CN107216364B - 一种甾体化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产醋酸阿比特龙中的甾体化合物杂质3β‑醇‑17‑乙基雄甾‑5,16‑双烯‑乙酸酯(式I)，其制备方法为用醋酸去氢表雄酮磺酸酯与二乙基三吡啶基硼烷反应产生后，经减压蒸馏和柱层析分离，得到中间产物3β‑醇‑17‑乙基雄甾‑5,16‑双烯，然后再进行乙酰化得到。式I可应用于醋酸阿比特龙原料药杂质的定性、定量研究和检测。

Description

一种甾体化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甾体化合物，特别涉及一种生产醋酸阿比特龙中的甾体化合物杂质3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯-乙酸酯及其制备方法。
背景技术：
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate,化学名为3β-醇-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯)是由美国centocor oftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂。
现有技术中关于醋酸阿比特龙的制备方法各有缺点，不利于工业化生产。
比如，专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得三氟甲磺酸醋酸去氢表雄酮酯，三氟甲磺酸醋酸去氢表雄酮酯再与二乙基-3-吡啶基硼烷发生偶联反应制得醋酸阿比特龙，该路线存在醋酸去氢表雄酮反应不完全，且需要利用H-NMR监控，不利于工业化生产。
本发明人对此方法进行改进，但发现反应后同时产生一种副产物(式I)，是混入终产品的杂质，很难完全除尽。
分离和鉴定出该杂质对控制醋酸阿比特龙产品质量至关重要。因此，需要研究该化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于确证醋酸阿比特龙中杂质的结构，并提供制备该杂质标准品的方法。
本发明人在参考现有文献的基础上，设计了可工业化生产醋酸阿比特龙的方法：以醋酸去氢表雄酮为原料，与三氟甲磺酸酐反应，制得三氟甲磺酸酯，后与二乙基-3-吡啶基硼烷进行suzuki偶联，纯化制得醋酸阿比特龙。
使用HPLC对以上制得的产品进行检测，发现其中含有一种杂质，之前未有报道，该杂质与醋酸阿比特龙结构相似，不易完全除去，对醋酸阿比特龙原料药的质量有重大影响。因此，对该杂质进行了研究，经光谱分析确证了该化合物是3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯-乙酸酯，其化学结构为如下式I：
质谱确证如下：[M+H2O]＝360.6；[M+Na]＝365.6；[M+K]＝381.5；[2M+H2O]＝702.8；[2M+Na]＝707.8；[2M+K]＝723.9。与目标化合物式I分子量一致。图谱见图1。
红外图谱解析如下：
3043.77cm-1为不饱和碳氢键的伸缩振动；2854.74cm-1～2964.69cm-1为饱和碳氢键的伸缩振动；1720.56cm-1为酯基中碳氧双键的伸缩振动；1244.13cm-1为酯基中碳氧单键的伸缩振动。证明此化合物中含有碳氧键、酯基，与目标化合物结构一致。图谱见图2。
氢谱和碳谱解析如下：
1H-NMR(600MHZ，CDCl3)，从1H-NMR图谱可看出有12组峰，其比例为3:7:1:2:5:1:3:7:2:1:1:1，共34个质子，与化合物式I有34个氢一致；δ0.741～0.758(3H)为21位氢，δ1.002～1.025(7H)含有18位、19位氢，δ1.045～1.091(1H)，δ1.225～1.282(2H)，δ1.476～1.607(5H),δ1.693～1.712(1H)，δ1.772～1.837(3H)，δ.1.956～1.983(7H)，δ2.2017～2.286(2H)，δ4.438～4.454(1H)为3位氢，δ5.259(1H)为6位氢，δ5.362～5.368(1H)为16位氢。图谱见图3。
13C-NMR(600MHZ，CDCl3)，δC(ppm)：11.733，15.404，18.861，19.305，20.210，21.022，27.331，29.966，30.541，31.047，33.882，36.304，36.381，37.699，45.869，50.084，56.690，73.153，119.987，121.980，139.783，156.744，169.704。13C-NMR谱显示有23个峰，代表23个碳原子，与化合物式I理论结构一致。图谱见图4。
本发明提供了上述式I化合物的制备方法：
1)化合物II和III反应后，经过水洗，蒸馏，用有机溶剂溶解残留物，加热至回流，滴加强碱水保温反应，过滤出固体，收集滤液；
2)减压蒸馏和柱层析分离
将上述滤液减压蒸馏后进行柱层析，得到中间产物3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯(式IV)；
3)式IV乙酰化得到式I
将式IV用溶剂溶解，加入乙酰化试剂、三乙胺室温反应，得到式I。
步骤1)中，所用有机溶剂是甲醇；
所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠；所述保温反应进行4-6h；
步骤2中，减压蒸馏温度为40～50℃；
优选的柱层析方法进行两次，第一次柱层析的操作方式是：先用小极性洗脱剂洗脱分离掉主要副产物，再用大极性洗脱剂富集化合物IV；将富集的洗脱液蒸干后进行第二次柱层析，得到纯度大于97％的化合物IV。
柱层析采用的压力可选自常压、低压、中压、真空减压，优选低压；
第一次柱层析中，所述较小极性洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯，比例为20/1～10/1，优选15/1；所述较大极性洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，比例为10/1～5/1，优选5/1；
第二次柱层析中，所用洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，比例为5/1～2/1，优选3/1；
所述柱层析所用硅胶为商用普通硅胶，优选200～300目；
步骤3中，所用乙酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐，优选乙酸酐。
在本发明的一次制备中，具体方法如下：
将化合物式II和式III反应得到的反应液后处理后蒸干，用甲醇溶清，加热至回流，滴加强碱水溶液，保温反应4h，降温，过滤；收集滤液，将滤液在40～50℃减压蒸馏，通过柱层析，在适宜压力下，先用小极性洗脱剂分离掉17-(3-吡啶基)雄甾-3，5，16-双烯，再用大极性洗脱剂富集化合物(式IV)；将富集的洗脱液蒸干后进行第二次柱层析，得到纯度大于97％的式IV。
将式IV用溶剂溶解，用二氯甲烷溶清，加入乙酰化试剂、三乙胺室温反应4h，水洗，40～50℃减压蒸馏即得式I。
附图说明：
图1～图4为本发明实施例3所得式I的光谱图，其中：
图1为质谱；
图2为红外谱图；
图3为核磁氢谱；
图4为核磁碳谱。
具体实施方式
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1阿比特龙的制备
将三氟甲磺酸醋酸去氢表雄酮酯(式II)用2000ml四氢呋喃溶清，搅拌均匀，加入492g碳酸钠水溶液，2g催化剂，89g二乙基-3-吡啶基硼烷(式III)，加热至回流，反应2h，降温，用1000ml乙酸乙酯萃取，1000ml饱和盐水洗涤，40～50℃减压浓缩，得醋酸阿比特龙粗品。
将醋酸阿比特龙粗品用甲醇溶清，加热至回流，滴加100g氢氧化钠水溶液，滴加完保温反应4h，降温，过滤，收集母液。
其中，所用原料(式II)按如下方法获得：取醋酸去氢表雄酮200g，用甲苯溶解于反应瓶中，搅拌均匀，降温至0～5℃，加入205g三氟甲磺酸酐，搅拌片刻后，滴加91.8g三乙胺的甲苯溶液，滴毕保温反应2h，加入1000ml水淬灭反应，分液，加入1000ml水洗涤，分液，于50～60℃减压浓缩，得三氟甲磺酸醋酸去氢表雄酮酯(式II)。
实施例2分离化合物式IV
将母液在40～50℃减压蒸干，加入200ml二氯甲烷搅拌溶清，加入100g硅胶拌样，40～50℃减压蒸干。
600g硅胶装柱，上样，用乙酸乙酯：正己烷＝1:15洗脱，TLC监控无17-(3-吡啶基)雄甾-3，5,16-双烯后，加大洗脱溶剂极性，用乙酸乙酯：正己烷＝1:5洗脱，当出现阿比特龙时停止收集，蒸干收集液。用20g硅胶再次拌样。
200g硅胶装柱，上样，用乙酸乙酯：正己烷＝1:3洗脱，TLC监控收集化合物式IV，蒸干收集液，得到类白色固体，即为该化合物(式I)中间体3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯(式IV)。
实施例3酯化
将2g 3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯(式IV)用20ml二氯甲烷溶清，搅拌均匀，加入0.7g乙酸酐，0.9g三乙胺，室温反应4h，加入10ml水淬灭反应，分液，用10ml水洗涤，无水硫酸镁干燥，40～50℃减压蒸馏即得醋酸阿比特龙杂质3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯-乙酸酯(式I)。

Claims (7)

1.式I化合物的制备方法，步骤如下：
1)化合物II和III反应后，经过水洗，蒸馏，用有机溶剂溶解残留物，加热至回流，滴加强碱水保温反应，降温，过滤出固体，收集滤液；
2)减压蒸馏和柱层析分离；
将上述滤液减压蒸馏后进行柱层析，得到中间产物3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-双烯(式IV)；
3)式IV乙酰化得到式I；
将式IV用溶剂溶解，加入乙酰化试剂、三乙胺室温反应，得到式I；
其中：
步骤1)中，所用有机溶剂是甲醇；
步骤2)中，所用的层析柱是硅胶柱，所用硅胶为200～300目；
所述柱层析进行两次，第一次柱层析的操作方式是：先用小极性洗脱剂洗脱分离掉主要副产物，再用大极性洗脱剂富集化合物IV；将富集的洗脱剂蒸干后进行第二次柱层析，得到纯度大于97％的式IV；所述小极性洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯，比例为20/1～10/1；所述大极性洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯，比例为10/1～5/1；
第二次柱层析中，所用洗脱剂是正己烷/乙酸乙酯，其比例为2/1～5/1。
2.权利要求1所述的制备方法，步骤1)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
3.权利要求2所述的制备方法，步骤1)中，所述强碱为氢氧化钠；所述保温反应进行4-6h。
4.权利要求1所述的制备方法，第一次柱层析中，所述小极性洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯，比例为15/1；所述大极性洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯，比例为5/1；
第二次柱层析中，所用洗脱剂是正己烷/乙酸乙酯，其比例为3/1。
5.权利要求1所述的制备方法，步骤2)中，减压蒸馏温度为40～50℃；柱层析采用低压。
6.权利要求1所述的制备方法，步骤3)中，所用乙酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。
7.权利要求1所述的制备方法，步骤3)中，所用乙酰化试剂是乙酸酐。
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