CN104034814A - 3-氨基哌啶的hplc分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种3-氨基哌啶定量方法及其手性纯度的检测方法。本发明采用苯甲酰氯为衍生化试剂与3-氨基哌啶在低温和大量有机溶剂中进行快速衍生化生成苯甲酰-3-氨基哌啶，然后使用HPLC-UV进行苯甲酰-3-氨基哌啶检测分析。本发明采用普通C18柱进行定性、定量分析，采用手性色谱柱进行对映体过量率测定。该方法操作简单、灵敏度高、准确性强，易于标准化操作。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及3-氨基哌啶定性、定量方法及其手性纯度的高效液相色谱分析方法。
背景技术
3-氨基哌啶是利拉利汀的重要中间体，建立并确定3-氨基哌啶的定性、定量方法以及手性ee值测定方法对3-氨基哌啶的检测和监测具有重要意义。HPLC检测法具有检测灵敏度高、精确度高，检测所需时间少，检测结果重复性高等优点，是当前分析化学中常用检测手段。Meek等(WO2011160037)采用CrownpakTM CR+(150×4.6 mm)手性柱，示差折光检测器直接对3-氨基哌啶进行检测，其流动相为95:5（V:V）的HClO4 (pH=1) : MeOH，柱温0℃，流速0.6 mL/min，(S)-3-氨基哌啶3.0min出峰，(R)-3-氨基哌啶3.7min出峰。
Watanabe等人（Tetsuya Assignee Sumitomo Chemical Co.,Ltd., Japan 2009）采用氯甲酸丙酯为衍生化试剂对3-氨基哌啶进行衍生，采用CHIRALCEL AS-RH (150×4.6 mm) 色谱柱在254nm下对衍生物进行分析，其流动相组成为70:30（V:V）的水:乙腈，流速1.0 mL/min，(S)-衍生物19.1 min出峰，(R)-衍生物31.5 min出峰。Sakarai等(Tetrahedron:Asymmetry )采用二对甲基苯甲酰L-酒石酸为衍生化试剂对3-氨基哌啶进行衍生化使其在紫外254nm下可见，采用GL Science Inertsil ODS-2(150×4.6 mm)色谱柱，254nm下对衍生物进行分析，其流动相为50:50（V:V）的0.03%氨水溶液（醋酸调pH=4.9）: MeOH，柱温40℃，流速1.0 mL/min，(S)-衍生物39.4min出峰，(R)-衍生物42.5min出峰，能达到较好的分离效果。但出峰时间较长，完成一次分析至少需要45分钟。
相比示差折光检测器，紫外检测器具有更高的灵敏度和稳定性。但由于3-氨基哌啶及其手性异构体紫外吸收很弱，因此通常采用衍生化方法使之紫外吸收增强从而提高检测灵敏度，同时采用合适的衍生化试剂和色谱条件，能使检测在很短的时间内完成是定性定量3-氨基哌啶急需解决的基础问题。本发明正是基于这样的目的进行了研究并提供了一种快速的测定方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用衍生化法和HPLC法对3-氨基哌啶进行定性、定量和对映体过量率分析的方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：
一种3-氨基哌啶的HPLC定性、定量分析和对映体过量率分析方法，具体包括如下步骤：
步骤一、衍生化
将3-氨基哌啶溶于有机溶剂中，在低温条件下，以苯甲酰氯为衍生化试剂，调节3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比，进行衍生化反应生成苯甲酰-3-氨基哌啶，反应式见式I；
步骤二、HPLC分析
采用反相高效液相色谱-紫外光谱检测器对苯甲酰-3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析，进而得到对3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析；
式I。
所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷和己烷中的一种或两种以上的组合。
所述有机溶剂的体积与3-氨基哌啶的体积比为5~1000:1，优选的为5~200:1。
所述低温条件下指反应温度范围为-20℃~20℃；较优的温度范围为-5℃~5℃。
所述3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5~1:1。
所述的紫外光谱检测器的检测波长为220~300 nm，优选230-260nm。
高效液相色谱定性、定量分析所使用的色谱柱是普通反相C18柱，流动相由磷酸盐水溶液和有机溶剂组成，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种；有机溶剂占流动相总体积的百分比大于0%并小于30%，优选大于0%并小于20%。
高效液相色谱对映体过量率分析所使用的色谱柱是以糖蛋白为填料的手性柱；流动相由缓冲盐溶液和有机溶剂组成溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种，有机溶剂占流动相总体积的百分比大于0%并小于5%，优选大于0%并小于2%。
优选的，所述缓冲盐选自醋酸盐或磷酸盐。
所述磷酸盐溶液的浓度为0.01-0.015mol/L。
本发明中，苯甲酰-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析的色谱条件具体为：
普通反相C18柱，流动相由磷酸盐水溶液和有机溶剂组成，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种；有机溶剂占流动相总体积的百分比大于0%并小于30%，优选大于0%并小于20%，所述磷酸盐水溶液的浓度为0.01 mol/L。
本发明中，苯甲酰-3-氨基哌啶的手性色谱分析条件如下：
色谱柱是以糖蛋白为填料的手性柱；流动相由缓冲盐溶液和有机溶剂组成溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种，有机溶剂占流动相总体积的百分比大于0%并小于5%，优选大于0%并小于2%；所述缓冲盐溶液为浓度为0.015 mol/L的磷酸盐缓冲液
本发明中，苯甲酰-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析的色谱条件优选为：
C18色谱柱，流动相为0.01mol/L 磷酸盐水溶液-甲醇(90:10)，紫外检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。
本发明中，苯甲酰-3-氨基哌啶的手性色谱分析条件选自以下任一种：
（1）液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(99:1)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL；
（2）液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(97:3)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL；
（3）液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(98:2)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：
本发明采用苯甲酰氯为衍生化试剂与3-氨基哌啶进行衍生化反应，通过控制反应条件，苯甲酰氯选择性与3-氨基哌啶中的伯胺发生反应，生成苯甲酰-3-氨基哌啶。建立了苯甲酰-3-氨基哌啶的定性、定量和对映体过量率的HPLC分析方法，从而达到分析3-氨基哌啶的目的。该方法操作简单、重现性好、灵敏度高、准确性强、便于标准化操作，衍生化产物性质稳定。
附图说明
图1：(RS)-苯甲酰-3-氨基哌啶样品反相高效液相色谱图；
图2：(RS)-苯甲酰-3-氨基哌啶样品手性色谱分析图；
图3：(R)-苯甲酰-3-氨基哌啶样品手性色谱分析图；
图4：(S)-苯甲酰-3-氨基哌啶样品手性色谱分析局部放大图；
在附图中：1为(S)-苯甲酰-3-氨基哌啶，2为(R)-苯甲酰-3-氨基哌啶。
具体实施方式
下面将结合附图1-4对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1 3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
（1）(RS)-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
称取(RS)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于150mL二氯甲烷，5℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯4.1 g (0.029mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干得(RS)-苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(RS)-苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。液相色谱条件：迪马C18色谱柱， 流动相为0.01mol/L 磷酸盐水溶液-甲醇(90:10)，紫外检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间见下表1，其图谱见图1。
（2）(R)-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
称取(R)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于150mL己烷，0℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯2.8 g (0.02mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干得(R)-苯甲酰-3-氨基哌啶。
(R)-苯甲酰-3-氨基哌啶的液相色谱条件: 迪马C18色谱柱，流动相为0.01mol/L 磷酸盐水溶液-甲醇(90:10)，紫外检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间见下表1。
（3）(S)-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
称取(S)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于150mL甲苯，3℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯4.1 g (0.029mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干得(S)-苯甲酰-3-氨基哌啶。
(S)-苯甲酰-3-氨基哌啶的液相色谱条件: 迪马C18色谱柱，流动相为0.01mol/L 磷酸盐水溶液-甲醇(90:10)，紫外检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间见下表1。
实施例2 (RS)-3-氨基哌啶的手性纯度分析
称取(RS)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于150mL石油醚中，3℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯4.1g (0.029mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干得(RS)-苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(RS)-苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。
（1）液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(99:1)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间与分离度及手性纯度见下表2，其图谱见图2。
（2）液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(97:3)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间与分离度及手性纯度见下表2。
（3）液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(98:2)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间与分离度及手性纯度见下表2。
实施例3：(R)-3-氨基哌啶的手性纯度分析
称取(R)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于150mL二氯甲烷中，5℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯4.1g (0.029mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干得(R)-苯甲酰-3-氨基哌啶。
(1)液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(99:1)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见下表3，其液相谱图见图3。
(2)液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(97:3)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见下表3。
(3)液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(98:2)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见下表3。
实施例4：(S)-3-氨基哌啶供试品的手性纯度分析
称取(S)-3-氨基哌啶供试品2.9 g (0.029mol)，溶于150mL二氯甲烷中，0℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯4.1g (0.029mol)。TLC监测反应，30min停止反应，蒸干得(S)- 苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(S)-苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。
(1) 液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(99:1)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见表4，其液相谱图部放大图见图4。
(2) 液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(97:3)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见表4。
(3) 液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015mol/L 磷酸盐水溶液-乙腈(98:2)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见表4。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行的实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (9)
1.一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤一、衍生化
将3-氨基哌啶溶于有机溶剂中，在低温条件下，以苯甲酰氯为衍生化试剂，调节3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比，进行衍生化反应生成苯甲酰-3-氨基哌啶，反应式见式I；
步骤二、HPLC分析
采用反相高效液相色谱-紫外光谱检测器对苯甲酰-3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析，进而得到对3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析；
式I。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：有机溶剂选自甲苯、二甲苯、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷和己烷中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述有机溶剂的体积与3-氨基哌啶的体积比为5~1000:1，优选的为5~200:1。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述低温条件下指反应温度范围为-20℃~20℃；较优的温度范围为-5℃~5℃。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5~1:1。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述的紫外光谱检测器的检测波长为220~300 nm，优选230-260nm。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：高效液相色谱定性、定量分析所使用的色谱柱是普通反相C18柱，流动相由磷酸盐水溶液和有机溶剂组成，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种；有机溶剂占流动相总体积的百分比大于0%并小于30%，优选大于0%并小于20%。
8.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：高效液相色谱对映体过量率分析所使用的色谱柱是以糖蛋白为填料的手性柱；流动相由缓冲盐溶液和有机溶剂组成溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种，有机溶剂占流动相总体积的百分比大于0%并小于5%，优选大于0%并小于2%。
9.根据权利要求8所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：缓冲盐选自醋酸盐或磷酸盐。
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