CN107141296B - 一种色胺酮及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用靛红和醋酸铜反应合成色胺酮及其衍生物的方法。该合成方法是采用取代靛红为原料,加入醋酸铜作为氧化剂,添加DMF、DMAc、NMP、1,2,4‑三甲苯、邻二甲苯、DMSO中的一种作为溶剂,温度控制在110~140℃反应12~24小时,冷却,抽滤,除去未反应铜盐固体后,用水洗涤,用二氯甲烷回萃,干燥,柱层析分离得到浅黄色色胺酮及其衍生物。本合成方法原料简单易得,操作简便,环境较为友好。
Description
技术领域
本发明属于有机化工药物合成领域,特别涉及一种色胺酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
色胺酮(Tryptanthrin)是一种喹唑啉酮类生物碱,黄色针状结晶,主要存在于马蓝、菘蓝、蓼蓝等植物中(Honda G,etal.Planta Medica,1980,38(3):275-276.)。用甲醇可从鹤顶兰中提取八种吲哚喹唑啉类化合物,其中包括色胺酮及其类似物phaitanthrins A-E,methylisatoid和candidine。在这些化合物中,多个文献报道,色胺酮具有优良的抗肿瘤活性,包括抗人乳腺癌(MCF-7)、肺癌(NCI-H460),中枢神经系统癌(SF-268)细胞等。色胺酮还具有显著的抗利什曼原虫的活性,这是目前对抗利什曼原虫的最有效的治疗方法(Oberthur C,etal.Mycopathologia,1999,144(1):9-12)。色胺酮对羊毛小孢子菌,石膏样癣菌等皮肤病真菌有较强的抑菌作用。综上,色胺酮是一种非常难得的药用资源,具有很大的开发新药的潜力。
色胺酮的人工合成在1915年就有了报道,Friedlander用水溶液处理吲哚醌得到色胺酮,但产率极低,没有任何实用价值(Friedlander,N.;Roschdestwensky,P.Chem.Ber.1915,48,1841.)。早期的合成方法包括从靛红出发通过电化学合成或者与KMnO4、POCl3合成得到,其产率不高。Moskovkina用KMnO4或者POCl3与靛红反应得到色胺酮的产率分别为50%、45%,产率并不是很理想。(Moskovkina,T.V.;Kalinovski i,A.I.;Makhan’kov,V.V.Russian J.Org.Chem.2012,48,123.)(Moskovkina,T.V.;Denisenko,M.V.;Kalinovskii,A.I.;Stonik,V.A.Russian J.Org.Chem.2013,49,1740)。Jahng从靛红出发,与邻氨基苯甲酸在吡啶或者氯化亚砜中回流的条件下缩合得到色胺酮,吡啶是一种有强烈刺激气味的溶剂,对人体健康有一定影响。(Jahng,K.C.;Kim,S.I.;Kim,D.H.;Seo,C.S.;Son,J.K.;Lee,S.H.;Lee,E.S.;Jahng,Y.D.Chem.Pharm.Bull.2008,56,607–609.)(Liang J L,Park S E,Kwon Y,et al.[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,2012,20(16):4962-7.)Sung以三乙胺为溶剂,通过靛红和靛红酸酐的缩合得到产物色胺酮。(Sung-tsai,Ji-wang,chern,et al.[J].Acta Pharmacologica Sinica,2010,31(2):259-264.)Eguchi从2-叠氮基苯甲酰氯在碱的作用下通过分子内的氮杂-Wittig反应与靛红合环得到色胺酮。
(Eguchi,S.;Takeuchi,H.;Matsushita,Y.Heterocycles 1992,33,153.),(Lee,E.-S.;Park,J.-G.;Jahng,Y.Tetrahedron Lett.2003,44,1883.)
此外,还有些不以靛红为起始原料的合成方法。如从2-吲哚酮(Witt,A.;Bergman,J.Current Org.Chem.2003,7,659.),邻溴苯甲异腈(Lee,E.S.;Park,J.G.;Jahng,Y.Tetrahedron.Lett.2003,44,1883.),3-(o-氯苯基)-2-甲基-4(3)-喹啉(Lygin,A.V.;deMeijere,A.Org.Lett.2009,11,389.)等出发也可以得到色胺酮衍生物。
纪顺俊将N-(2-氨基苯甲酰基)吲哚以TBHP为氧化剂,I2为催化剂,通过活化了的吲哚环2位C-H氧化偶联反应,实现了分子内的胺化,并且无需金属催化。但产率较低,仅有41%,且起始原料酰胺需要预先合成(Cai Z J,Wang S Y,Ji S J.[J].Organic Letters,2013,15(20):5226-9.)。
发明内容
目前,色胺酮及其衍生物的合成方法存在原料价格昂贵、合成困难;合成路线较长,操作不方便;底物适应性低,制约了产物结构多样性,无法适用于更广泛的药物筛选需求等问题。本发明的目的是提供一种绿色环保、工艺简单、反应条件温和的色胺酮及其衍生物的合成方法,该合成方法实现了以醋酸铜作为氧化剂,以靛红为反应原料的多步串联法合成色胺酮及其色胺酮衍生物,其操作简便,所用原材料简单易得,环境较为友好。
本发明的技术方案如下:利用醋酸铜作为氧化剂实现从取代靛红出发合成色胺酮及其衍生物。
本发明提出的色胺酮或色胺酮衍生物的结构通式如下:
其中,式中R1=H、R2=H;R1=2-F、R2=8-F;R1=2-Cl、R2=8-Cl;R1=2-CH3、R2=8-CH3;R1=2-OCH3、R2=8-OCH3。
色胺酮及其衍生物的合成方法为:
在空气条件下,将取代靛红和醋酸铜以一定物质的量的比例混合,加入溶剂,搅拌,加热到一定温度下反应,得到产物色胺酮或色胺酮衍生物,用柱色谱分离方法提纯,以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂对产物进行提纯,就可以得到纯净的产物色胺酮或色胺酮衍生物。
其中,原料取代靛红与醋酸铜的物质的量的比为1:2~5;
所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,2,4-三甲苯、邻二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)中的一种;所用溶剂的量为2~5mL。
所采用的反应条件为,反应温度:100~140℃,反应时间:12~24小时。
TLC检测反应完全后,过滤反应液中的铜盐固体,用二氯甲烷和少许氨水洗涤三次,干燥、过滤,柱层析分离得目标产物色胺酮或色胺酮衍生物。
有益效果:本发明合成方法以醋酸铜作为氧化剂实现了从靛红为反应原料的多步串联法合成色胺酮及其衍生物,具有产率较高、采用的溶剂低毒,环境较为友好,反应原料简单易得,反应时间短,分离提纯方便等许多优点,具有很高的应用价值;以醋酸铜为氧化剂真正实现了合成路线的绿色化,这样中间体无需分离,直接原位反应,可以简化操作步骤,并且减少了溶剂、提取剂的用量和副产物的产生,有利于环保,符合“绿色化学”和“绿色化工”的要求,在药物开发和制造过程中,具有更强的优势。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步详述:
实施例1:
在空气条件下,向各敞口耐压管中加入靛红(0.5mmol,73.6mg),Cu(OAc)2(1.25mmol,249.5mg),然后向反应管中加入DMSO 2mL,120℃下油浴反应,磁力搅拌。TLC跟踪反应。反应14h。冷却静置,反应液用5mL CH2Cl2,30mL水和2~3mL氨水稀释,分液。水相继续用CH2Cl2(3×10mL)萃取,合并有机相,再用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂。柱层析EA:PE=3:7,分离得目标产物色胺酮,产率57.7%。
对上述得到的黄色固体产物进行熔点测定、红外光谱、ESI-电喷雾质谱分析。
利用显微熔点仪测得黄色固体产物熔程在266-270℃,与文献(Honda G,Tosirisuk V,Tabata M.[J].Planta Medica,1980,38(3):275-6)记载的268℃相符。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.64(d,J=8.1Hz,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.96–7.75(m,3H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:182.6,158.0,146.6,146.3,144.3,138.3,135.2,130.7,130.3,127.6,127.2,125.4,123.7,121.9,117.9。
IRv:3034,1726,1685,1594,1458,1354,1314,1103,776,757。
ESI-MS(m/z):248.95[M+H]+(caled for C15H9N2O2,249.06)。
实施例2:
在空气条件下,向各敞口耐压管中加入5-氟靛红(0.5mmol,82.5mg),Cu(OAc)2(1.25mmol,249.5mg),然后向反应管中加入DMSO 2mL,120℃下油浴反应,磁力搅拌。TLC跟踪反应。反应14h。冷却静置,反应液用5mL CH2Cl2,30mL水和2~3mL氨水稀释,分液。水相继续用CH2Cl2(3×10mL)萃取,合并有机相,再用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂。柱层析EA:PE=1:10,分离得到97.1mg黄色固体,产率68.4%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.64(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),8.16–7.99(m,2H),7.67–7.41(m,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:181.3,164.3,162.6,160.5,158.1,143.9,143.0,142.3,133.4,125.6,124.9,123.2,119.8,113.3,112.18。
IRv:3053,1732,1669,1607,1473,1351,1272,1204,849。
ESI-MS(m/z):284.95[M+H]+(caled for C15H7F2N2O2,285.05)。
实施例3:
在空气条件下,向各敞口耐压管中加入5-氯靛红(0.5mmol,90.4mg),Cu(OAc)2(1.25mmol,249.5mg),然后向反应管中加入DMSO 2mL,120℃下油浴反应,磁力搅拌。TLC跟踪反应。反应14h。冷却静置,反应液用5mL CH2Cl2,30mL水和2~3mL氨水稀释,分液。水相继续用CH2Cl2(3×10mL)萃取,合并有机相,再用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂。柱层析EA:PE=1:10,分离得到17.7mg黄色固体,产率22.4%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J=8.3Hz,1H),8.40(d,J=2.2Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),7.78(ddd,J=14.4,8.6,2.3Hz,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:180.9,156.8,145.0,144.2,143.9,137.9,137.0,135.7,133.6,132.2,130.9,127.3,125.4,123.1,119.3。
IRv:3040,1735,1677,1591,1463,1338,1213,849,762。
ESI-MS(m/z):338.95[M+Na]+(caled for C15H6Cl2N2O2Na,338.97)。
实施例4:
在空气条件下,向各敞口耐压管中加入5-甲基靛红(0.5mmol,80.5mg),Cu(OAc)2(1.25mmol,249.5mg),然后向反应管中加入DMSO 2mL,120℃下油浴反应,磁力搅拌。TLC跟踪反应。反应14h。冷却静置,反应液用5mL CH2Cl2,30mL水和2~3mL氨水稀释,分液。水相继续用CH2Cl2(3×10mL)萃取,合并有机相,再用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂。柱层析EA:PE=1:4,分离得到42.3mg黄色固体,产率54.2%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J=8.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.63(d,J=4.6Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H)2.52(s,3H),2.42(s,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:182.7,157.9,144.6,144.3,144.0,141.1,139.1,138.5,137.4,130.2,127.4,125.1,123.5,122.1,117.8,21.5,20.2。
IRv:3054 1724,1675,1607,1589,1485,1345,1310。
ESI-MS(m/z):276.95[M+H]+(caled for C17H13N2O2,277.09)。
实施例5:
在空气条件下,向各敞口耐压管中加入5-甲氧基靛红(0.5mmol,88.5mg),Cu(OAc)2(1.25mmol,249.5mg),然后向反应管中加入DMSO 2mL,120℃下油浴反应,磁力搅拌。TLC跟踪反应。反应14h。冷却静置,反应液用5mL CH2Cl2,30mL水和2~3mL氨水稀释,分液。水相继续用CH2Cl2(3×10mL)萃取,合并有机相,再用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂。柱层析EA:PE=1:4,分离得到31.3mg黄色固体,产率32.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.52(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.44–7.4(m,2H),7.35–7.26(m,2H),3.99(s,3H),3.90(s,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:183.6,161.7,159.4,157.1,142.3,140.9,132.9,126.3,125.2,124.7,123.9,119.5,108.6,108.2,55.89,54.99。
IRv:3033,1740,1689,1654,1480,1020。
ESI-MS:(m/z):308.95[M+H]+(caled for C17H13N2O4,308.97)。
对比实施例1:
在空气条件下,向各敞口耐压管中加入靛红(0.5mmol,73.6mg),CuI(1.25mmol,237.5mg),然后向反应管中加入DMSO 2mL,120℃下油浴反应,磁力搅拌。TLC跟踪反应,没有目标产物生成。
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