CN116482280A - 一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，包括如下步骤：采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R‑3‑氨基哌啶双盐酸盐和S‑3‑氨基哌啶双盐酸盐；将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量；色谱参数为：色谱柱：C18色谱柱或苯基柱，流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；流动相B为甲醇‑乙腈体系或甲醇‑乙腈‑水体系。本发明对R‑3‑氨基哌啶双盐酸盐进行柱前衍生，在结构上引入显色基团，同时加入手性试剂，将对映异构体转化为非对映异构体，从而实现在普通苯基柱上进行分离，操作简便，检测成本低，方法准确可靠，灵敏度高。
Description
技术领域
本发明涉及分析检测技术领域，尤其是涉及一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法。
背景技术
(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐作为一手性化合物，是重要的化工及医药药物合成中间体，在化工及医药界有着重要的应用，是高附加值医药以及化学助剂的重要中间体，医药界主要用来合成二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，如曲格列汀，阿格列汀等糖尿病药物，市场需求量大，具有一定的研究意义。
R-3-氨基哌啶双盐酸盐中残留的S-3-氨基哌啶双盐酸盐在反应过程中转化，易导致API产生相应的对映异构体，对映异构体在药效学，药动学方面均存在对映体选择性差异，直接影响到API的质量，因此控制R-3-氨基哌啶双盐酸盐中的S-3-氨基哌啶双盐酸盐的残留量至关重要。而3-氨基哌啶双盐酸盐沸点高，不适用于气相色谱分析，且分子中无共轭结构，无紫外吸收，常规高效液相色谱仪无法进行测定。
目前，对映异构体的检测主要采用手性色谱柱进行分离，无紫外吸收的化合物的手性分离检测一般采用气相色谱法，有紫外吸收的一般采用高效液相色谱法，无紫外吸收且沸点较高的物质一般采用衍生法进行分离检测；常规衍生方法是在化合物结构中引入显色基团，再进行高效液相色谱-手性色谱柱分离检测。
现有技术缺点如下：1)GC法：氨基哌啶盐酸盐类的物质沸点高，气相色谱方法无法直接适用，需要采用碱中和盐酸后进样，需要在手性色谱柱上进行分离，前处理过程复杂，方法灵敏度较差且检测成本较高；2)HPLC法：采用常规衍生试剂，在3-氨基哌啶结构中引入具有紫外吸收的基团，采用手性色谱柱进行分离，紫外检测器进行检测，寿星色谱柱价格昂贵，且灵敏度较低。
因此，提供一种适用于氨基哌啶类物质的手性分离检测方法是非常必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，本发明提供的检测方法能够实现R-3-氨基哌啶双盐酸中S-3-氨基哌啶的分离检测，灵敏度高。
本发明提供了一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，包括如下步骤：
A)采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐；
B)将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量；
色谱参数为：
色谱柱：C18色谱柱或苯基柱，流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；流动相B为甲醇-乙腈体系或甲醇-乙腈-水体系。
优选的，所述衍生化试剂包括邻苯二甲醛溶液和手性试剂溶液；所述手性试剂为N-乙酰-L-半胱氨酸、Boc-半胱氨酸、异丁酰半胱氨酸。
优选的，所述邻苯二甲醛溶液为邻苯二甲醛的乙醇溶液；所述邻苯二甲醛溶液中邻苯二甲醛的质量浓度为100mg/mL；
所述手性试剂溶液的制备方法具体为：手性试剂、硼酸盐缓冲溶液、乙腈混合；所述硼酸盐缓冲溶液为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠混合液(pH＝9.8)；
优选的，所述流动相A为硼酸盐体系；所述硼酸盐体系为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠的混合液；
所述流动相A的pH值为5.4～6.3。
优选的，所述流动相B为乙腈和甲醇的混合溶液；所述乙腈和甲醇的体积比为40:60～70:30。
优选的，还包括制备参照物溶液：
将R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐与稀释剂混合，得到参照物溶液；所述稀释剂为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠混合液；所述稀释剂的pH值为9.8。
将所述参照物溶液采用高效液相色谱法测定，得到参照物的色谱图。
优选的，所述色谱柱为苯基柱，所述色谱柱温度为30～45℃；所述流动相流速为0.8～1.2mL/min；所述检测波长为230～330nm。
优选的，所述色谱柱为Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；所述色谱柱温度为35～40℃；所述流动相流速为1.0～1.1mL/min；所述检测波长为330nm。
优选的，所述梯度洗脱具体为：
优选的，所述S-3-氨基哌啶双盐酸盐的线性范围为5.11～122.7μg/mL。
与现有技术相比，本发明提供了一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，包括如下步骤：A)采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐；B)将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量；色谱参数为：色谱柱：C18色谱柱或苯基柱，流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；流动相B为甲醇-乙腈体系或甲醇-乙腈-水体系。本发明对R-3-氨基哌啶双盐酸盐进行柱前衍生，采用安捷伦高效液相色谱仪自动进样程序进行在线衍生，在结构上引入显色基团，同时加入手性试剂，将对映异构体转化为非对映异构体，从而实现在普通苯基柱上进行分离，常规HPLC法进行测定，开发了适用于氨基哌啶类物质的手性分离检测方法，该方法操作简便，检测成本低，方法准确可靠，灵敏度高。
附图说明
图1空白溶液典型图谱(检测波长330nm)；
图2流动相A为磷酸盐体系SSS典型色谱图；
图3流动相A为硼酸盐体系SSS典型色谱图；
图4流动相为甲醇SSS典型图谱；
图5流动相为甲醇-乙腈SSS典型图谱；
图6流动相为甲醇-乙腈-水SSS典型图谱；
图7流动相pH值筛选SSS典型图谱；
图8流动相pH值耐用性考察SSS图谱；
图9对照品线性图。
具体实施方式
本发明提供了一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
SM3：R-3氨基哌啶双盐酸盐；OPA：邻苯二甲醛；NAC：N-乙酰半胱氨酸；HPLC：高效液相色谱；GC：气相色谱；TS+STD：供试品加标溶液；SSS：系统适用性溶液；LOQ：定量限。
本发明采用柱前衍生方法对R-3氨基哌啶双盐酸盐进行前处理，手性衍生试剂进行衍生在其结构上引入具有紫外吸收的基团，同时将对映异构体转化为非对映异构体，采用高效液相色谱仪在线衍生程序衍生后进行检测，常规反相色谱条件即可进行分离，解决了氨基哌啶双盐酸盐在常规高效液相色谱仪-紫外检测器上无响应的问题，柱前衍生采用自动进样程序，操作简便、方法重现性好，同时能够直接在常规反相色谱条件下进行分离分析，检测成本低，方法灵敏度高。
本发明提供了一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，包括如下步骤：
A)采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐；
B)将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量；
色谱参数为：
色谱柱：C18色谱柱或苯基柱，流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；流动相B为甲醇-乙腈体系或甲醇-乙腈-水体系。
本发明所述R-3-氨基哌啶衍生物的结构为：
S-3-氨基哌啶衍生物的结构为：
在本发明的第一方面，本发明提出了检测R-3-氨基哌啶中S-3-氨基哌啶异构体的高效液相实施方法，根据本发明的实施例，所述方法包括高效液相方法的开发和衍生物柱前制备工艺。
本发明提供的测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法首先采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐。
本发明所述衍生化试剂包括邻苯二甲醛溶液和手性试剂溶液；所述手性试剂为N-乙酰-L-半胱氨酸、Boc-半胱氨酸、异丁酰半胱氨酸；更优选的，所述所述手性试剂为N-乙酰-L-半胱氨酸。
具体的，所述邻苯二甲醛溶液为邻苯二甲醛的乙醇溶液；所述邻苯二甲醛溶液中邻苯二甲醛的质量浓度为100mg/mL；
所述手性试剂溶液的制备方法具体为：手性试剂、硼酸盐缓冲溶液、乙腈混合；所述硼酸盐缓冲溶液为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠混合液(pH＝9.8)；
其中硼酸盐缓冲液为稀释剂，提供碱性环境利于衍生反应的进行。
本发明优选衍生化反应的温度为室温，时间为2min；
在本发明其中一部分优选实施方式中，
取邻苯二甲醛和手性试剂溶液，混匀后加入样品进行衍生化反应，以N-乙酰-L半胱氨酸衍生试剂为例，与样品反应式如下：
在本发明其中一部分优选实施方式中，可以采用自动进样，在线衍生程序优选如下：
将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量。
本发明还包括制备参照物溶液：
将R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐与稀释剂混合，得到参照物溶液；所述稀释剂为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠混合液，所述稀释剂的pH值为9.8。
将所述参照物溶液采用高效液相色谱法测定，得到参照物的色谱图。
按照本发明，色谱参数具体为：
色谱柱：C18色谱柱或苯基柱；优选为苯基柱；更优选为Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm。
所述色谱柱温度为30～45℃；优选的，所述色谱柱温度为35～40℃。
本发明通过上述色谱柱搭配上述温度可以将本发明的异构体进行很好的分离。
本发明流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；优选的，所述流动相A为硼酸盐体系；所述硼酸盐体系为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠的混合液。
本发明流动相A在硼酸盐体系下峰形及分离度均较好。两种缓冲盐体系下SM3与其对映异构体的衍生产物峰均能达到基线分离，其中磷酸盐体系下，SM3主峰变形，与SM3对映异构体的衍生物峰分离度劣于硼酸盐体系下的分离度，且硼酸盐体系下，主峰及对映异构体衍生物峰峰形均良好，
本发明所述流动相A的pH值为3.0～6.1。具体可以为：3.0、4.0、4.6、5.9、6.3、7.2、7.7。
上述流动相pH值在5.9～6.3范围内时，SM3及其对映异构体衍生物峰峰形及分离度均较好；进一步考察了pH值5.4～6.1范围内耐用性，分别调节pH至5.4、5.6、5.7、5.8、6.0、6.1，系统适用性溶液按照色谱条件分别进样分析结果显示，流动相在pH5.4～6.1范围内，耐用性良好。考虑到衍生物反应体系为碱性环境，优选采用流动相pH为6.1。
流动相B为甲醇-乙腈体系或甲醇-乙腈-水体系；优选的，所述流动相B为甲醇-乙腈体系；所述乙腈和甲醇的体积比为40:60～70:30。
本发明人发现，若流动相B采用纯甲醇，SM3及其对映异构体的衍生物峰无法识别，采用甲醇-乙腈体系和甲醇-乙腈-水体系色谱峰峰形较好，分离度满足要求。
在本发明一部分优选实施方式中，所述流动相流速为0.8～1.2mL/min。
在本发明一部分优选实施方式中，所述流动相流速为1.0～1.1mL/min。
在本发明一部分优选实施方式中，所述流动相流速为1.0mL/min。
本发明所述检测波长为230～330nm；优选的，所述检测波长为330nm。
本发明人采用PDA全波长扫描，分别提取不同波长下的色谱图，结果表明，在330nm检测波长下，基线波动小，空白无干扰，专属性良好；
在本发明一部分优选实施方式中，所述梯度洗脱具体为：
0～20min 78％的流动相A；
20～20.1min 78％～46％的流动相A；
20.1～26min 46％的流动相A；
26～26.1min 46％～78％的流动相A；
26.1～32min 78％的流动相A。
本发明在上述洗脱梯度下基线分离好，上述异构体分离度好，基线平稳。
在本发明一部分优选实施方式中，所述色谱条件确定如下：
色谱柱：Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；
流动相A：10mM磷酸氢二钠+10mM四硼酸钠(pH6.1)；
流动相B：乙腈：甲醇＝1：1；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
波长：330nm；
稀释剂：流动相A；
梯度洗脱程序如下：
根据信噪比确定定量限检测限。结果显示，对照品浓度为2.5μg/mL时，信噪比为14.75，确定定量限为2.5μg/mL【相当于供试品浓度的0.026％，定量限5ng(定量限浓度*进样量＝2.5μg/mL*2μL＝5ng)】，检测限为1μg/mL(相当于供试品浓度的0.010％，检测限2ng)。
本发明分析方法的线性考察结果如下：配制一系列不同浓度的对照品溶液，按色谱条件进样分析，结果显示，在LOQ～240％限度范围内，对照品衍生物峰线性良好，线性方程为y＝2528.9x-5184.8,R2＝0.9997。
按照本发明，所述S-3-氨基哌啶双盐酸盐的线性范围为5.11～122.7μg/mL。
本发明提供了一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，包括如下步骤：A)采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐；B)将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量；色谱参数为：色谱柱：C18色谱柱或苯基柱，流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；流动相B为甲醇-乙腈体系或甲醇-乙腈-水体系。本发明对R-3-氨基哌啶双盐酸盐进行柱前衍生，采用安捷伦高效液相色谱仪自动进样程序进行在线衍生，在结构上引入显色基团，同时加入手性试剂，将对映异构体转化为非对映异构体，从而实现在普通苯基柱上进行分离，常规HPLC法进行测定，开发了适用于氨基哌啶类物质的手性分离检测方法，该方法操作简便，检测成本低，方法准确可靠，灵敏度高。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法进行详细描述。
实施例1(检测波长的确定)：
色谱条件1如下：
色谱柱：Waters Xbridge C18 5um,4.6*250mm；
流动相：40mM磷酸二氢钠(pH＝7.2)：乙腈＝65：35；等度洗脱；
检测波长：PDA检测器；
柱温：35℃；
进样盘温度：4℃；
流速：1ml/min；
稀释剂：水；
在线衍生进样程序如下：
硼酸盐缓冲溶液：称取四硼酸钠1.525g，加水溶解稀释至100mL，用1mol/L氢氧化钠调节pH至10.2，即得；
OPA溶液：称取邻苯二甲醛(OPA)80mg、N-乙酰-L-半胱氨酸160mg，加硼酸盐缓冲溶液7ml，超声使溶解完全，加入1ml乙腈，混匀，即得；
供试品溶液：称取本品约200mg，精密称定，置于20ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液：称取对照品20mg，精密称定，置于20ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液I；移取该溶液2ml，加稀释剂稀释至20ml，摇匀，即为对照品溶液；
系统适用性溶液溶液：称取本品200mg，置于20ml量瓶中，加适量稀释剂使溶解，加入2ml对照品贮备液I，稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
取供试品溶液、对照溶液、系统适用性溶液，按照上述色谱条件进样分析，记录色谱图，在230～330nm波长下均能检测出异构体衍生物峰，其中330nm波长下基线波动小，如图1所示，为最优检测波长。
实施例2(流动相A-缓冲盐体系的筛选)：
色谱条件2如下所示：
色谱柱：Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；
流动相A：10mM磷酸氢二钠+10mM四硼酸钠(pH＝6.1)、10mM磷酸氢二钠(pH＝6.1)；
流动相B：乙腈：甲醇＝1：1；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
PDA检测器：检测波长330nm；
稀释剂：流动相A；
梯度洗脱程序如下：
在线衍生进样程序如下：
取系统适用性溶液，流动相A分别采用磷酸盐体系和硼酸盐体系，按照上述色谱条件进样分析，记录色谱图，如图2～3所示。
图中结果显示，硼酸盐体系下峰形及分离度均较好。
实施例3(流动相B体系的筛选)：
色谱条件3如下所示：
色谱柱：Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；
流动相A：10mM磷酸氢二钠+10mM四硼酸钠(pH＝6.1)；
流动相B：甲醇、乙腈：甲醇＝1：1、甲醇：乙腈：水＝45:45:10；柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
PDA检测器：检测波长330nm；
稀释剂：流动相A；
梯度洗脱程序如下：
在线衍生进样程序如下：
取系统适用性溶液，流动相B分别采用甲醇、乙腈：甲醇＝1：1、甲醇：乙腈：水＝45:45:10，按照上述色谱条件进样分析，记录色谱图，如图4～6所示。
图中结果显示，流动相B采用纯甲醇，SM3及其对映异构体的衍生物峰无法识别，采用甲醇-乙腈体系和甲醇-乙腈-水体系色谱峰峰形较好，分离度满足要求，考虑到流动相配制的简便性，流动相B采用甲醇-乙腈体系。
实施例4(流动相pH筛选)：
色谱条件4：
色谱柱：Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；
流动相A：10mM磷酸氢二钠+10mM四硼酸钠；
流动相B：乙腈：甲醇＝1：1；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
波长：330nm；
稀释剂：流动相A；
梯度洗脱程序如下：
在线衍生进样程序如下：
/>
流动相A分别调节pH至3.0、4.0、4.6、5.9、6.3、7.2、7.7，取系统适用性溶液按照色谱条件分别进样分析，记录色谱图，如图7所示。
图中结果显示，流动相pH值在5.9～6.3范围内时，SM3及其对映异构体衍生物峰峰形及分离度均较好，进一步考察流动相在pH5.4～6.1范围内的耐用性，分别调价pH至5.4、5.6、5.7、5.8、6.0、6.1，系统适用性溶液按照色谱条件分别进样分析(其中pH6.0和pH6.1延长后平衡时间至55min)，记录色图，如图8所示。
结果显示，流动相在pH5.4～6.1范围内，耐用性良好。
实施例5(定检限考察)：
色谱条件：
色谱柱：Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；
流动相A：10mM磷酸氢二钠+10mM四硼酸钠(pH6.1)；
流动相B：乙腈：甲醇＝1：1；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
波长：330nm；
稀释剂：流动相A；
梯度洗脱程序如下：
在线衍生进样程序如下：
对照品溶液：称取S-3-氨基哌啶双盐酸盐约20mg，精密称定，加稀释剂溶解稀释制成每1mL含S-3-氨基哌啶双盐酸盐50μg的对照品溶液；取对照品溶液分别稀释制成5μg/mL、2.5μg/mL、1μg/mL、0.75μg/mL溶液，进样分析，记录色谱图，根据信噪比确定定量限检测限。结果如下表所示：
/>
上表结果显示，对照品浓度为2.5μg/mL时，信噪比为14.75，确定定量限为2.5μg/mL【相当于供试品浓度的0.026％，定量限5ng(定量限浓度*进样量＝2.5μg/mL*2μL＝5ng)】，检测限为1μg/mL(相当于供试品浓度的0.010％，检测限2ng)。
取定量限溶液连续进样6针，考察定量限溶液的进样精密度，结果如下所示：
上表结果显示，定量限溶液连续进样6针，精密度良好。
实施例6(线性考察)：
配制一系列不同浓度的对照品溶液，按照实施例5中的色谱条件进样分析，记录色谱图结果如下所示，线性见图9：
上表中数据及图9结果显示，在LOQ～240％限度范围内，对照品衍生物峰线性良好，相关系数R2＝0.9997。
实施例7(准确度考察)：
对照品溶液：称取S-3-氨基哌啶双盐酸盐约20mg，精密称定，加稀释剂溶解稀释制成每1mL含S-3-氨基哌啶双盐酸盐50μg的对照品溶液；
供试品溶液：称取R-3-氨基哌啶双盐酸盐约100mg，精密称定，加稀释剂制成每1mL含S-3-氨基哌啶双盐酸盐10mg的供试品溶液；
加标供试品溶液：分别取对照品储备液一定量加入供试品中，配制成LOQ、50％、100％、150％、200％加标供试品溶液；
取供试品溶液、对照溶液、加标供试品溶液，按照实施例5中的色谱条件进样分析，记录色谱图结果如下表所示：
表中结果显示，在LOQ～200％水平，回收率均在90％～108％之间，满足要求，表明该方法准确度良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种测定氨基哌啶双盐酸盐异构体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A)采用衍生试剂对氨基哌啶双盐酸盐异构体进行衍生化反应，得到衍生产物；所述氨基哌啶双盐酸盐异构体包括R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐；
B)将衍生产物采用高效液相色谱测定，得到氨基哌啶双盐酸盐异构体的含量；
色谱参数为：
色谱柱：C18色谱柱或苯基柱，流动相A为磷酸盐体系或硼酸盐体系；流动相B为甲醇-乙腈体系或甲醇-乙腈-水体系。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述衍生化试剂包括邻苯二甲醛溶液和手性试剂溶液；所述手性试剂为N-乙酰-L-半胱氨酸、Boc-半胱氨酸、异丁酰半胱氨酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述邻苯二甲醛溶液为邻苯二甲醛的乙醇溶液；所述邻苯二甲醛溶液中邻苯二甲醛的质量浓度为100mg/mL；
所述手性试剂溶液的制备方法具体为：手性试剂、硼酸盐缓冲溶液、乙腈混合；所述硼酸盐缓冲溶液为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠的混合液；所述缓冲溶液的pH值为9.8。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相A为硼酸盐体系；所述硼酸盐体系为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠的混合液；
所述流动相A的pH值为5.4～6.3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相B为乙腈和甲醇的混合溶液；所述乙腈和甲醇的体积比为40:60～70:30。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括制备参照物溶液：
将R-3-氨基哌啶双盐酸盐和S-3-氨基哌啶双盐酸盐与稀释剂混合，得到参照物溶液；所述稀释剂为10mM磷酸氢二钠和10mM四硼酸钠的混合液，所述稀释剂的pH值为9.8；
将所述参照物溶液采用高效液相色谱法测定，得到参照物的色谱图。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为苯基柱，所述色谱柱温度为30～45℃；所述流动相流速为0.8～1.2mL/min；所述检测波长为230～330nm。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为Waters Xbridge Phenyl,5um,4.6*250mm；所述色谱柱温度为35～40℃；所述流动相流速为1.0～1.1mL/min；所述检测波长为330nm。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱具体为：
0～20min 78％的流动相A；
20～20.1min 78％～46％的流动相A；
20.1～26min 46％的流动相A；
26～26.1min 46％～78％的流动相A；
26.1～32min 78％的流动相A。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S-3-氨基哌啶双盐酸盐的线性范围为5.11～122.7μg/mL。
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| MATSUMOTO, T等: "(S)-1-(1-Methylpyridin-2-yl)-3-aminopiperidine as a novel derivatization reagent capable of enantiomeric separation and enhanced ESI-MS/MS detection for chiral carboxylic acids", MICROCHEMICAL JOURNAL, vol. 146, pages 25 - 33, XP085626243, DOI: 10.1016/j.microc.2018.12.058 * |
| 丁海宏;黄骏;: "高效液相色谱法测定(R)-3-Boc-氨基哌啶的光学纯度", 化学工程与装备, no. 09, pages 282 - 283 * |
| 刘敏利等: "正相高效液相色谱法分离3-Boc-氨基哌啶对映异构体", 沈阳药科大学学报, vol. 36, no. 06, pages 506 - 510 * |
| 曲喜龙等: "快速柱前衍生HPLC法检测曲格列汀中(R)-3-氨基哌啶", 分析试验室, vol. 40, no. 03, pages 361 - 365 * |
| 汪艺宁;蔡照胜;孙国香;: "(R)-3-氨基哌啶的合成与应用进展", 化学世界, no. 04, pages 201 - 207 * |
| 王美玲: "脂肪族手性胺e.e.值测定方法研究", CNKI优秀硕士学位论文全文库, no. 02, pages 1 - 81 * |
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