基及雜環基C1-6 烷基之基團，該基團視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基。
R d
在本發明之一態樣中，Rd 為氫或選自C1-6 烷基、碳環基、碳環基C1-6 烷基、雜環基及雜環基C1-6 烷基之基團，該基團視情況經一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、雙(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、雙(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基(C1-6 烷基)胺基、胺磺醯基、C1-6 烷基胺磺醯基、雙(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷醯基(C1-6 烷基)胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及雙(C1-6 烷基)胺甲醯基。
R a 及R b
在本發明之一態樣中，Ra 及Rb 中僅有一者為氫。
在本發明之另一態樣中，Ra 為氫且Rb 為C1-4 烷基。
在本發明之另一態樣中，Ra 為氫且Rb 為甲基。
在本發明之另一態樣中，Ra 及Rb 為C1-4 烷基。
在本發明之另一態樣中，Ra 及Rb 為甲基。
在本發明之另一態樣中，Ra 及Rb 連同其所連接之原子一起形成環。
L
在本發明之一態樣中，L為NRa Rb 。
在本發明之一態樣中，L為NMe2 。
X
在本發明之一態樣中，X為氯或溴。
在本發明之另一態樣中，X為氯。
Z
在本發明之一態樣中，Z為氯或-OSO2 CF3 。
在本發明之另一態樣中，Z為氯。
在本發明之另一態樣中，Z為-OSO2 CF3 。
因此，根據本發明之另一態樣，提供一種製備式5a之mTOR激酶抑制劑或其鹽之方法，
該方法包含：
(i)藉由上文描述之一或多種方法製備式1化合物
其中R1 為OCH3 ；R2 為CH2 OCOC(CH3 )3 或CO2 CH3 ；
(ii)使式1化合物與鹵化劑反應以得到式4化合物
其中X為鹵素，
(iii)使式4化合物與甲基嗎啉反應，及
(iv)當R2 為CH2 OCOC(CH3 )3 時，使該酯保護基水解以得到式5a之mTOR激酶抑制劑，或當R2 為CO2 CH3 時，使該酯基還原以得到式5a之mTOR激酶抑制劑，及
(v)視情況將式5a化合物轉化成鹽。
在一實施例中，本文中描述之方法可用於製備(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇之反丁烯二酸鹽。
式5a之特定化合物為(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇。
可由任何方便之投藥途徑全身性/周邊性或在期望作用之部位處向個體投與活性化合物或包含活性化合物之醫藥組合物，投藥途徑包括(但不限於)經口(例如，藉由攝取)；局部(包括例如經皮、鼻內、經眼、經頰及舌下)；經肺(例如藉由使用例如氣霧劑，例如經口或鼻之吸入或吹入療法)；經直腸；經陰道；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心臟內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內注射；藉由例如皮下或肌肉內植入儲槽。
雖然活性化合物可單獨投與，但較佳使其呈現為包含至少一種如上文所定義之活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或熟習此項技術者熟知之其他物質及視情況選用之其他治療劑或預防劑之醫藥組合物(例如調配物)。
適於經口投與(例如，藉由攝取)之調配物可呈現為各自含有預定量之活性化合物之離散單元(諸如膠囊、扁膠劑或錠劑)；散劑或顆粒劑；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液；大丸劑；舔劑；或糊劑。
在一實施例中，可呈錠劑形式投與活性成分。錠劑可藉由例如壓製或模製之習知方式，視情況用一或多種輔助成分製得。壓製錠劑可藉由在合適機器中壓製視情況與一或多種以下物質混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性化合物來製備：黏合劑(例如聚維酮(povidone)、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、矽石)；崩解劑(例如乙醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)；表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模製錠劑可藉由將經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物在合適機器中模製而製得。錠劑可視情況經包衣或刻痕且可經調配以提供其中活性化合物之緩慢釋放或受控釋放，例如使用變化比例之羥丙基甲基纖維素來提供期望的釋放型態。錠劑可視情況具有腸溶衣以提供在腸而非胃之部分中之釋放。
吾人現已發現一種包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽之新穎調配物。
因此，在本發明之一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽及甘露醇。
在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇及磷酸二鈣。
在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇及磷酸二鈣，其中甘露醇：磷酸二鈣之重量比為約10:1至約1:1。舉例而言，甘露醇與磷酸二鈣之重量比為約7.5:1至約3:1。在另一實施例中，甘露醇與磷酸二鈣之重量比為約7.5:1至約5:1。在另一實施例中，甘露醇與磷酸二鈣之重量比為約3:1至約1:1。舉例而言，甘露醇與磷酸二鈣之重量比為約2.35:1。
甘露醇係指如歐洲藥典(European Pharmacopoeia，PhEur)中描述之甘露醇。本發明之組合物可使用適合用於諸如錠劑之醫藥組合物中之任何甘露醇。在一實施例中，對於含有式5a化合物之反丁烯二酸鹽之錠劑而言，甘露醇具有約25μm至約180μm、例如約50μm至約170μm範圍內之平均粒度。在一特定實施例中，甘露醇具有約160μm之平均粒度。甘露醇之鬆散(傾倒)密度(在併入組合物中之前)合適地為約0.6g/cm3 至約0.7g/cm3 且敲緊密度為約0.8g/cm3 至約0.9g/cm3 。舉例而言，在一實施例中，鬆散(傾倒)密度為約0.66g/cm3 且敲緊密度為約0.85g/cm3 。在一實施例中，甘露醇在併入本發明之組合物中之前大體上不含水分(例如含有小於5重量%、2重量%或1重量%之水)。在另一實施例中，甘露醇在併入組合物中之前含有約0.1重量%至0.5重量%、例如約0.2%之水。如本文中所使用之甘露醇亦可指以商標名稱(ex Roquette Freres S.A.)銷售之甘露醇。在一實施例中，甘露醇為160C。
磷酸二鈣係指如歐洲藥典(PhEur)中描述之無水磷酸氫鈣。本發明之組合物可使用適合用於諸如錠劑之醫藥組合物中之任何磷酸二鈣。磷酸二鈣之鬆散(傾倒)密度(在併入組合物中之前)合適地為約0.6g/cm3 至約1g/cm3 且敲緊密度為約1.25g/cm3 至約1.35g/cm3 。舉例而言，在一實施例中，敲緊密度為約1.28g/cm3 。在一實施例中，磷酸二鈣在併入本發明之組合物中之前大體上不含水分(例如含有小於10重量%、5重量%或3重量%之水)。在另一實施例中，磷酸二鈣在併入組合物中之前含有約0.3重量%至2重量%、例如約1%之水。如本文中所使用之磷酸二鈣亦可指以商標名稱Calipharm(ex Innophos,Inc.)銷售之磷酸二鈣。在一實施例中，磷酸二鈣為Calipharm。
在一態樣中，醫藥組合物另外含有一或多種崩解劑。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有一種崩解劑。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)。可使用適合醫藥調配物之任何等級之L-HPC，例如LH-21(Shin Etsu Chemical Co.)。
在一態樣中，醫藥組合物另外含有一或多種黏合劑。合適黏合劑包括例如乳糖、澱粉、改性澱粉、糖、阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠、蠟黏合劑、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、交聯聚維酮、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)及海藻酸鈉。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有一種選自以下物質之黏合劑：乳糖、澱粉、改性澱粉、糖、阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠、蠟黏合劑、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、交聯聚維酮、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)及海藻酸鈉。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有羥丙基纖維素。
熟習此項技術之讀者應瞭解錠劑之組分可起一種以上作用。舉例而言，在一些實施例中，微晶纖維素可充當黏合劑及/或崩解劑以及填充劑。
在一態樣中，醫藥組合物另外含有一或多種潤滑劑。合適潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有一種選自以下物質之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有硬脂酸鎂。
在一態樣中，醫藥組合物含有2重量%至50重量%之式5a化合物之反丁烯二酸鹽。舉例而言，其含有15重量%至35重量%之式5a化合物之反丁烯二酸鹽。在一實施例中，組合物含有20重量%至30重量%之式5a化合物之反丁烯二酸鹽。特定而言，其含有23重量%至27重量%之式5a化合物之反丁烯二酸鹽。諸如膠囊或錠劑之本發明組合物合適地含有12.5mg式5a化合物之反丁烯二酸鹽。在另一態樣中，諸如膠囊或錠劑之組合物含有25mg式5a化合物之反丁烯二酸鹽。在另一態樣中，諸如膠囊或錠劑之組合物含有125mg式5a化合物之反丁烯二酸鹽。
在另一態樣中，醫藥組合物含有50重量%至95重量%之填充劑。在另一態樣中，組合物含有60重量%至75重量%之填充劑。特定而言，其含有65重量%至69重量%之填充劑。
在一態樣中，填充劑為甘露醇。在另一態樣中，填充劑為甘露醇及磷酸二鈣。在一實施例中，組合物含有約35重量%至60重量%、例如約45重量%至49重量%之甘露醇。在另一實施例中，組合物含有約15重量%至25重量%、例如約18重量%至22重量%之磷酸二鈣。特定而言，組合物含有19.0重量%至21.0重量%之磷酸二鈣。在另一實施例中，組合物含有約45重量%至49重量%之甘露醇及約18重量%至22重量%之磷酸二鈣。
在另一態樣中，醫藥組合物含有1重量%至10重量%之崩解劑。特定而言，其含有6.5重量%至7.5重量%之崩解劑。
在另一態樣中，醫藥組合物含有0至5重量%之黏合劑。特定而言，其不含黏合劑。
一或多種潤滑劑通常將以0.5重量%至2.5重量%、尤其0.75重量%至2重量%且尤其0.75重量%至1.25重量%之量存在。
在一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：
‧23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
‧45重量%至49重量%(例如45.5重量%至48.5重量%)之量的甘露醇；及
‧18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：
．23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
．45重量%至49重量%(例如45.5重量%至48.5重量%)之量的甘露醇；
．18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；
．6.5重量%至7.5重量%之量的L-羥丙基纖維素；及
．0.75重量%至2.0重量%(例如0.75重量%至1.25重量%)之量的一或多種潤滑劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：
．23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
．45重量%至49重量%(例如45.5重量%至48.5重量%)之量的甘露醇；
．18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；
．6.5重量%至7.5重量%之量的L-羥丙基纖維素；及
．0.75重量%至2.0重量%(例如0.75重量%至1.25重量%)之量的硬脂酸鎂。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：
．23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
。45重量%至49重量%(例如45.5重量%至48.5重量%)之量的甘露醇；
‧18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；
‧6.5重量%至7.5重量%之量的L-羥丙基纖維素；及
‧0.75重量%至2.0重量%(例如0.75重量%至1.25重量%)之量的一或多種潤滑劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：
‧23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
‧45重量%至49重量%(例如45.5重量%至48.5重量%)之量的甘露醇；
‧18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；
‧6.5重量%至7.5重量%之量的L-羥丙基纖維素；及
‧0.75重量%至2.0重量%(例如0.75重量%至1.25重量%)之量的硬脂酸鎂。
應認識到，若本文中以組合物之組分之重量%描述組合物，則組合物之所有組分之重量%的和為100%。
在另一態樣中，本發明係關於一種如本文中描述之醫藥組合物，其係藉由濕式造粒製備。本文中描述之錠劑可由造粒、特別濕式造粒製備。
在直接壓製法中，將原料藥、可壓製填充劑及可能需要之其他成分混合成均質組合物，隨後在製錠機中壓製產生錠劑。直接壓製法中所使用之所有物質必須在粒度分布、密度、實體形式方面仔細地加以選擇以免在混合期間分離且確保合適的流動及壓製性質。
該等性質亦可藉由造粒賦予，造粒為使初始粒子(粉末)黏附形成較大的稱為顆粒之多粒子實體的方法。造粒通常在最初乾式混合粉末狀成分後開始以便獲得成分在混合物中相當均勻的分布。造粒法可分成兩類：利用液體形成顆粒之濕式造粒法及不利用液體形成顆粒之乾式造粒法。
濕式造粒包括將待造粒之組分混合成乾混合物(例如式5a化合物之反丁烯二酸鹽、稀釋劑、崩解劑及視情況之黏合劑)。隨後使用造粒流體使乾混合物成塊以形成顆粒。向乾混合物中添加足量造粒流體以在造粒過程期間形成顆粒，例如在造粒期間向乾混合物中添加10重量%至50重量%、合適地15重量%至25重量%之造粒流體。造粒流體可含有可藉由乾燥移除且無毒之溶劑。然而，造粒流體合適地為水。造粒流體可單獨使用或與黏合劑(binding agent/binder)一起使用以確保在乾燥狀態下粒子黏附。黏合劑可以黏合劑溶液(作為造粒流體之一部分)或與初始粉末粒子混合之乾燥物質(作為乾混合物之一部分)形式添加至系統中。造粒液體合適地以在混合物中提供大體上均一的液體含量之方式，例如藉由在造粒期間將液體噴灑於粉末上添加至乾粉混合物中。濕式造粒機為熟知的且任何合適的造粒機皆可用於形成濕顆粒。存在三種主要類型之濕式造粒機：剪切力造粒機(諸如行星混合機(planetary mixer))、高剪切力混合造粒機(諸如Vector、Fielder、Collette Gral或Diosna)及流化床造粒機(諸如Aeromatic或Glatt)。
濕式造粒後，可將所得濕塊狀物通過粗篩(例如9mm篩)來移除造粒期間可能已形成之任何大塊。使用諸如流化床乾燥之合適乾燥方法乾燥顆粒至合適水分含量，通常小於2重量%之水。隨後視情況研磨所得顆粒以得到更均一之粒度分布。
在乾式造粒法中，在壓力下使初始粉末粒子聚集(或壓實)。存在兩種主要方法：用重型製錠機產生大錠劑(亦稱為坯塊)或在兩個滾筒之間壓製粉末粒子以產生薄片或「帶」狀物質(該方法通常稱為滾筒壓實(roller compaction))。在兩種狀況下，使用合適研磨技術研磨壓實物質以產生顆粒物質。隨後可在標準製錠機中壓製顆粒以產生錠劑。
造粒後，顆粒可用於膠囊組合物中或壓製形成錠劑。為形成錠劑，合適地可使顆粒與潤滑劑摻合且隨後壓製成錠劑。隨後可對如本文中描述之錠劑塗覆合適的衣層。
在另一態樣中，提供一種藉由濕式造粒法製備之如本文中所揭示之醫藥組合物，其適合經口投藥。
在另一態樣中，本發明係關於一種可藉由濕式造粒法獲得之醫藥組合物，其包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣。
在本發明之另一特徵中，本發明人已發現其能夠藉由濕式造粒法使用直接壓製等級或濕式造粒等級之甘露醇製造令人滿意的較佳組合物批次。
例如由Merck Chemicals Ltd.供應之ParteckTM M等級甘露醇之「直接壓製等級甘露醇」可藉由噴霧乾燥法產生，該噴霧乾燥法使甘露醇以針狀微結構結晶同時聚成顆粒狀宏觀結構。直接壓製等級甘露醇之平均粒度合適地為約150μm至350μm，例如200μm至300μm。直接壓製等級甘露醇合適地具有約0.4g/cm3 至0.5g/cm3 之鬆散(傾倒)密度(在併入組合物中之前)且敲緊密度合適地為約0.55g/cm3 至約0.65g/cm3 。藉由噴霧乾燥製備之直接壓製等級甘露醇之實例包括ParteckTM M200、ParteckTM M300、PearlitolTM SD200或MannogemTM EZ。在本發明之一實施例中，甘露醇為ParteckTM M200。
「濕式造粒等級甘露醇」通常具有比直接壓製等級甘露醇大之顆粒形狀。濕式造粒等級甘露醇合適地具有約100μm至300μm範圍內之平均粒度。舉例而言，由Roquette Freres S.A.供應之PearlitolTM 160C包含平均直徑為160微米之立方晶體。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣濕式造粒之濕式造粒法獲得，其中在該濕式造粒法中使用直接壓製等級甘露醇。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣濕式造粒之濕式造粒法獲得，其中該濕式造粒法中使用濕式造粒等級甘露醇。
若藉由濕式造粒製備包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之組合物，則尤其使用濕式造粒等級甘露醇。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素、視情況之黏合劑及潤滑劑濕式造粒之濕式造粒法獲得。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素、視情況之黏合劑及硬脂酸鎂濕式造粒之濕式造粒法獲得。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素、視情況之羥丙基纖維素及潤滑劑濕式造粒之濕式造粒法獲得。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素、視情況之羥丙基纖維素及硬脂酸鎂濕式造粒之濕式造粒法獲得。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素及硬脂酸鎂濕式造粒之濕式造粒法獲得。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其可藉由包含將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素及視情況之黏合劑濕式造粒之濕式造粒法獲得。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥錠劑組合物，其可藉由包含以下步驟之濕式造粒法獲得：
(i)將式5a化合物之反丁烯二酸鹽、甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素及視情況之黏合劑濕式造粒；
(ii)摻合所得顆粒與潤滑劑；及
(iii)將步驟(ii)之混合物壓製成錠劑。
在該等實施例中，可使用本文中描述之任何甘露醇、磷酸二鈣、L-羥丙基纖維素、黏合劑及潤滑劑。在一特定實施例中，甘露醇為濕式造粒等級甘露醇，諸如PearlitolTM 160 C。
在一態樣中，醫藥組合物呈固體劑型，諸如錠劑或膠囊。在另一態樣中，醫藥組合物呈錠劑形式。在本發明之另一特徵中，組合物呈經設計用於立即釋放之錠劑形式。立即釋放錠劑合適地將在如上文描述投藥後快速崩解。舉例而言，通常由約2至20分鐘且通常10至15分鐘之活體外溶解時間表示。
根據本發明之另一態樣，提供一種製備本發明之醫藥組合物之方法，該方法包含混合式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣及使混合物形成諸如錠劑或膠囊之單位劑型。
在該方法之一實施例中，混合式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣(及根據需要採用之其他可選成分，諸如上文描述之黏合劑及崩解劑)後，將混合物造粒且形成合適單位劑型。合適的造粒法係如上文所描述。舉例而言，可如本文中描述將混合物濕式造粒。當組合物中使用黏合劑時，諸如羥丙基纖維素之黏合劑可在造粒之前以乾粉形式併入混合物中。造粒後，可將顆粒乾燥且研磨且例如壓製成如上文描述之錠劑。組合物合適地具有如下文描述之保護式5a化合物之反丁烯二酸鹽以免光降解之組分。舉例而言，當組合物呈錠劑形式時，錠劑具有如下文描述之光防護性衣層。
因此，本發明之另一態樣提供一種製備本發明之立即釋放型醫藥錠劑組合物之方法，該方法包含：
(i)　混合式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣；
(ii)　將步驟(i)中形成之混合物造粒以形成顆粒；
(iii)　視情況研磨該等顆粒；
(iv)　混合顆粒與潤滑劑；及
(v)　將顆粒壓製成錠劑。
如上文所描述及實例中所說明，該方法之步驟(i)中的混合物中可包括諸如崩解劑及黏合劑之其他賦形劑。
在一特定實施例中，造粒步驟(ii)為如上文描述之濕式造粒。當造粒步驟(ii)為濕式造粒時，合適地在研磨(若進行)之前乾燥顆粒且隨後壓製成錠劑。
在製備立即釋放型醫藥錠劑組合物之方法之另一實施例中，該方法進一步包含對步驟(v)之錠劑包覆薄膜衣。
式5a化合物之反丁烯二酸鹽以某些結晶形式存在。在本發明之一特定態樣中，式5a化合物之反丁烯二酸鹽呈結晶形式A。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之醫藥組合物，其中式5a化合物之反丁烯二酸鹽呈結晶形式。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之醫藥組合物，其包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽，其中該鹽係以一或多種結晶形式存在。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之醫藥組合物，其包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽，其中該鹽係以選自形式A、形式B及形式C之一或多種結晶形式存在。
在又一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之醫藥組合物，其包含大體上呈結晶形式A之式5a化合物之反丁烯二酸鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之醫藥組合物，其包含(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇之反丁烯二酸鹽，其中該鹽係以選自形式A、形式B及形式C之一或多種結晶形式存在。
在又一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之醫藥組合物，其包含大體上呈結晶形式A之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇之反丁烯二酸鹽。
大體上呈形式A意謂存在超過95%之形式A。特別存在超過96%之形式A。尤其存在超過97%之形式A。特別存在超過98%之形式A。尤其存在超過99%之形式A。特別存在超過99.5%之形式A。尤其存在超過99.8%之形式A。
在另一實施例中，提供一種(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具有包含位於2θ(λ=1.5418)6.0、9.6、12.2、13.0及17.9處之峰的XRD圖。
在另一實施例中，提供一種(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具有包含位於2θ(λ=1.5418)6.0、9.6、12.2、13.0、17.1、17.6、17.9、18.3、19.2、19.4及21.6處之峰的XRD圖。
在另一實施例中，提供一種(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具有包含位於2θ(λ=1.5418)6.0、8.5、9.6、12.2、13.0及17.9處之峰的XRD圖。
在另一實施例中，提供一種(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具有包含位於2θ(λ=1.5418)6.0、8.5、9.6、12.2、13.0、17.1、17.7、17.9、18.3及19.3處之峰的XRD圖。
在另一實施例中，提供一種(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具有包含位於2θ(λ=1.5418)6.3、9.2、10.1、14.4及18.9處之峰的XRD圖。
在另一實施例中，提供一種(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具有包含位於2θ((λ=1.5418)6.3、9.2、10.1、13.3、14.4、18.9、20.3及22.0處之峰的XRD圖。
熟習此項技術者應瞭解不應將本文所提出之繞射圖資料解釋為絕對的(關於其他資訊，請參見Jenkins,R及Snyder,R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley ＆ Sons,1996)。因此，應瞭解結晶形式不意欲侷限於提供與本文中描述之X射線粉末繞射圖一致之X射線粉末繞射圖的晶體。本發明亦包括提供與本文中描述之X射線粉末繞射圖大體上相同的X射線粉末繞射圖之任何晶體。熟習X射線粉末繞射技術者能夠判斷X射線粉末繞射圖之大體相似性且應瞭解差異可由多種因素引起，該等因素例如由量測條件(諸如設備、樣品製備或所使用之機器)產生之量測誤差；由量測條件及樣品製備產生之強度變化；由晶體之大小或非單一縱橫比的變化產生之峰相對強度變化；及可受樣品於繞射計中所處之精確高度及繞射計之零點校準及樣品表面平坦度影響的反射位置。
如上文所提及，當組合物呈錠劑形式時，錠劑合適地經薄膜包覆。在本發明之一實施例中，組合物呈包覆有包含氧化鐵顏料之衣層(合適地薄膜衣)之錠劑形式。在該實施例中，氧化鐵顏料合適地以錠劑之約0.025重量%至1重量%存在。在本發明之一實施例中，氧化鐵顏料以錠劑之約0.06重量%存在。在另一實施例中，氧化鐵顏料以錠劑之約0.6重量%存在。錠劑衣層可使用例如可購得的衣料(諸如由Colorcon Inc.供應之OpadryTM 薄膜)塗覆。
在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種著色劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種著色劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含氧化鐵顏料之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含氧化鐵黃之衣層的錠劑。含有氧化鐵顏料之衣料可購得，例如Opadry II Yellow(Colorcon 85F38196或Colorcon 85F32410)，其可以水性溶液或懸浮液形式塗覆於錠劑。
在一態樣中，醫藥組合物為衣層重量介於例如錠劑核心重量之1重量%至10重量%、諸如2重量%至10重量%、例如錠劑核心重量之3重量%至6重量%的錠劑。特定而言，衣層重量為錠劑核心重量之3重量%至4重量%。在另一實施例中，衣層重量為錠劑核心重量之約1重量%至約2重量%。
在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種成膜劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種成膜劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含諸如聚乙烯醇(定義於PhEur中)之水溶性成膜劑之衣層的錠劑。
在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種遮光劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種遮光劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含二氧化鈦之衣層的錠劑。
在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種防黏劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種防黏劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含滑石之衣層的錠劑。
在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種增塑劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種增塑劑之衣層的錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含例如Macrogol 3350(定義於PhEur中)之聚乙二醇增塑劑之衣層的錠劑。
錠劑包衣可使用此項技術熟知之習知方法(例如在盤式包衣機中包覆)進行。薄膜衣可藉由將成膜劑、遮光劑、增塑劑及著色劑之水性懸浮液噴灑於錠劑核心上來塗覆。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其為具有包含氧化鐵黃之衣層的錠劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其為具有包含聚乙烯醇、二氧化鈦、Macrogol 3350、氧化鐵黃及滑石之衣層的錠劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種錠劑，其包含包括式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之核心及包括氧化鐵黃及滑石之衣層。
在另一態樣中，本發明係關於一種錠劑，其包含包括式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之核心及包括聚乙烯醇、二氧化鈦、Macrogol 3350、氧化鐵黃及滑石之衣層。
在另一態樣中，衣層含有30重量%至50重量%之成膜劑。特定而樣，其含有38.0重量%至42.0重量%之成膜劑。
在另一態樣中，衣層含有5重量%至25重量%之遮光劑。在一實施例中，其含有8.0重量%至12.0重量%之遮光劑。在另一實施例中，其含有介於21.5重量%與25.5重量%之間的遮光劑。
在另一態樣中，衣層含有10重量%至30重量%之增塑劑。特定而言，其含有18.2重量%至22.2重量%之增塑劑。
在另一態樣中，衣層含有1重量%至20重量%之氧化鐵顏料。在一實施例中，其含有13.0-17.0重量%之氧化鐵顏料。在另一實施例中，其含有1.0-2.0重量%之氧化鐵顏料。
在另一態樣中，衣層含有14.5重量%至15.1重量%之滑石。
在另一態樣中，衣層含有0.05重量%至1.0重量%之氧化鐵顏料及0.25重量%至1.5重量%之二氧化鈦。舉例而言，在一實施例中，衣層含有約0.6重量%之氧化鐵及約0.4重量%之二氧化鈦，或在另一實施例中，衣層含有約0.06重量%之氧化鐵及約0.94重量%之二氧化鈦，其中重量為相對於欲塗覆衣層之錠劑核心之重量的重量%。
在一態樣中，本發明係關於一種包含錠劑核心及衣層之醫藥組合物，其中該錠劑核心包含：
‧核心之23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
‧核心之45.5重量%至48.5重量%之量的甘露醇；及
‧核心之18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；且其中，在一實施例中，錠劑核心上之衣層包含：
‧衣層之12.5重量%至17.5重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之8.0重量%至12.0重量%之量的二氧化鈦；且在另一實施例中，錠劑核心上之衣層包含：
‧衣層之1.0重量%至2.0重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之22.0重量%至25.0重量%之量的二氧化鈦。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含包括式5a化合物之反丁烯二酸鹽之核心及衣層，在一實施例中，衣層包含：
‧38.0重量%至42.0重量%之量的水溶性成膜劑，諸如聚乙烯醇；
‧18.2重量%至22.2重量%之量的聚乙二醇增塑劑，諸如Macrogol 3350；
‧14.5重量%至15.1重量%之量的滑石；
‧衣層之12.5重量%至17.5重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之8.0重量%至12.0重量%之量的二氧化鈦。
在另一實施例中，衣層包含：
‧38.0重量%至42.0重量%之量的水溶性成膜劑，諸如聚乙烯醇；
‧18.2重量%至22.2重量%之量的聚乙二醇增塑劑，諸如Macrogol 3350；
‧14.5重量%至15.1重量%之量的滑石；
‧衣層之1.0重量%至2.0重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之22.0重量%至25.0重量%之量的二氧化鈦；其中重量為衣層之重量%。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含包括式5a化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及可選磷酸二鈣之核心及在一實施例中包含以下物質之衣層：
‧38.0重量%至42.0重量%之量的水溶性成膜劑，諸如聚乙烯醇；
‧18.2重量%至22.2重量%之量的聚乙二醇增塑劑，諸如Macrogol 3350；
‧14.5重量%至15.1重量%之量的滑石；
‧衣層之12.5重量%至17.5重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之8.0重量%至12.0重量%之量的二氧化鈦。在另一實施例中，衣層包含：
‧38.0重量%至42.0重量%之量的水溶性成膜劑，諸如聚乙烯醇；
‧18.2重量%至22.2重量%之量的聚乙二醇增塑劑，諸如Macrogol 3350；
‧14.5重量%至15.1重量%之量的滑石；
‧衣層之1.0重量%至2.0重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之22.0重量%至25.0重量%之量的二氧化鈦；其中重量為衣層之重量%。
在另一態樣中，本發明係關於一種立即釋放型醫藥錠劑組合物，其包含錠劑核心及衣層，其中該錠劑核心包含：
‧錠劑核心之23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
‧錠劑核心之45.5重量%至48.5重量%之量的甘露醇；
‧錠劑核心之18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；
‧錠劑核心之6.5重量%至7.5重量%之量的L-羥丙基纖維素；及
‧0.75重量%至2.0重量%(例如0.8重量%至1.75重量%)之量的潤滑劑(例如硬脂酸鎂)；且其中錠劑核心上之衣層包含氧化鐵顏料且其中衣層係以錠劑核心之3重量%至6重量%的量存在。
在另一態樣中，本發明係關於一種立即釋放型醫藥錠劑組合物，其包含錠劑核心及衣層，其中該錠劑核心包含：
‧錠劑核心之23.0重量%至27.0重量%之量的式5a化合物之反丁烯二酸鹽；
‧錠劑核心之45.5重量%至48.5重量%之量的甘露醇；
‧錠劑核心之18.0重量%至22.0重量%之量的磷酸二鈣；
‧錠劑核心之6.5重量%至7.5重量%之量的L-羥丙基纖維素；及
。0.75重量%至2.0重量%(例如0.8重量%至1.75重量%)之量的潤滑劑(例如硬脂酸鎂)；
且其中，在一實施例中，錠劑核心上之衣層包含：
‧38.0重量%至42.0重量%之量的水溶性成膜劑，諸如聚乙烯醇；
‧18.2重量%至22.2重量%之量的聚乙二醇增塑劑，諸如Macrogol 3350；
‧14.5重量%至15.1重量%之量的滑石；
‧衣層之12.5重量%至17.5重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之8.0重量%至12.0重量%之量的二氧化鈦。
在另一實施例中，衣層包含：
‧38.0重量%至42.0重量%之量的水溶性成膜劑，諸如聚乙烯醇；
‧18.2重量%至22.2重量%之量的聚乙二醇增塑劑，諸如Macrogol 3350；
‧14.5重量%至15.1重量%之量的滑石；
‧衣層之1.0重量%至2.0重量%之量的氧化鐵黃；及
‧衣層之22.0重量%至25.0重量%之量的二氧化鈦；其中重量為衣層之重量%。
在該等實施例中，衣層合適地以錠劑核心之2.5重量%至5重量%、例如錠劑核心之約4.0重量%之量存在。
已知mTOR激酶及PI3K酶在腫瘤發生以及許多其他疾病中起作用。包含式5a化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物可藉由抑制mTOR激酶而具有有效抗腫瘤活性。
因此，本發明之化合物具有作為抗腫瘤劑之價值。本發明之化合物尤其具有在實體及/或液體腫瘤疾病之遏制及/或治療中作為抗增殖劑、細胞凋亡劑及/或抗侵襲劑的價值。預期本發明之化合物尤其適用於預防或治療對mTOR抑制敏感之彼等腫瘤。預期本發明之化合物另外適用於預防或治療僅由mTOR介導或部分由mTOR介導之彼等腫瘤。因此，該等化合物可用於在需要治療之溫血動物中產生mTOR酶抑制效應。
mTOR激酶之抑制劑將在諸如癌症之增殖疾病且特別諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病的治療中具有治療價值，且特別在例如乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病[包括急性淋巴細胞白血病(ALL)及慢性骨髓性白血病(CML)]、多發性骨髓瘤及淋巴瘤的治療中具有治療價值。
因此適用於治療患者之癌症之抗癌效應包括(但不限於)抗腫瘤效應、反應速率、疾病進展時間及存活率。本發明之治療方法之抗腫瘤效應包括(但不限於)腫瘤生長抑制、腫瘤生長延遲、腫瘤消退、腫瘤收縮、治療停止後腫瘤再生長之時間延長、減緩疾病進程。抗癌效應包括預防性治療以及現有疾病之治療。
mTOR激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽亦可適用於治療患有癌症之患者，該等癌症包括(但不限於)血液惡性疾病，諸如白血病、多發性骨髓瘤；淋巴瘤，諸如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(包括套細胞淋巴瘤)及骨髓發育不良症候群；以及實體腫瘤及其轉移，諸如乳癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCL)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌)、子宮內膜癌；中樞神經系統腫瘤，諸如神經膠質瘤、胚胎發育不良神經上皮腫瘤、多形性神經膠母細胞瘤、混合性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤、胚細胞瘤及畸胎瘤；胃腸道癌，諸如胃癌、食道癌、肝細胞(肝)癌、膽管癌、結腸直腸癌、小腸癌、胰腺癌；皮膚癌，諸如黑素瘤(特別轉移性黑素瘤)；甲狀腺癌；頭頸部癌及唾液腺癌；前列腺癌；睪丸癌；卵巢癌；子宮頸癌；子宮癌；外陰癌；膀胱癌；腎癌(包括腎細胞癌、透明細胞及腎嗜酸性腺瘤)；鱗狀細胞癌；肉瘤，諸如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胃腸基質腫瘤(GIST)、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；及兒科癌，諸如橫紋肌肉瘤及神經母細胞瘤。
預期本發明之化合物及包含投與或使用mTOR激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之治療方法尤其適用於治療患有肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移之患者且亦適用於治療患有急性骨髓性白血病之患者。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其在諸如人類之溫血動物中用作藥物。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其在諸如人類之溫血動物中用作藥物。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其在諸如人類之溫血動物中用作藥物。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中作為遏制及/或治療諸如癌症之增殖疾病之抗侵襲劑。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中作為遏制及/或治療諸如癌症之增殖疾病之抗侵襲劑。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於在諸如人類之溫血動物中作為遏制及/或治療諸如癌症之增殖疾病之抗侵襲劑。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應之藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應之藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應之藥物。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應之藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應之藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中產生細胞凋亡效應之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中作為遏制及/或治療諸如癌症之增殖疾病之抗侵襲劑的藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中作為遏制及/或治療諸如癌症之增殖疾病之抗侵襲劑的藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於在諸如人類之溫血動物中作為遏制及/或治療諸如癌症之增殖疾病之抗侵襲劑的藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種在需要治療之諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種在需要治療之諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種在需要治療之諸如人類之溫血動物中產生抗增殖效應的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種藉由遏制及/或治療實體腫瘤疾病在需要該治療之諸如人類之溫血動物中產生抗侵襲效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種藉由遏制及/或治療實體腫瘤疾病在需要該治療之諸如人類之溫血動物中產生抗侵襲效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種藉由遏制及/或治療實體腫瘤疾病在需要該治療之諸如人類之溫血動物中產生抗侵襲效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於預防或治療諸如人類之溫血動物之諸如癌症的增殖疾病的藥物。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於預防或治療諸如人類之溫血動物之諸如癌症的增殖疾病的藥物。
根據本發明之另一態樣，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於預防或治療諸如人類之溫血動物之諸如癌症的增殖疾病的藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種預防或治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的諸如癌症之增殖疾病的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種預防或治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的諸如癌症之增殖疾病的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種預防或治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的諸如癌症之增殖疾病的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤的藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤的藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤的藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種預防或治療對引起腫瘤細胞增殖、存活、侵襲及遷移能力之信號轉導步驟中所涉及的mTOR激酶之抑制敏感的彼等腫瘤的方法，該方法包含向該動物投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於提供mTOR激酶抑制效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於提供mTOR激酶抑制效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於提供mTOR激酶抑制效應。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於提供mTOR激酶抑制效應之藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於提供mTOR激酶抑制效應之藥物。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於提供mTOR激酶抑制效應之藥物。
根據本發明之另一態樣，亦提供一種提供mTOR激酶抑制效應之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，亦提供一種提供mTOR激酶抑制效應之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，亦提供一種提供mTOR激酶抑制效應之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於治療癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於治療癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於治療諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於治療諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移以及治療急性骨髓性白血病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物，其係用於治療肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移以及治療急性骨髓性白血病。
根據本發明之另一特徵，提供一種包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物，其係用於治療肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移以及治療急性骨髓性白血病。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移以及治療急性骨髓性白血病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移以及治療急性骨髓性白血病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移以及治療急性骨髓性白血病之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的癌症、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、免疫疾病或心血管疾病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移及急性骨髓性白血病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移及急性骨髓性白血病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物。
根據本發明之另一特徵，提供一種治療需要該治療之諸如人類之溫血動物的肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統腫瘤及其轉移及急性骨髓性白血病之方法，該方法包含投與有效量之包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物。
如本文中所說明，式(I)化合物之活體內效應可部分由一或多種在投與包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物後在人類或動物體內形成之代謝物發揮。
如本文中所說明，式(I)化合物之活體內效應可部分由一或多種在投與包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物後在人類或動物體內形成之代謝物發揮。
如本文中所說明，式(I)化合物之活體內效應可部分由一或多種在投與包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物後在人類或動物體內形成之代謝物發揮。
本發明進一步係關於組合療法，其中包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽之醫藥組合物係與用於控制腫瘤學疾病之另一治療並行或相繼或作為組合製劑投與。
本發明進一步係關於組合療法，其中包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇之醫藥組合物係與用於控制腫瘤學疾病之另一治療並行或相繼或作為組合製劑投與。
本發明進一步係關於組合療法，其中包含式(5a)化合物之反丁烯二酸鹽以及甘露醇及磷酸二鈣之醫藥組合物係與用於控制腫瘤學疾病之另一治療並行或相繼或作為組合製劑投與。
特定而言，本文中所定義之治療可以單一療法應用或除本發明之化合物外亦可包括習知手術或放射療法或化學療法。因此，本發明之化合物亦可與用於治療癌症之現行治療劑組合使用。該等治療劑可包括以下種類之抗腫瘤劑中之一或多者：
(i)　如醫學腫瘤學中所使用之其他抗增殖/抗贅生藥物及其組合，諸如烷化劑(例如順鉑、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲)；抗代謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)，及抗葉酸物，諸如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur))、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、小紅莓、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine)；及紫杉烷類(taxoid)，如泰克索(taxol)及泰索帝(taxotere)；及polo激酶抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)及喜樹鹼)；
(ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素物(例如他莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素物(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環妊酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、助孕素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5*-還原酶抑制劑(諸如非那雄安(finasteride))；
(iii)抗侵襲劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J. Med. Chem.,2004,47,6658-6661)；及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)、尿激酶血漿素原活化劑受體功能抑制劑或肝素酶抗體)；
(iv)生長因子功能抑制劑：舉例而言，該等抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM ]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[艾比特思(Erbitux)，C225]及由Stern等人，Critical reviews in oncology/haematology,2005，第54卷，第11-29頁所揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體)；該等抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib))；肝細胞生長因子家族抑制劑；血小板衍生之生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號轉導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))；經由MEK及/或AKT激酶之細胞信號轉導的抑制劑；肝細胞生長因子家族抑制劑；c-kit抑制劑；abl激酶抑制劑；IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶(aurora kinase)抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)；及週期素依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2及/或CDK4抑制劑；
(v)抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之作用的彼等抗血管生成劑[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM )及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中之實例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中之實例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)及SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)，諸如國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物及由其他機制起作用之化合物(例如三羧胺基喹啉(linomide)，整合素avb3功能抑制劑及血管生長抑素)]；
(vi)血管損傷劑，諸如康普立停A4(Combretastatin A4)及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物；
(vii)反義療法，例如針對上文所列之標靶的反義療法，諸如ISIS 2503，抗ras反義藥物；
(viii)基因療法，包括例如置換諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之異常基因之方法；GDEPT(基因導向酶前體藥物療法)方法，諸如使用胞嘧啶去胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法；及增加患者對於化學療法或放射療法之耐受性之方法，諸如多抗藥性基因療法；及
(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用諸如白介素2、白介素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子之細胞因子進行轉染，減少T細胞失能之方法，使用諸如細胞因子轉染之樹突狀細胞之經轉染免疫細胞的方法，使用細胞因子轉染之腫瘤細胞系之方法及使用抗遺傳型抗體之方法。
應瞭解，本文中描述之用途及治療方法可使用本文中描述之包含式(5a) 化合物之反丁烯二酸鹽的任何組合物。
 通用實驗
本發明現將參考以下說明性實例進一步說明。
本文或以下說明性實例中使用以下縮寫：HPLC　高效液相層析；GC　氣相層析；NMP　N -甲基吡咯啶-2-酮；DMSO　二甲亞碸；DMF　N ,N -二甲基甲醯胺；THF　四氫呋喃；MeOH　甲醇；布雷德奈克試劑　1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺MeCN　乙腈；DCM　二氯甲烷；DIPEA　N ,N -二異丙基乙基胺；MCC　微晶纖維素；DCPD　二水合磷酸氫二鈣；DCPA　無水磷酸氫二鈣；SSG　乙醇酸澱粉鈉；L-HPC　低取代羥丙基纖維素；SSF　硬脂醯反丁烯二酸鈉；MgSt　硬脂酸鎂；PVP　聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)；HPC　羥丙基纖維素；RT　室溫(約17℃至25℃)；tR　滯留時間；m/z　質/荷比。
化學名稱係由ACD labs 9.0版之軟體產生。
除非另作說明，否則起始物質可購得。所有溶劑及商業試劑均為實驗室等級且按原樣使用。
物質
硬度
使用Schleuniger硬度測試儀(6D型)或等效物根據歐洲藥典中規定之程序(錠劑抗壓碎性)進行硬度測試，其中例外為所測試之錠劑數目如表中所規定。沿錠劑直徑量測各錠劑之硬度。平均「硬度」係以公斤力(kilopond，kp)報導。
崩解時間
根據歐洲藥典中規定之程序在無圓盤之情況下且使用水作為介質量測崩解時間。崩解時間係以分鐘(min)報導。
化合物檢定測試
使用高效液相層析HPLC測定式5a化合物、醛及總雜質含量。將5μL樣品注入如下表2之梯度程式中所定義的包含於水中之0.1%三氟乙酸(溶離劑A)/於乙腈中之0.1%三氟乙酸(溶離劑B)之移動相中。
藉由使用1:1乙腈：水作為萃取溶劑自已知重量之5個完整錠劑萃取，接著經由0.45微米PVDF過濾器過濾來製備用於雜質測定之溶液，以使得式5a反丁烯二酸鹽於測試溶液中之目標濃度為0.6mg/mL。
移動相在0時刻以80%溶離劑A/20%溶離劑B起始，隨後逐步且線性改變組成以使得在16分鐘後，移動相包含70%溶離劑A及30%溶離劑B。隨後應用陡線性梯度以使得在26分鐘後，移動相包含10%溶離劑A及90%溶離劑B。資料收集完成後，在25分鐘時將溶離劑組成調整為80%溶離劑A/20%溶離劑B且自26分鐘保持至30分鐘以使管柱再平衡。
使用裝填有粒度為3μm之Thermo ScientificC18固定相之10cm長×4.6mm內徑管柱執行雜質分離。移動相流速為0.75毫升/分鐘，溫度控制在30℃下，且藉由將使用可變波長紫外光偵測器所量測之在245nm下之吸光度與包含式5a游離鹼之外部參考標準溶液在245nm下之吸光度比較來測定雜質濃度。
溶解
根據美國藥典(USP)之通用程序使用裝置2用900mL 0.02M乙酸鈉緩衝液(pH 4.5)作為溶解介質及75rpm之攪拌器速度來測定溶解。在15、30及45分鐘時，抽取10ml溶解介質且經由未使用過之0.45μm聚丙烯過濾器過濾。藉由在365nm之波長下相對於包含式5a游離鹼之外部標準溶液進行紫外光譜分析來測定溶液中式5a之量。
易碎性
將20個錠劑精確稱重且置放於轉鼓(Copley TA-10或等效物)中。使轉鼓旋轉100下且移出錠劑。自錠劑移除疏鬆塵狀物且將錠劑再稱重。以質量損失表示易碎性且以佔初始質量之百分比計算。
實例1：特戊酸酯路徑 特戊酸5-乙醯基-2-甲氧基苯甲酯(1)
在氮氣氛圍下在室溫下將特戊酸(33.42g，327.2mmol)添加至NMP(200mL)及碳酸鉀(45.2g，327.2mmol)中。向所得懸浮液中添加懸浮於NMP(100mL)中之1-[3-(氯甲基)-4-甲氧基苯基]乙酮(50g，251.7mmol)。再向反應容器中添加NMP(50mL)。加熱混合物至65℃且在該溫度下保持120分鐘。隨後添加水(600mL)，接著添加甲苯(400mL)。使所得溶液沈降且保留上層有機層。再用甲苯(200mL)萃取下層水層且合併有機層。用水(250mL)洗滌所得有機層且在真空下濃縮以得到含有期望產物(1 )及甲苯之無色油狀物(125mL)。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.19(9H,s),2.52(3H,s),3.92(3H,s),5.12(2H,s),7.12-7.17(1H,d),7.88(1H,d),7.98(1H,dd)。
特戊酸5-[(2 E )-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酯(2)
將特戊酸5-乙醯基-2-甲氧基苯甲酯(66.24g，251.7mmol)添加至保持在氮氣氛圍下之布雷德奈克試劑(175.5g，1000.7mmol)中。在54℃下加熱所得溶液240分鐘。隨後添加水(600mL)且使混合物攪拌1小時。隨後添加甲基第三丁基醚(500ml)且攪拌混合物且使之沈降。分離出上層有機層且保留。隨後再添加甲基第三丁基醚(500ml)且攪拌混合物且使之沈降。分離出上層有機層且與最初之上層有機層合併。用水(2×300mL)洗滌合併之有機層兩次，棄去該兩次下層水性洗滌物。藉由常壓蒸餾自反應物中移除溶劑(850mL)且添加異己烷(100mL)。使澄清溶液冷卻至20℃，藉此獲得白色結晶固體。再添加異己烷(50mL)且在約20℃下濾出固體。用新鮮異己烷(2×100mL)洗滌固體兩次且乾燥至恆重以得到64g期望的特戊酸5-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酯(2 )。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.19(9H,s),2.8-3.0(3H,寬單峰),3.0-3.2(3H,寬單峰),3.88(3H,S),5.11(2H,s),5.74-5.83(1H,d),7.05-7.09(1H,d),7.6-7.7(1H,d),7.84(1H,d),7.90(1H,dd)。
熔點：82-84℃。
特戊酸5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- d )嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(3)
將6-胺基尿嘧啶(2.50g，19.1mmol)添加至冰乙酸(24.6mL)及水(6.1mL)中且加熱混合物至99℃。隨後經280分鐘添加特戊酸5-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酯(3.1g，9.5mmol)於DMSO(9.2mL)中之溶液。再在99℃下攪拌反應物50分鐘且冷卻至0℃。隨後添加氫氧化鉀(24g，363.6mmol)於水(48mL)中之溶液以達成約7.0之pH值。隨後添加碳酸鉀水溶液以得到約10之pH值。在室溫下1小時後，濾出米色固體，用碳酸鉀水溶液洗滌三次且在過濾器上抽吸至明顯乾燥。隨後將米色固體添加至檸檬酸(7.1g)於水(44ml)中之溶液中且將混合物在20℃下維持60分鐘。藉由過濾分離所得乳白色固體且用水洗滌直至洗滌液之pH值呈中性。在真空中乾燥固體至恆重，從而得到3.34g期望產物(3 )。
NMR光譜 ：1 H NMR(500.132MHz,DMSO-d6 )δ1.19(9H,s),3.92(3H,s),5.14(2H,s),7.31-7.34(1H,d),7.79-7.82(1H,d),8.26-8.29(1H,d),8.31-8.35(1H,dd),8.48(1H,d),11.41(1H,寬單峰),11.67(1H,寬單峰)。
熔點：260-266℃。
特戊酸5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(3)(替代方法)
將6-胺基尿嘧啶(2.69g，22.5mmol)添加至冰乙酸(55.2mL)及水(13.8mL)中且加熱混合物至95℃。隨後經240分鐘添加特戊酸5-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酯(6.25g，18.79mmol)於DMSO(18mL)中之溶液。添加25%之該溶液(約60分鐘)後，添加特戊酸5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯之晶種以起始結晶。完成添加DMSO溶液後，再將反應混合物在95℃下維持1小時，隨後逐步冷卻至60℃。在60℃下60分鐘後，藉由過濾獲得期望之產物且用水洗滌，接著用乙腈洗滌。在真空中乾燥固體至恆重，從而得到6.82g期望產物(3 )。
NMR光譜 ：1 H NMR(500.132MHz,DMSO-d6 )δ1.19(9H,s),3.92(3H,s),5.14(2H,S),7.31-7.34(1H,d),7.79-7.82(1H,d),8.26-8.29(1H,d),8.31-8.35(1H,dd),8.48(1H,d),11.41(1H,寬單峰),11.67(1H,寬單峰)。
熔點：260-266℃。
特戊酸5-(2,4-二氯吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(4)
將特戊酸5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(5.20g，13.29mmol)與DIPEA(4.29g，33.23mmol)及甲氧基苯(52mL)一起攪拌。隨後添加磷醯氯(6.11g，39.87mmol)且在室溫下攪拌混合物60分鐘。隨後加熱混合物至80℃。180分鐘後，添加水(24mg，1.33mmol)且冷卻溶液至5℃。HPLC分析展示期望反應完成。隨後添加乙酸乙酯(26ml)，接著添加磷酸氫二鉀水溶液(26ml，2.0mol‧L-1 )。藉由過濾分離所得黃色固體且在過濾器上乾燥至明顯乾燥。隨後將黃色固體添加至乾淨的反應容器中，且添加磷酸氫二鉀水溶液(26ml，2.0mol‧L-1 )，接著添加乙酸乙酯(10.4ml)。藉由過濾分離所得黃色固體且用新鮮乙酸乙酯(10ml)洗滌。藉由過濾分離所得固體且在真空中在70℃下乾燥至恆重以得到6.7g特戊酸5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(4 )。藉由1 H NMR分析確證期望化合物之結構。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.20(9H,s),3.95(3H,s),5.20(2H,s)7.27-7.32(1H,d),8.36-8.44(2H,m),8.44-8.49(1H,d),8.69-8.74(1H,d)。
熔點：202-207℃。
特戊酸5-(2,4-二氯吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(4)(替代方法)
將藉由替代方法製備之特戊酸5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(6.95g，18.1mmol)與DIPEA(6.8g，52.7mmol)及甲苯(55.6mL)一起攪拌。隨後添加磷醯氯(8.1g，52.7mmol)且在室溫下攪拌混合物60分鐘。隨後經120分鐘加熱混合物至80℃。在80℃下140分鐘後，添加水(0.16g，9.0mmol)且藉由HPLC監測反應混合物。HPLC分析展示期望反應完成。隨後添加四氫呋喃(13.9mL)且冷卻溶液至5℃。藉由過濾分離所得黃色固體，用新鮮四氫呋喃(13.9mL)洗滌且在過濾器上乾燥至看明顯乾燥。在真空中在70℃下再乾燥所得固體至恆重以得到6.55g特戊酸5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(4 )。藉由1 H NMR分析確證期望化合物之結構。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.20(9H,s),3.95(3H,s),5.20(2H,s),7.27-7.32(1H,d),8.36-8.44(2H,m),8.44-8.49(1H,d),8.69-8.74(1H,d)。
熔點：202-207℃。
特戊酸5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酯(5)
將特戊酸5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(1.1g，2.49mmol)添加至甲苯(5.50mL)及DIPEA(0.321g，2.49mmol)中。隨後添加(3S)-3-甲基嗎啉(0.755g，7.46mmol)且加熱混合物至50℃。在50℃下加熱10分鐘後，隨後再加熱反應物至110℃。480分鐘後，HPLC分析展示期望反應完成。冷卻反應物至室溫且添加水(5.5mL)，接著添加乙酸乙酯(3.3ml)。分離下層水層後，在60℃下將2-甲基戊烷(7.7mL)逐滴添加至乙酸乙酯萃取物中。再添加2-甲基戊烷(3.3mL)後，得到亮黃色固體。在室溫下濾出所得固體且用新鮮2-甲基戊烷(3.3mL)洗滌以得到1.08g黃色固體，基於NMR分析，該固體與期望化合物(5 )相符。
NMR光譜 ：1 H NMR(500.132MHZ,CDCl3 )δ1.24(9H,s),1.35(3H,d),1.46(3H,d),3.37(1H,m),3.56(1H,m),3.64-4.02(9H,m),3.90(3H,s),4.30-4.40(1H,m),4.57-4.69(1H,m),4.93(1H,寬單峰),5.22(2H,s),7.00(1H,d),7.42(1H,d),7.98(1H,d),8.12(1H,d),8.22(1H,dd)。
熔點：107-110℃。
特戊酸5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酯(5)(替代方法)
將藉由替代方法製備之特戊酸5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酯(15.1g，35.6mmol)添加至甲苯(60.0mL)及碳酸鉀(10.0g，71.2mmol)中。隨後添加(3S)-3-甲基嗎啉(8.4g，81.8mmol)且加熱混合物至110℃。在110℃下加熱16小時後，HPLC分析展示期望反應完成。冷卻反應混合物至60℃且添加新鮮甲苯(30mL)。添加水(45mL)且使混合物攪拌且接著沈降。分離下層水層後，在60℃下將2-甲基戊烷(150mL)逐滴添加至上層甲苯萃取物中。隨後添加期望化合物之晶種(40mg，71μmol)且穩定冷卻反應混合物至20℃。在20℃下濾出所得固體且用新鮮2-甲基戊烷(2×45mL)洗滌以得到17.2g黃色固體，基於NMR分析該固體與期望化合物(5 )相符。
NMR光譜 ：1 H NMR(500.132MHz,CDCl3 )δ1.24(9H,s),1.35(3H,d),1.46(3H,d),3.37(1H,m),3.56(1H,m),3.64-4.02(9H,m),3.90(3H,s),4.30-4.40(1H,m),4.57-4.69(1H,m),4.93(1H,寬單峰),5.22(2H,s),7.00(1H,d),7.42(1H,d)，7.98(1H,d),8.12(1H,d),8.22(1H,dd)。
熔點：107-110℃。
(5-{2,4-雙[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)
在室溫下在氮氣氛圍下將氫氧化鉀溶液(1.7mL，3.10mmol)添加至特戊酸5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酯(172mg，0.30mmol)於THF(6.9mL)及甲醇(1.7mL)中之溶液中。240分鐘後，HPLC分析展示起始物質完全消失。將反應物在RT下維持隔夜(方便起見)且添加檸檬酸水溶液(20% w/v，2mL)，接著添加二氯甲烷(15mL)。再以二氯甲烷(2×15mL)萃取兩次來萃取上層水層且合併有機層。蒸發二氯甲烷得到呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6 )(133mg)。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.23-1.28(3H,d),1.35-1.40(3H,d),3.14-3.27(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.79(6H,m),3.87(3H,s)3.84-3.97(3H,m),4.38-4.47(2H,m),4.58(2H,S),4.74-4.81(1H,m),5.19(1H,寬單峰),7.08-7.13(1H,d),7.56-7.63(1H,d),8.05-8.09(1H,dd),8.12-8.16(1H,d),8.32(1H,d)。
熔點：202-205℃。
(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)(替代方法)
在50℃下在氮氣氛圍下經30分鐘將氫氧化鉀溶液(9.96mL，133.20mmol)添加至藉由替代方法製備之特戊酸5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酯(25.16g，0.30mmol)於甲醇(244mL)中之溶液中。在50℃下120分鐘後，HPLC分析展示起始物質完全消失。隨後添加期望化合物之晶種(122mg，257μmol)且將反應物在50℃下維持2小時以建立期望產物之結晶。隨後經15分鐘添加水(244mL)，同時維持反應溫度為50℃。隨後冷卻反應混合物至20℃，且藉由過濾分離所得黃色固體。用水(3×97mL)洗滌黃色固體且最初在空氣中乾燥且隨後在真空中在45℃下乾燥以得到呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6 )(19.33g)。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.23-1.28(3H,d),1.35-1.40(3H,d),3.14-3.27(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.79(6H,m),3.87(3H,s)3.84-3.97(3H,m),4.38-4.47(2H,m),4.58(2H,s),4.74-4.81(1H,m),5.19(1H,寬單峰),7.08-7.13(1H,d),7.56-7.63(1H,d),8.05-8.09(1H,dd),8.12-8.16(1H,d),8.32(1H,d)。
熔點：202-205℃。
實例2：甲酯路徑 5-乙醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(7)
在室溫下在氮氣氛圍下將5-乙醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(95.3g，490.6mmol)添加至DMF(381mL)及碳酸鉀(82.2g，588.8mmol)中。向所得懸浮液中添加甲基碘(90.5g，637.8mmol)，同時維持充分攪拌。在室溫下攪拌30分鐘後，藉由GC分析粗反應混合物，證明反應完全。添加水(380mL)，接著再添加水(380mL)且濾出所得白色固體以得到82.5g期望含水產物(7 )。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,CDCl3 )δ2.60(3H,s),3.92(3H,s),3.98(3H,s),7.03-7.05(1H,d),8.10-8.13(1H,dd),8.40(1H,d)。
熔點：93-94℃。
5-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(8)
將5-乙醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(11.98g，48.0mmol)添加至保持在氮氣氛圍下之N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(44.6g，374.5mmol)中。在95℃下加熱所得溶液60分鐘。隨後藉由常壓蒸餾移除甲醇(10ml)且再添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.90g，74.9mmol)。在95℃下再加熱所得溶液270分鐘。隨後冷卻反應物至50℃且添加乙酸乙酯(35mL)。藉由常壓蒸餾自反應物中移除溶劑(35mL)且添加新鮮乙酸乙酯(35mL)。藉由常壓蒸餾自反應物中再移除溶劑(35mL)且添加新鮮乙酸乙酯(50mL)。冷卻反應混合物至室溫，藉此期望產物以顆粒狀自由流動固體形式結晶析出。藉由過濾分離固體，用新鮮乙酸乙酯(2×30mL)洗滌兩次且乾燥至恆重以得到11.39g期望的5-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(8 )。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ2.93(3H,寬單峰),3.15(3H,寬單峰),3.81(3H,s),3.89(3H,s),5.79-5.84(1H,d),7.15-7.22(1H,d),7.67-7.75(1H,d),8.07-8.12(1H,dd),8.17(1H,d)。
熔點：112-114℃。
5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(9)
將6-胺基尿嘧啶(14.32g，112.7mmol)添加至冰乙酸(112.5mL)及水(75mL)中且加熱混合物至99℃。隨後經180分鐘添加5-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(15g，56.3mmol)於DMSO(75mL)中之溶液。再在99℃下攪拌反應物90分鐘且冷卻至60℃。隨後添加水(75mL)且將反應物在60℃下再維持60分鐘且隨後過濾以得到米色固體。用新鮮水(75mL)洗滌固體且乾燥至明顯乾燥，從而得到19.6g含水固體(9)。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ3.84(3H,s),3.92(3H,s),7.31-7.34(1H,d),7.79-7.82(1H,d),8.26-8.29(1H,d),8.31-8.35(1H,dd),8.48(1H,d),11.41(1H,寬單峰),11.67(1H,寬單峰)。
熔點：301-303℃。
5-(2,4-二氯吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10)
將5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.5g，1.5mmol)與DIPEA(0.426g，3.29mmol)及甲苯(2.5mL)一起攪拌。隨後添加磷醯氯(1.15g，7.5mmol)且加熱混合物至80℃。180分鐘後，HPLC分析展示反應完成。冷卻反應物至室溫，且藉由在真空中蒸餾移除所有揮發性組分以得到1.43g油狀物，基於NMR分析，該油狀物含有31重量%之期望化合物(10) 。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,CDCl3 )δ3.95(3H,s),4.03(3H,s),7.15-7.19(1H,d),8.14-8.18(1H,d),8.55-8.59(1H,dd),8.58-8.61(1H,d),8.75(1H,d)。
5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯(11)
在室溫下將5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.37g，0.315mmol)添加至苯甲醚(1.85mL)、(3S)-3-甲基嗎啉(0.095g，0.945mmol)及催化量之冰乙酸中。隨後加熱反應物至130℃。270分鐘後，HPLC分析展示期望反應完成。冷卻反應物至室溫且添加飽和檸檬酸水溶液(3mL)，接著添加乙酸乙酯(7.5ml)。分離兩層後，再將檸檬酸飽和水溶液(4mL)添加至上層乙酸乙酯層中。隨後用新鮮乙酸乙酯(7.4mL)洗滌合併之檸檬酸水溶液。分離不想要的上層(乙酸乙酯)相後，用氫氧化鈉水溶液(0.25mL，3.15mmol)處理下層水相。用新鮮乙酸乙酯(2×7.5mL)萃取所得溶液兩次且合併有機層且經無水硫酸鎂(3g)乾燥。隨後藉由在真空中蒸餾移除乙酸乙酯以得到0.19g黃色油狀物，基於NMR分析，該油狀物含有71重量%之期望化合物(11 )。
NMR 光譜：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.23-1.28(3H,d),1.35-1.40(3H,d),3.17-3.27(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.99(9H,m),3.87(3H,s),3.93(3H,s),4.38-4.47(2H,m),4.74-4.81(1H,m),7.28-7.35(1H,d),7.61-7.66(1H,d),8.15-8.19(1H,d),8.32-8.36(1H,dd),8.56(1H,d)。
熔點：97-101°C。
(5-{2,4-雙[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)
在0℃下在氮氣氛圍下將氫化鋁鋰溶液(於THF中之2M溶液，1.01mL，2.01mmol)添加至5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.47g，2.68mmol)於THF(19.8mL)中之溶液中。60分鐘後，再添加氫化鋁鋰(於THF中之2M溶液，0.67mL，1.34mmol)且在室溫下使溶液攪拌900分鐘。藉由添加水(11.76mL)使所得溶液中止反應且用乙酸乙酯(22mL)萃取。蒸發乙酸乙酯後，獲得1.2g呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6 )。
NMR光譜： 1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.23-1.28(3H,d),1.35-1.40(3H,d),3.14-3.27(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.79(6H,m),3.87(3H,s)3.84-3.97(3H,m),4.38-4.47(2H,m),4.58(2H,s),4.74-4.81(1H,m),5.19(1H,寬單峰),7.08-7.13(1H,d),7.56-7.63(1H,d),8.05-8.09(1H,dd),8.12-8.16(1H,d),8.32(1H,d)。
實例3：鹽的製備 實例3a：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇二磷酸鹽
將(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(1.50g，3.2mmol)、磷酸(0.78g，6.8mmol)及工業用74 O.P.含甲醇酒精(15.0ml)裝入100ml反應器中且加熱至回流。分階段冷卻後，產物固化。分離產物，用工業用74 O.P.含甲醇酒精洗滌且在真空烘箱中在50℃下乾燥以得到1.81g呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇二磷酸鹽。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 ):δ1.28-1.36(3H,d),1.45-1.55(3H,d),3.33-4.01(13H,m),4.23(1H,d),4.30(1H,d),4.59(2H,s),4.72-4.80(2H,寬多重峰),7.15(1H,d),7.84(1H,d),8.12(1H,dd),8.33(1H,s),8.35(1H,d)。
實例3a(i)：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇磷酸鹽
以50mg之規模使用1:1.1莫耳比之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇：磷酸。將50mg(5-{2，4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇溶解於最少量MeCN中，隨後將該溶液逐滴添加至含有磷酸之小瓶中，由此引起黃色固體立即沈澱。隨後使實驗在室溫下攪拌隔夜，之後過濾且分離沈澱。
使用Bruker D5000繞射計(X射線之波長為1.5418，Cu源，電壓40kV，燈絲發射40mA)記錄X射線粉末繞射圖。在2-40° 2θ使用0.02°之步幅及1秒/步幅之時間計數掃描樣品。(參見圖1)
在以下位置處觀察到峰：
實例3a(ii)：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇磷酸鹽
以50mg之規模使用1:1.1莫耳比之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇：磷酸。將50mg(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇溶解於最少量乙酸乙酯中，隨後將該溶液逐滴添加至含有磷酸之小瓶中，由此引起黃色固體立即沈澱。隨後使實驗在室溫下攪拌隔夜，之後過濾且分離沈澱。
粉末X射線繞射指示物質呈非晶形。
實例3b：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇D-酒石酸鹽
將(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(1.50g，96% w/w，3.1mmol)、D-酒石酸(0.51g，3.4mmol)及工業用74 O.P.含甲醇酒精(15.0ml)裝入100ml反應器中且加熱至回流。產物開始沈澱。冷卻後，更多產物沈澱。分離產物，用工業用74 O.P.含甲醇酒精洗滌且在真空烘箱中在50℃下乾燥4小時以得到1.98g呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇D-酒石酸鹽。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.22-1.26(3H,d),1.34-1.39(3H,d),3.14-4.00(19H,重疊多重峰),4.30(2H,s),4.40(1H,d),4.57(2H,s),4.72-4.80(1H，寬峰),5.11-5.23(1H，寬峰),7.09(1H,d),7.60(1H,d),8.05(1H,dd),8.16(1H,d),8.31(1H,s)。
熔點：自約128℃起開始分解形成樹脂。
使用Bruker D5000繞射計(X射線之波長為1.5418，Cu源，電壓40kV，燈絲發射40mA)記錄X射線粉末繞射圖。在2-40° 2θ使用0.02°之步幅及1秒/步幅之時間計數掃描樣品。(參見圖2)
在以下位置處觀察到峰：
使用TA儀器TGA Q5000系列記錄TGA。通常在25℃至325℃範圍內之溫度下以每分鐘10℃之恆定加熱速率加熱100μl鉑盤中所含之少於5mg之物質。使用氮沖洗氣體，流速為每分鐘100ml。直至50℃，物質展現損失4.4%，接著在70℃與140℃之間再損失1.7%，從而表明該物質為溶劑合物。
再在真空烘箱中在50℃下乾燥產物隔夜。粉末X射線繞射指示結晶度有一定程度的損失。(參見圖3)
實例3b(i)：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇D-酒石酸鹽
將50mg(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇D-酒石酸鹽樣品在(i)EtOAc，在室溫下，(ii)MeCN，在室溫下及(iii)MeCN，在60℃下製成漿料歷時5天。
使用Bruker D5000繞射計(X射線之波長為1.5418，Cu源，電壓40kV，燈絲發射40mA)記錄X射線粉末繞射圖。在2-40° 2θ使用0.02°之步幅及1秒/步幅之時間計數掃描樣品。
X射線粉末繞射圖指示，對於以上各漿料條件而言，所分離之物質具有大體上類似之晶體形式。自於乙酸乙酯中之漿料中分離之物質似乎為最佳結晶。
在以下位置處觀察到峰：
實例3c：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽
將(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(10.00g，96% w/w，20.6mol)、反丁烯二酸(2.63g，22.7mmol)、水(84ml)及工業用74 O.P.含甲醇酒精(16.0ml)裝入250ml反應器中且加熱至回流(92℃)。過濾熱溶液以移除異物。用水(17ml)與工業用74 O.P.含甲醇酒精(3ml)之混合物洗滌過濾器。冷卻合併之濾液後，產物沈澱。分離產物，用工業用74 O.P.含甲醇酒精洗滌且乾燥以得到10.12g呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.28-1.36(3H,d),1.44-1.52(3H,d),3.31-4.00(14H,m),4.19(1H,d),4.38(1H,d),4.59(2H,s),4.72-4.80(2H,寬多重峰),6.63(2H,s)7.15(1H,d),7.82(1H,d),8.12(1H,dd),8.35(2H,單峰與雙峰重疊)。
熔點：175-178℃。
使用附接濕度台(humidity stage)之Bruker D8繞射計(X射線之波長為1.5418，Cu源，電壓40kV，燈絲發射40mA)記錄X射線粉末繞射圖。在不同濕度條件下記錄XRD圖；在5-40° 2θ使用0.014°之步幅及0.2秒/步幅之時間計數掃描物質。(參見圖4，形式A)
在以下位置處觀察到峰：
現場在X射線繞射計中，當濕度水準降低至20%濕度或以下時，所獲得之X射線粉末繞射圖指示晶形發生變化。該變化為可逆的，當濕度再次升高時，樣品回至最初形式。此係由粉末X射線繞射確證。
在低濕度(5%)下，在以下位置處觀察到峰：
(參見圖5，形式B)
對形式A執行可變溫度XRPD實驗，其展示加熱時，形式A轉化為形式B。根據該觀察結果，形式A之熔點可反映形式B之熔點。熔點：180℃(174℃開始)。
將10-30mg形式A物質以及足量水添加至樣品小瓶中以便在不完全溶解樣品之情況下即獲得移動性。隨後添加磁性攪拌子(magnetic flea)且將小瓶置放於處於室溫下之攪拌器板上以約200-300rpm攪拌5週。隨後分離漿料且藉由XRPD分析。使用Bruker D4繞射計(X射線之波長為1.5418，Cu源，電壓40kV，燈絲發射40mA)進行量測，在30rpm下旋轉樣品以改良計數統計。在2°至40°θ範圍內使用0.00570°之步幅及0.03秒/步幅之計數時間收集XRPD圖。
(參見圖6，形式C)
藉由DSC量測之形式C之熔點為159℃(148℃開始)。
DSC： 通常在25℃至300℃範圍內之溫度下以每分鐘10℃之恆定加熱速率加熱樣品盤中所含之少於5mg之物質。使用氮沖洗氣體，流速為每分鐘100ml。
實例3c：(5-{2,4-雙[(3 S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3- d ]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽(替代方法)
將藉由替代方法製備之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(10.00g，20.6mmol)、反丁烯二酸(2.63g，22.7mmol)、水(84ml)及工業用74 O.P.含甲醇酒精(16.0ml)裝入250ml反應器中且加熱至回流(92℃)。過濾熱溶液以移除異物。用水(17ml)與工業用74 O.P.含甲醇酒精(3ml)之混合物洗滌過濾器且加熱至60℃。將式5a反丁烯二酸鹽之晶種添加至濾液中以起始結晶。將所得懸浮液在60℃下保持2小時以建立結晶及合適大小晶體之生長。再冷卻懸浮液後，期望產物沈澱析出。分離產物，用工業用74 O.P.含甲醇酒精洗滌且乾燥以得到10.12g呈黃色固體狀之(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇反丁烯二酸鹽。
NMR光譜 ：1 H NMR(400.132MHz,DMSO-d6 )δ1.28-1.36(3H,d),1.44-1.52(3H,d),3.31-4.00(14H,m),4.19(1H,d),4.38(1H,d),4.59(2H,s),4.72-4.80(2H,寬多峰),6.63(2H,s)7.15(1H,d),7.82(1H,d),8.12(1H,dd),8.35(2H,單峰與雙峰重疊)。
熔點：175-178℃。
實例4 式5a化合物游離鹼與反丁烯二酸鹽之生物可及性的比較
使用TIM-1多室活體外模型(TNO Quality of Life,The Netherlands)評定呈游離鹼及反丁烯二酸鹽形式之式5a化合物之生物可及性。
使用標準方案(禁食脂質，起始胃pH值為2且胃半衰期為30分鐘)執行濃度為10mg/mL且劑量為200mg及500mg之游離鹼形式的溶液及懸浮液的最初評定。結果展示可供吸收之藥物之量差異極小或無差異。(參見表3)。
然而，在500mg劑量下，來自十二指腸室之現場樣品展示在早期時間點與懸浮液表現形式相比，溶液濃度較高(參見圖7)。
由此意識到較高胃pH值及/或減少之胃排空時間會產生降低之生物可用性。用增加之最初胃pH值(5)及減小之胃半衰期(20min)執行另一研究。在該研究中，比較200mg(游離鹼當量)劑量之10mg/mL式5a化合物之游離鹼與反丁烯二酸鹽之懸浮液(參見表4，圖8)。
由此推斷，以200mg(游離鹼當量)10mg/mL懸浮液給藥之式5a化合物之反丁烯二酸鹽在高胃pH值下產生與在標準條件下給藥之游離鹼相同的生物可及分率，從而降低活體內可變性之風險。因此，選擇反丁烯二酸鹽作進一步研究。
實例5 穩定性研究
考查在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存於位於纖維板外層內部之雙內襯聚乙烯袋中以進行長期穩定性測試之樣品的固態式5a化合物之反丁烯二酸鹽之穩定性。另外，在40℃/75% RH下及50℃ AH(周圍濕度)下於纖維板外層內部之雙內襯聚乙烯袋中執行加速及應力穩定性。在40℃/75% RH下及在周圍溫度下在光室(曝露於最少120萬勒、時可見光及200瓦‧小時/平方公尺紫外光下)中對曝露之樣品執行進一步應力測試，如表5中所示。
結果展示儲存在25℃/60% RH下、40℃/75% RH下及50℃ AH下之樣品經3個月之時間不展現明顯降解。有一些證據表明儲存在50℃下之樣品發生熱降解。在應力條件下曝露於光後，樣品之曝露表面變黑且可見檢定損失及有機雜質相應增加。醛為該樣品中觀察到之最多的雜質。該等資料指示式5a化合物之反丁烯二酸鹽可儲存在室溫下，然而防止曝露於光可改善降解效應。
醛雜質(相對分子質量為463.52)
實例6 組合物及方法選擇研究
使用濕式造粒及直接壓製法，使用式5a化合物之反丁烯二酸鹽及表6中所示之組合物製造錠劑。
在乾法中，將粉末狀成分(除潤滑劑外)裝入合適之摻合機中且混合以產生原料藥(式5a化合物之反丁烯二酸鹽)之均勻分布。向混合物中添加潤滑劑，之後再摻合。使用單站式壓力機將摻合物壓製成錠劑核心以得到具有所需硬度、崩解及外觀之錠劑。
在濕法中，將粉末狀成分(除潤滑劑外)裝入合適之混合機中且混合以產生原料藥(式5a反丁烯二酸鹽)之均勻分布。逐步向粉末中添加水，進一步混合直至形成合適之濕塊狀物。乾燥所得顆粒至適當的水分含量(少於2重量%)。隨後使乾燥顆粒通過合適篩網(篩孔大小1.0mm)，之後接著添加潤滑劑，之後摻合。使用單站式壓力機將摻合顆粒物壓製成錠劑核心以得到具有所需硬度、崩解及外觀之錠劑。
緊接著製備後及在多種溫度條件及相對濕度(RH)下儲存一段時間後，使用上述化合物檢定測試對該等錠劑進行測試且測試其水含量，如表8所示。
實例7 穩定性研究(10mg及100mg錠劑，具有衣層A)
選擇包含25%式5a反丁烯二酸鹽而無黏合劑之組合物進行進一步研究。製備10mg及100mg強度活性劑之錠劑核心且包覆具有高含量氧化鐵顏料之黃色薄膜衣且在溫度及濕度變化之穩定性研究中進行考查。
10mg錠劑組合物展示於表9中。
可使用以下濕式造粒法製備錠劑：
在Collette Gral 10高剪切力混合機中將式5a反丁烯二酸鹽(0.250kg)、甘露醇(PearlitolTM 160 C,Roquette Freres S.A.,0.470kg)；無水磷酸氫二鈣(Calipharm A,Innophos,0.200kg)；及低取代羥丙基纖維素(L-HPC LH-21,Shin Etsu Chemical Co.,0.070kg)混合在一起。向混合物中噴灑水(0.150kg，添加速率為0.100公斤/分鐘)且將混合物造粒約6.5分鐘。使濕塊狀物通過篩網(篩孔大小9.5mm)。在Vector FLM-3流化床乾燥器(入口空氣溫度60℃，空氣流動速率足以使顆粒床流化)中乾燥顆粒至水分含量<2w/w%且使用Quadro Comil 194(篩孔大小0.062吋(1.6mm)，400rpm)研磨乾燥之顆粒。
合併以上兩部分且添加0.020g硬脂酸鎂。將2kg批料轉移至Pharmatech MB100摻合機(10公升轉鼓)且摻合混合物。隨後使用Riva Piccola製錠機(每小時30,000個錠劑，3kN壓力)將混合物壓製成錠劑(50mg壓製重量，普通型，圓形，雙凸面，直徑4.5mm)。隨後使用O'Hara Labcoat II-X包衣機(15吋轉鼓)用OpadryTM II黃(Colorcon 85F38196，200g/kg水溶液)對錠劑進行包衣。所塗覆之總包衣溶液相當於每錠劑核心質量40g/kg Opadry。
100mg錠劑組合物展示於表10中。
可使用對於表9中所示之10mg錠劑之製備所述方法類似的方法製備100mg錠劑。
對數批如表9及表10中所述製備之經黃色薄膜包衣之10mg及100mg錠劑(其儲存於具有標準加襯片螺口瓶蓋之美國高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)執行涵蓋長期(25℃/60% RH)、加速(40℃/75% RH)及應力(50℃周圍RH)條件之穩定性研究，且結果概述於表11中。
具有衣層A之式5a反丁烯二酸鹽之錠劑組合物在所研究之條件下儲存長達4週後，性狀、檢定、降解產物或溶解方面未觀察到顯著變化。對所有測試強度而言，在50℃條件下所觀察到之降解程度視為可接受的。
實例8 光穩定性研究(10mg及20mg錠劑，具有衣層B)
選擇實例7之錠劑核心組合物進行進一步研究。製備10mg及20mg濃度活性劑之錠劑核心且包覆具有低含量氧化鐵顏料之黃色薄膜衣且用在光穩定性研究中進行探討。
10mg錠劑組合物展示於表12中。
可使用例如先前描述之濕式造粒法(參見實例7)製備錠劑核心。隨後使用O'Hara Labcoat II-X包衣機用OpadryTM II黃(Colorcon 85F32410，200g/kg水溶液)對錠劑核心進行包衣。所塗覆之總包衣溶液相當於每錠劑核心質量40g/kgOpadry。
20mg錠劑組合物展示於表13中。
可使用對於表12中所示之10mg錠劑組合物之製備所述方法類似的方法製備20mg錠劑。
評定以上表12及表13中描述之10mg及20mg錠劑組合物之光穩定性。對於敞開皮氏培養皿、僅HDPE瓶及於由具有紙板內襯之紙板盒組成之二級包裝中之HDPE瓶中的10mg及20mg黃色薄膜包衣錠劑施用不小於120萬勒、時之照明及不小於200瓦‧時/平方公尺(Wh/m2 )之整合近紫外能量。光穩定性資料呈現於表14及表15中。
對於具有衣層B之錠劑，未包裝錠劑及包裝於僅HDPE瓶中之錠劑發生降解。包裝於位於二級紙板盒內之HDPE瓶中的錠劑未觀察到顯著降解或變化。因此，由位於具有紙板內襯之二級紙板盒中之HDPE瓶組成的包裝可改善對具有衣層B之錠劑之光效應。
實例9 穩定性研究(10mg、20mg及100mg錠劑，具有衣層B)
對以上表12及表13中描述之10mg及20mg錠劑組合物，且另外對表16中所示之100mg錠劑組合物執行穩定性評定。
可使用對於表12中所示之10mg錠劑組合物之製備所述方法類似的方法製備100mg錠劑。
對數批如表12、表13及表16中所述製備之經黃色薄膜包衣之10mg、20mg及100mg錠劑(其儲存於具有標準加襯片螺口瓶蓋之美國高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)執行涵蓋長期(25℃/60% RH)、加速(40℃/75% RH)及應力(50℃周圍RH)條件之穩定性研究，且結果概述於表17中。
具有衣層B之式5a反丁烯二酸鹽之錠劑組合物在所研究之條件下儲存長達4週後，性狀、檢定、降解產物或溶解方面未觀察到顯著變化。對所有測試強度而言，在50℃條件下所觀察到之降解程度視為可接受的。
參考文獻清單
以下文件皆以引用之方式併入本文中。
1)　Brown等人，Nature ,369 ,756-758(1994)
2)　Chiu等人，Proc Natl Acad Sci ,91 ,12574-12578(1994)
3)　Sabatini等人，Cell ,78 ,35-43,(1994)
4)　Sabers等人，J Biol Chem ,270 ,825-822(1995)
5)　Abraham,Curr Opin Immunol ,8 ,412-418(1996)
6)　Schmelze及Hall,Cell ,103 ,253-262(2000)
7)　Burnett等人，Proc Natl Acad Sci ,95 ,1432-1437(1998)
8)　Terada等人，Proc Natl Acad Sci ,91 ,11477-11481(1994)
9)　Jeffries等人，EMBO J ,16 ,3693-3704(1997)
10)　Bjornsti及Houghton,Nat Rev Cancer ,4 ,335-348(2004)
11)　Gingras等人，Genes Dev ,13 ,1422-1437(1999)
12)　Gingras等人，Genes Dev ,15 ,807-826(2001)
13)　Neuhaus等人，Liver Transplantation ,7 ,473-484(2001)
14)　Woods及Marks,Ann Rev Med ,55 ,169-178(2004)
15)　Dahia,Endocrine-Related Cancer ,7 ,115-129(2000)
16)　Cristofano及Pandolfi,Cell ,100 ,387-390(2900)
17)　Samuels等人，Science ,304 ,554(2004)
18)　Huang及Houghton,Curr Opin Pharmacol ,3 ,371-377(2003)
19)　Sawyers,Cancer Cell ,4 ,343-348(2003)
20)　Huang及Houghton,Curr Opin in Invest Drugs ,3 ,295-304(2002)
21)　Brunn等人，EMBO J ,15 ,5256-5267(1996)
22)　Edinger等人，Cancer Res ,63 ,8451-8460,(2003)
23)　Lawrence等人，Curr Top Microbiol Immunol ,279 ,199-213(2004)
24)　Eshleman等人，Cancer Res ,62 ,7291-7297(2002)
25)　Berge等人，J. Pharm. Sci .,66 ,1-19(1977)
26)　Green,T.及Wuts,P.,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，John Wiley and Sons(1999)
27)　「Handbook of Pharmaceutical Additives」，第2版(M. Ash及I. Ash編)，2001(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott,New York,USA)
28)　「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，pub. Lippincott,Williams & Wilkins,2000
29)　「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第2版，1994
圖1表示磷酸鹽之X射線繞射圖；
圖2表示D-酒石酸鹽之X射線繞射圖；
圖3表示乾燥隔夜後D-酒石酸鹽之X射線繞射圖；
圖4表示反丁烯二酸鹽形式A之X射線繞射圖；
圖5表示反丁烯二酸鹽形式B之X射線繞射圖(在5%相對濕度下收集之粉末圖)；
圖6表示反丁烯二酸鹽形式C之X射線繞射圖(樣品於水中攪拌5週)；
圖7表示來自十二指腸區之現場樣品；及
圖8表示使用TIM-1活體外模型之式5a游離鹼及反丁烯二酸鹽之生物可及性。
(無元件符號說明)

Claims (6)

  1. 一種製備式1化合物之方法， 其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R7 為C1-4 烷基；該方法包括使式2a化合物 其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基； R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；R7 為C1-4 烷基；且Ra 、Rb 各自獨立地為氫或C1-6 烷基，與6-胺基尿嘧啶反應。
  2. 如請求項1之方法，其係用於製備式1化合物， 該方法包括：i)使式3化合物 其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷 基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R7 為C1-4 烷基與選自第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷及二甲基甲醯胺二烷基縮醛之胺基亞甲基衍生物反應，得到式2a化合物， 其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；R7 為C1-4 烷基；且Ra 、Rb 各自獨立地為甲基，及ii)使式2a化合物與6-胺基尿嘧啶反應，得到式1化合物。
  3. 一種製備式5之mTOR激酶抑制劑之方法， 其中R1 為氫或OR3 ；R2 為CH2 OR4 、CN、CO2 R5 或CONR6 R7 ；R3 為C1-4 烷基；R4 為氫或-COR8 基團，其中R8 為第二C3-6 烷基或第三C4-6 烷基；R5 為C1-4 烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R7 為C1-4 烷基，該方法包含：(i)藉由如請求項1或2之方法製備式1化合物，(ii)使式1化合物與鹵化劑反應，得到式4化合物， 其中X為鹵素， (iii)使式4化合物與3-甲基嗎啉反應，得到式5之mTOR激酶抑制劑，(iv)視情況藉由取代基醯胺化、酯水解或取代基還原將式5化合物轉化為其他式5化合物，(v)及視情況分離呈鹽形式之該式5化合物。
  4. 如請求項3之方法，其中該式5化合物係呈磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或反丁烯二酸鹽形式分離。
  5. 如請求項4之方法，其中該式5化合物係以反丁烯二酸鹽形式分離。
  6. 一種製備式5a之mTOR激酶抑制劑或其鹽之方法， 該方法包含：(i)藉由如請求項1或2之方法製備式1化合物， 其中R1 為OCH3 ；R2 為CH2 OCOC(CH3 )3 或CO2 CH3 ；(ii)使式1化合物與鹵化劑反應，得到式4化合物， 其中X為鹵素，(iii)使式4化合物與3-甲基嗎啉反應，及(iv)當R2 為CH2 OCOC(CH3 )3 時，使該酯保護基水解以得到式5a之mTOR激酶抑制劑，或當R2 為CO2 CH3 時，使該酯基還原以得到式5a之mTOR激酶抑制劑，及視情況將式5a化合物轉化成鹽。
TW098120503A 2008-06-20 2009-06-18 製備吡啶并嘧啶化合物之方法 TWI441821B (zh)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2715181A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
TWI441824B (zh) 2010-12-16 2014-06-21 Hoffmann La Roche 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
CN104803922A (zh) * 2015-03-14 2015-07-29 长沙深橙生物科技有限公司 一种嘧啶衍生物的制备方法
CN106008559B (zh) * 2015-03-25 2020-10-16 中国科学院上海药物研究所 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
SG11202012447YA (en) 2018-06-15 2021-01-28 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and uses thereof
IL293549A (en) 2019-12-05 2022-08-01 Anakuria Therapeutics Inc Rapamycin analogs and their uses

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560685A (en) * 1984-06-18 1985-12-24 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
HU229958B1 (hu) 1999-09-07 2015-03-30 Syngenta Participations Ag Herbicid vegyületek, ezeket tartalmazó készítmények, eljárás a vegyületek előállítására, valamint eljárás gyomnövények irtására
WO2001083456A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
US20050009817A1 (en) 2003-04-30 2005-01-13 Jennifer Savoy Substituted heteroaryls
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
JP2008543888A (ja) 2005-06-24 2008-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、およびＣ型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物
US20070128658A1 (en) * 2005-11-14 2007-06-07 Blackwell Helen E Fluorescent dyes, methods and uses thereof
JP5161102B2 (ja) 2005-11-22 2013-03-13 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのピリドピリミジン、ピラゾピリミジンおよびピリミドピリミジン誘導体
SI2057156T1 (sl) * 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
CN101896180A (zh) 2007-10-15 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合059

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