CN109668979A - 一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法，将样品采用甲醇和乙腈的混合液提取获得上清液，上清液去除溶剂后再溶于甲醇水溶液中，过滤后获得样本；采用高效液相色谱串联质谱的方法对样本进行检测，所述样品为血清或血浆，所述抗精神病药物为氨磺必利、阿立哌唑、脱氢阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、去甲氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、9‑羟利培酮、舒必利、齐拉西酮、甲硫达嗪，高效液相色谱中，流动相A为甲酸的水溶液，流动相B为甲酸的甲醇溶液；质谱采用正离子电喷雾离子化的多离子反应监测模式。
Description
技术领域
本发明属于血药浓度的检测领域，具体涉及一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法。
背景技术
在精神科自氯丙嗪的抗精神病作用被发现之后，过去60年间相继开发出来的可以使用的药物大约有130种。这些药物已经成为治疗精神障碍和精神症状有效且必不可少的药物。尽管已经取得了巨大的医学价值和经济效益，但是对许多患者的治疗效果远未达到令人满意的程度。精神治疗药物对中枢神经中多种神经介质的阻断是其产生抗精神病作用的生化基础，但是随之而来的是其对患者造成的多种相关毒副作用，包括性功能障碍、高催乳素血症、迟发性运动障碍、急性锥体外系反应、恶性综合征等。而且精神病患者患高血脂症及糖尿病的风险更大，服用抗精神病药物进一步增加了这一风险。早在第一个抗精神病药氯丙嗪问世不久，人们就发现抗精神病药物可引起体重增加或肥胖。这在西方国家一直受到关注，而在经济不很发达的国家并没有引起足够重视。新一代抗精神病药氯氮平、奥氮平等引起体重增加更明显，诱发糖尿病和酮症酸中毒的可能性也较大。因此，近50多年来，除了将大量的临床研究集中在新药研发方面以外，越来越多的证据表明，改进现有药物的使用方式，也会给患者带来实实在在的好处。
治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)是针对不同患者个体，量体裁衣式地制定给药方案的一种很有效的方法。使用TDM指导精神药物治疗的主要原因是患者在药代动力学方面所存在的显著个体差异。在药物剂量几乎相同的情况下，不同个体的体内稳态药物浓度可以相差20倍以上，其原因可能是患者在共患疾病、年龄、合并用药和遗传特性方面的不同导致的药物在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异。同一药物的不同剂型，也会因吸收程度和吸收方式不同，造成体内药物浓度不同。TDM采用定量测定血浆或血清中药物浓度来进行患者个体的剂量滴定，以便获得最佳的疗效、更好的耐受性，同时还可以降低中毒的风险。通过TDM还可以及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量服药，帮助病人正确认识服用药物。
基于免疫的检测法是最常用的TDM方法，具有准确、快速、方便的特点。其采用待测物抗原与抗体的特异反应，通过酶与底物或荧光标记等方法产生可供检测的化学反应来进行定量测定。然而，当临床待测药物与其他具有类似结构的干扰物一起进行检测时，免疫法则具有一定的局限性。因为药物之间化学结构相似，且有着类似的抗原表区，均可发生抗原抗体反应，采用免疫法较难将其完全区分开，从而导致检测出的药物浓度与实际情况存在偏差，无法较好地预测疗效和评估不良反应。
近年来，液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)在TDM中被广泛使用，其特异性高、运行时间短并可以同时测定分析多种化学结构。现有方法中仅能针对数量较少的抗精神病药物的进行同时检测方法，无法针对15种以上的抗精神病药物的进行同时检测。而且，没有针对含有脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪的多种抗精神病药物进行同时检测的方法。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种同时检测血液样品中多种抗精神病药物的方法，该方法能够针对含有脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪的多种抗精神病药物进行同时检测。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种同时检测血液样品中多种抗精神病药物的方法，将样品采用甲醇和乙腈的混合液提取获得上清液，上清液去除溶剂后再溶于甲醇水溶液中，过滤后获得样本；采用高效液相色谱串联质谱的方法对样本进行检测，所述样品为血清或血浆，所述抗精神病药物中包含脱氢阿立哌唑、氟奋乃静、甲硫达嗪中的一种或多种；
高效液相色谱中，流动相A为甲酸的水溶液，流动相B为甲酸的甲醇溶液；
质谱采用正离子电喷雾离子化的多离子反应监测模式；
脱氢阿立哌唑：母离子为446.1m/z,定量子离子为285.1m/z,定性子离子为98.0m/z；
氟奋乃静：母离子为438.3m/z,定量子离子为171.2m/z,定性子离子为143.1m/z；
甲硫达嗪：母离子为371.1m/z,定量子离子为126.1m/z,定性子离子为98.0m/z。
本发明通过对高效液相色谱流动相的流动相A和流动相B分别选择为甲酸的水溶液和甲酸的甲醇溶液，通过梯度洗脱将脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪与其他抗精神病药物进行分离，然后通过特定离子对与对应脱氢阿立哌唑、氟奋乃静、甲硫达嗪药物的确定，实现质谱对分离后的抗精神病药物进行进一步检测，从而实现了首次针对含有脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪的多种抗精神病药物进行同时检测。
本发明的目的之二是提供一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法，提供上述方法，所述抗精神病药物为氨磺必利、阿立哌唑、脱氢阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、去甲氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、9-羟利培酮、舒必利、齐拉西酮、甲硫达嗪。
本发明的有益效果为：
本发明的方法针对脱氢阿立哌唑、氟奋乃静、甲硫达嗪分别选择一对定性离子和一对定量离子，以各种药物的相对保留时间和定性离子对作为定性依据，以标准品制作标准曲线定量。同时，本方法应用三个水平的质控品考察方法的准确性、有效性，避免检测结果失真。
本发明通过对样本前处理方法和高效液相色谱-质谱条件的优化，建立了一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法，采用本发明可以同时检测人血清中氨磺必利、阿立哌唑、脱氢阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、去甲氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、9-羟利培酮、舒必利、齐拉西酮、甲硫达嗪，并进行精确的定性和定量分析，是一种样本处理简单、通量高、结果可靠的检测方法。
本发明中使用的提取方法，可以去除样品杂质，降低基质效应，且操作简单快捷，检测结果精确。通过定量测定血清或血浆药物浓度指导用药剂量优化，已经成为对患者进行精神药物治疗的很有价值的工具。在患者用药依从性难以判断、药物耐受性不佳、治疗剂量下无效以及可能存在药代动力学药物－药物相互作用等情况下，测定药物浓度是很有用的。在精神科，有可能明显获益于TDM的主要患者群体包括儿童、孕妇、老年患者、智力障碍患者、涉及司法的患者、已知或怀疑携带药代动力学相关基因变异的患者，以及合并躯体疾病影响药代动力学的患者。
本发明首次实现了应用液相色谱串联质谱技术对一份血清样本中的17种抗精神病药物同时检测的目的，用两对离子分别进行定量和定性保证了检测物的特异性，降低了干扰物影响，该方法操作简便快速分析，通量高、成本低，可实现对人体血药水平的实时监测。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为本发明实施例的氨磺必利色谱图；
图2为本发明实施例的阿立哌唑色谱图；
图3为本发明实施例的脱氢阿立哌唑色谱图；
图4为本发明实施例的氯丙嗪色谱图；
图5为本发明实施例的氯氮平色谱图；
图6为本发明实施例的去甲氯氮平色谱图；
图7为本发明实施例的氟奋乃静色谱图；
图8为本发明实施例的氟哌啶醇色谱图；
图9为本发明实施例的奥氮平色谱图；
图10为本发明实施例的帕利哌酮色谱图；
图11为本发明实施例的奋乃静色谱图；
图12为本发明实施例的喹硫平色谱图；
图13为本发明实施例的利培酮色谱图；
图14为本发明实施例的9-羟利培酮色谱图；
图15为本发明实施例的舒必利色谱图；
图16为本发明实施例的齐拉西酮色谱图；
图17为本发明实施例的甲硫达嗪色谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在无法针对15种以上的抗精神病药物的进行同时检测，且没有针对含有脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪的多种抗精神病药物进行同时检测的方法的不足，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法。
首先，为了没有针对含有脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪的多种抗精神病药物进行同时检测的方法的问题，本申请的一种典型实施方式，提供了一种同时检测血液样品中多种抗精神病药物的方法，将样品采用甲醇和乙腈的混合液提取获得上清液，上清液去除溶剂后再溶于甲醇水溶液中，过滤后获得样本；采用高效液相色谱串联质谱的方法对样本进行检测，所述样品为血清或血浆，所述抗精神病药物中包含脱氢阿立哌唑、氟奋乃静、甲硫达嗪中的一种或多种；
高效液相色谱中，流动相A为甲酸的水溶液，流动相B为甲酸的甲醇溶液；
质谱采用正离子电喷雾离子化的多离子反应监测模式；
脱氢阿立哌唑：母离子为446.1m/z,定量子离子为285.1m/z,定性子离子为98.0m/z；
氟奋乃静：母离子为438.3m/z,定量子离子为171.2m/z,定性子离子为143.1m/z；
甲硫达嗪：母离子为371.1m/z,定量子离子为126.1m/z,定性子离子为98.0m/z。
本申请通过对高效液相色谱流动相的流动相A和流动相B分别选择为甲酸的水溶液和甲酸的甲醇溶液，通过梯度洗脱将脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪与其他抗精神病药物进行分离，然后通过特定离子对与对应脱氢阿立哌唑、氟奋乃静、甲硫达嗪药物的确定，实现质谱对分离后的抗精神病药物进行进一步检测，从而实现了首次针对含有脱氢阿立哌唑、氟奋乃静或甲硫达嗪的多种抗精神病药物进行同时检测。
该实施方式的一种或多种实施例中，获取上清液的过程为，将样品添加至甲醇和乙腈的混合液中进行涡旋震荡后离心，即可获得上清液。
该实施方式的一种或多种实施例中，获取上清液的过程中，甲醇与乙腈的体积比为1:0.9～1.1。
该实施方式的一种或多种实施例中，样品与混合液的体积比为1:0.9～1.1。
该实施方式的一种或多种实施例中，获得样本过程中采用的甲醇水溶液的浓度为68～72％(体积)。
该实施方式的一种或多种实施例中，过滤采用的滤膜为0.2μm滤膜。
该实施方式的一种或多种实施例中，流动相A和B中甲酸的浓度均为0.1％(体积)。所述流动相A和流动相B中均含有1mM甲酸铵。流动相A中的水为HPLC级水。
该实施方式的一种或多种实施例中，高效液相色谱的梯度洗脱条件为：0～2min，65％(体积)A，35％(体积)B；2～3min，58％(体积)A，42％(体积)B；3～6min，5％(体积)A，95％(体积)B；6～8min，5％(体积)A，95％(体积)B；8～9min，65％(体积)A，35％(体积)B。
该实施方式的一种或多种实施例中，高效液相色谱中，色谱柱为C18柱，规格为WatersACQUITY HPLC BEH C18 100mm×2.1mm,1.7μm，柱温为39～41℃，流动相流速为250μL/min，样本的进样量为20μL。
该实施方式的一种或多种实施例中，质谱的条件为：雾化气60kPa，加热气50kPa，气帘气20kPa，喷雾电压5000V，去溶剂温度550℃。
其次，为了解决无法针对15种以上的抗精神病药物的进行同时检测的问题，本申请的另一种实施方式，提供了一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法，采用上述方法，所述抗精神病药物为氨磺必利、阿立哌唑、脱氢阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、去甲氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、9-羟利培酮、舒必利、齐拉西酮、甲硫达嗪。
该实施方式的一种或多种实施例中，质谱参数如下表：
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
实施例
(1)制备待测样本
向血清样本中加入甲醇：乙腈(体积比为1:1)溶液，涡旋震荡后离心，取上清液至样品瓶中，氮气吹干，将样品复溶于70％v/v甲醇水溶液中，0.2μm滤膜过滤，获得待测样本。
其中，所述的血清、甲醇、乙腈体积比为2:1:1，血清与70％甲醇水溶液的体积比为2:1。
(2)超高效液相色谱-质谱检测
待测样本通过梯度洗脱模式进入色谱柱分离，液相色谱参考条件：
色谱柱：C18柱(Waters ACQUITY HPLC BEH C18 100mm×2.1mm，1.7μm)
柱温：40℃
进样体积：20μL
流速：250μL/min
流动相A：含0.1％甲酸的HPLC级水(含有1mM甲酸铵)
流动相B：含0.1％甲酸的甲醇(含有1mM甲酸铵)
梯度洗脱条件：
| 时间(min) | A相比例(％) | B相比例(％) |
| 0 | 65 | 35 |
| 2 | 58 | 42 |
| 3 | 5 | 95 |
| 6 | 5 | 95 |
| 8 | 65 | 35 |
| 9 | stop | stop |
质谱参数参考条件：
采用正离子电喷雾离子化的多离子反应监测模式
雾化气：60kPa
加热气：50kPa
气帘气：20kPa
喷雾电压：5000V
去溶剂温度：550℃
MRM质谱参数：
(3)计算结果
标准工作液的配制：以水配制100μg/mL各标准品储备液，然后以经活性炭净化的血清空白样本制备7个梯度(氨磺必利：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；阿立哌唑：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；脱氢阿立哌唑：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；氯丙嗪：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；氯氮平：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；去甲氯氮平：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；氟奋乃静：0.25、1.25、2.5、5、10、25、50ng/mL；氟哌啶醇：0.25、1.25、2.5、5、10、25、50ng/mL；奥氮平：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；帕利哌酮：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；奋乃静：0.25、1.25、2.5、5、10、25、50ng/mL；喹硫平：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；利培酮：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；9-羟利培酮：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；舒必利：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；齐拉西酮：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL；甲硫达嗪：5、10、25、50、250、500、1000ng/mL)的混合标准溶液分装于1.5mL棕色瓶中，-20℃保存备用，标准品需参与样本提取。
应用标准品制作标准曲线，以标准溶液浓度为X轴，标准品峰面积为Y轴；进行线性回归分析得回归方程。将相应峰面积代入标准曲线方程，分别计算血清样品中十七种抗精神病药物的浓度。
如图1，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本氨磺必利含量为156.3ng/mL。
如图2，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本阿立哌唑含量为321.5ng/mL。
如图3，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本脱氢阿立哌唑含量为988.6ng/mL。
如图4，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本氯丙嗪含量为110.9ng/mL。
如图5，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本氯氮平含量为224.2ng/mL。
如图6，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本去甲氯氮平含量为102.6ng/mL。
如图7，用本发明方法测定0.25～50ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本氟奋乃静含量为4.42ng/mL。
如图8，用本发明方法测定0.25～50ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本氟哌啶醇含量为0.28ng/mL。
如图9，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本奥氮平含量为76.9ng/mL。
如图10，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本帕利哌酮含量为54.5ng/mL。
如图11，用本发明方法测定0.25～50ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本奋乃静含量为1.12ng/mL。
如图12，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本喹硫平含量为70.2ng/mL。
如图13，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本利培酮含量为23.7ng/mL。
如图14，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本9-羟利培酮含量为14.79ng/mL。
如图15，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本舒必利含量为62.7ng/mL。
如图16，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本齐拉西酮含量为52.5ng/mL。
如图17，用本发明方法测定5～1000ng/mL的标准品建立标准曲线，在此范围内的线性关系良好，通过方程可知该样本甲硫达嗪含量为90.9ng/mL。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种同时检测血液样品中多种抗精神病药物的方法，其特征是，将样品采用甲醇和乙腈的混合液提取获得上清液，上清液去除溶剂后再溶于甲醇水溶液中，过滤后获得样本；采用高效液相色谱串联质谱的方法对样本进行检测，所述样品为血清或血浆，所述抗精神病药物中包含脱氢阿立哌唑、氟奋乃静、甲硫达嗪中的一种或多种；
高效液相色谱中，流动相A为甲酸的水溶液，流动相B为甲酸的甲醇溶液；
质谱采用正离子电喷雾离子化的多离子反应监测模式；
脱氢阿立哌唑：母离子为446.1m/z,定量子离子为285.1m/z,定性子离子为98.0m/z；
氟奋乃静：母离子为438.3m/z,定量子离子为171.2m/z,定性子离子为143.1m/z；
甲硫达嗪：母离子为371.1m/z,定量子离子为126.1m/z,定性子离子为98.0m/z。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，获取上清液的过程为，将样品添加至甲醇和乙腈的混合液中进行涡旋震荡后离心，即可获得上清液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是，获取上清液的过程中，甲醇与乙腈的体积比为1:0.9～1.1；
或，样品与混合液的体积比为1:0.9～1.1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是，获得样本过程中采用的甲醇水溶液的浓度为68～72％(体积)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是，过滤采用的滤膜为0.2μm滤膜。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是，流动相A和B中甲酸的浓度均为0.1％(体积)，所述流动相A和流动相B中均含有1mM甲酸铵。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是，高效液相色谱的梯度洗脱条件为：0～2min，65％(体积)A，35％(体积)B；2～3min，58％(体积)A，42％(体积)B；3～6min，5％(体积)A，95％(体积)B；6～8min，5％(体积)A，95％(体积)B；8～9min，65％(体积)A，35％(体积)B；
或，高效液相色谱中，色谱柱为C18柱，规格为Waters ACQUITY HPLC BEH C18 100mm×2.1mm,1.7μm，柱温为39～41℃，流动相流速为250μL/min，样本的进样量为20μL。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是，质谱的条件为：雾化气60kPa，加热气50kPa，气帘气20kPa，喷雾电压5000V，去溶剂温度550℃。
9.一种同时检测血液样品中17种抗精神病药物的方法，其特征是，采用权利要求1～8任一所述的方法，所述抗精神病药物为氨磺必利、阿立哌唑、脱氢阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、去甲氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、9-羟利培酮、舒必利、齐拉西酮、甲硫达嗪。
10.如权利要求9所述的方法，其特征是，质谱参数如下表：
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