CN111077239A - 一种测定人血清中阿立哌唑、氯氮平、氯丙嗪、利培酮和9-oh利培酮药物浓度的方法 - Google Patents

一种测定人血清中阿立哌唑、氯氮平、氯丙嗪、利培酮和9-oh利培酮药物浓度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了精神病类药物的临床血药浓度测定方法技术领域，具体领域为一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9‑OH利培酮含量的方法，其检测方法包括如下步骤：标准溶液制备、检测血液的离心、待测样本处理及样品的测定，将五种待测组分合并为一个检测方法，将三种前处理方法整合为一种前处理方法；一次分析即测出五个物质，极大程度的缩短了分析时间，减少了有机溶剂的用量进而降低对环境的污染；降低了最低定量下限，通过对高效液相色谱‑串联质谱法条件进行选择及限定使得分析时间缩短为7min。

Description

一种测定人血清中阿立哌唑、氯氮平、氯丙嗪、利培酮和9-OH 利培酮药物浓度的方法
技术领域
本发明涉及精神病类药物的临床血药浓度测定方法技术领域，具体领域为一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法。
背景技术
氯丙嗪是经典的抗精神分裂症药物，临床上主要用于治疗精神分裂症、躁狂症及顽固性呃逆；氯氮平是一种对阳性症状、阴性症状和认知障碍均有较好效果的非典型抗精神病药，为目前我国治疗精神分裂症的常用药物之一；阿立哌唑被誉为“第三代抗精神病药物”，用于治疗精神分裂症和双向情感障碍症；利培酮及其活性代谢产物9-OH利培酮用于治疗急性和慢性精神分裂症，特别是对伴发的情感症状有较好的治疗效果。在临床应用时，药物治疗剂量范围大，在体内代谢的个体差异悬殊，体内血药浓度与临床疗效和不良反应密切相关，检测其血药浓度从而调整剂量，减少不良反应，在临床用药中具有重大意义。
目前常用的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮血药浓度的测定方法主要是液相色谱串联质谱法，但都是对五种药物的单独测定，分别用不同的前处理方法对血清进行处理，并且用不同的仪器方法进行测定，这就消耗了大量的时间，提高的检测的成本，增加了患者的等待时间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，采用高效液相色谱-串联质谱法，把内标法与高效液相色谱串联质谱法相结合，建立一种快速、灵敏的测定人血浆中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，采用高效液相色谱- 串联质谱法进行检测，其检测方法包括如下步骤：
步骤1：标准溶液制备
通过标准品的混合标准工作液，制成标准曲线系列溶液，所述标准品分别为阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮，五个标准品共用一个内标溶液，所述内标溶液为氯氮平-D4溶液；
步骤2：检测血液的离心
取待检测血液，进行离心分离操作，取上清液得血清，将上述血清冷冻保存至分析前备用；
步骤3：待测样本处理
(1)用移液枪移取内标工作液于离心管中，加入步骤2中制备的血清，以涡旋震荡的方式进行混合；
(2)用移液枪移取甲酸的乙腈溶液加入(1)中的离心管中，以涡旋震荡的方式进行混合，然后进行离心分离操作，得到上清液；
(3)用移液枪移取(2)中的上清液于离心管中，加入复溶液，以涡旋震荡的方式进行混合，得到的溶液即为待测样品；
步骤4：样品的测定
(4)标准曲线的制备
首先将步骤1中不同浓度的标准工作液分别和正常人空白血清混合制成标准工作血药，按照步骤3中的步骤进行处理，得到的标曲样品进仪器进行检测，得出上述标准溶液的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图，在色谱图中分别得到标准目标物峰面积和内标物峰面积，以标准目标物峰面积与内标物峰面积的比值作为标准曲线图的纵坐标y，以标准工作液配制后血清中待测目标物血药浓度与内标工作液浓度的比值即相对浓度作为标准曲线图的横坐标x，将以上检测数据通过加权最小二乘法进行线性回归，得到标准曲线方程为y＝a×x+b，并且得出权重系数a和b。
(5)待测样品的测定
使用高效液相色谱串联质谱分析仪器对上述(3)中待测的样品进行检测，得出上述待测样品的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图，在上述阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图中得到待测目标物峰面积和内标峰面积，带入到(4)中的标准曲线方程中计算阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的浓度。
所述高效液相色谱-串联质谱法条件为：色谱采用Agilent Eclipse Plus C183.5μm,4.6×100mm色谱柱；柱温为35℃，流动相A相为含1mmol 甲酸铵的甲醇，B相为含5mmol甲酸铵的水进行梯度洗脱，流速0.5mL/min, 进样量5μL，分析时间7min；质谱采用电喷雾离子源，在正离子电离模式下，选择多反应检测模式的质谱扫描方式进行测定，阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH 利培酮的母离子分别为为448.2、319.1、326.9、411.1、427.0，子离子分别为285.1、86、270.1、191、207，保留时间分别为6.1、4.52、4.5、3.21、 2.90min。
优选的，步骤1中所述标准工作液的配置个数为7。
优选的，七种不同浓度的所述标准工作液分别为含有0.2ug/mL、 0.4ug/mL、1ug/mL、4ug/mL、10ug/mL、20ug/mL、40ug/mL浓度的阿立哌唑和氯氮平；0.1ug/mL、0.2ug/mL、0.5ug/mL、2ug/mL、5ug/mL、10ug/mL、20ug/mL 浓度的氯丙嗪；0.02ug/mL、0.04ug/mL、0.1ug/mL、0.4ug/mL、1ug/mL、2ug/mL、 4ug/mL浓度的利培酮、9-OH利培酮溶液。
优选的，(3)中所述复溶液由70％含1mmol甲酸铵的甲醇和30％含5mmol 甲酸铵的水组成。
本发明的有益效果是：一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，将五种待测组分合并为一个检测方法，将三种前处理方法整合为一种前处理方法；一次分析即测出五个物质，极大程度的缩短了分析时间，减少了有机溶剂的用量进而降低对环境的污染；降低了最低定量下限。
通过对高效液相色谱-串联质谱法条件进行选择及限定，色谱采用 AgilentEclipse Plus C18 3.5μm,4.6×100mm色谱柱；柱温为35℃，流动相A相为含1mmol甲酸铵的甲醇，B相为含5mmol甲酸铵的水进行梯度洗脱，流速0.5mL/min,进样量5μL，使得分析时间缩短为7min；质谱采用电喷雾离子源，在正离子电离模式下，选择多反应检测模式的质谱扫描方式进行测定，阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的母离子分别为为448.2、319.1、 326.9、411.1、427.0，子离子分别为285.1、86、270.1、191、207，保留时间分别为6.1、4.52、4.5、3.21、2.90min。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例：
步骤1：标准溶液制备
七种不同浓度的标准工作液分别为含有0.2ug/mL、0.4ug/mL、1ug/mL、4ug/mL、10ug/mL、20ug/mL、40ug/mL浓度的阿立哌唑和氯氮平；0.1ug/mL、 0.2ug/mL、0.5ug/mL、2ug/mL、5ug/mL、10ug/mL、20ug/mL浓度的氯丙嗪；0.02ug/mL、0.04ug/mL、0.1ug/mL、0.4ug/mL、1ug/mL、2ug/mL、4ug/mL浓度的利培酮、9-OH利培酮溶液，通过标准品的混合标准工作液，制成标准曲线系列溶液，标准品分别为阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮，五个标准品共用一个内标溶液，内标溶液为氯氮平-D4溶液；
步骤2：检测血液的离心
取待检测血液至少2毫升，在离心速度为3500rpm下离心10min，取上清液得血清，上述血清置于-20℃冷冻下保存至分析前备用；
步骤3：待测样本处理
(1)用移液枪移取10μL内标工作液于1.5mL离心管中，加入50μ L步骤2中所述血清，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合1min；
(2)用移液枪移取200μL含0.1％甲酸的乙腈溶液加入(1)中的离心管中，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合2min，在14000rpm的转速下高速离心5min，得到上清液；
(3)用移液枪移取(2)中的上清液20μL与1.5mL离心管中，加入 380μL复溶液，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合2min，得到的溶液即为待测样品；
步骤4：样品的测定
(4)标准曲线的制备
首先将步骤1中七种不同浓度的标准工作液50μL分别和950μL正常人空白血清混合制成标准工作血药，按照步骤3中的步骤进行处理，得到的标曲样品进仪器进行检测，得出上述七种标准溶液的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图，在色谱图中分别得到标准目标物峰面积和内标物峰面积，以标准目标物峰面积与内标物峰面积的比值作为标准曲线图的纵坐标y，以标准工作液配制后血清中待测目标物血药浓度与内标工作液浓度的比值即相对浓度作为标准曲线图的横坐标x，数据见表1-3，将以上检测数据通过加权最小二乘法进行线性回归，得到五个目标化合物的标准曲线方程分别为：
阿立哌唑y＝0.0045×x+0.0055，氯氮平y＝0.0085×x+0.0096，氯丙嗪 y＝0.0063×x+0.0039,利培酮y＝0.0141×x+0.0061,9-OH利培酮y＝0.0102 ×x+0.0016。
表1阿立哌唑线性关系相数据
进样名称 待测物峰面积 内标峰面积 y值 待测物血药浓度 内标浓度 x值
sd1_01 14640 286212 9.3 10 200 2066
sd2_01 30961 290482 21.3 20 200 4732
sd3_01 72063 293246 51.3 50 200 11399
sd4_01 280467 302764 198.2 200 200 44043
sd5_01 656903 295828 477.4 500 200 106088
sd6_01 1299152 290640 962.9 1.0×103 200 213977
sd7_01 2675211 293275 1966.7 2.0×103 200 437043
表2氯氮平线性关系相数据
进样名称 待测物峰面积 内标峰面积 y值 待测物血药浓度 内标浓度 x值
sd1_01 27331 286212 9.6 10 200 1128
sd2_01 57991 290482 22.0 20 200 2587
sd3_01 127443 293246 49.9 50 200 5869
sd4_01 519374 302764 202.2 200 200 23787
sd5_01 1198045 295828 479.7 500 200 56434
sd6_01 2361631 290640 964.3 1.0×103 200 113446
sd7_01 4873757 293275 1974.0 2.0×103 200 232234
表3氯丙嗪线性关系相数据
Figure BDA0002276639360000061
Figure BDA0002276639360000071
表4利培酮线性关系相数据
进样名称 待测物峰面积 内标峰面积 y值 待测物血药浓度 内标浓度 x值
sd1_01 5701 17410 1.0 1 200 70
sd2_01 10474 17161 2.1 2 200 149
sd3_01 23558 19054 5.0 5 200 354
sd4_01 91822 17413 19.9 20 200 1411
sd5_01 212524 17896 47.5 50 200 3368
sd6_01 417452 17128 95.3 100 200 6758
sd7_01 900602 15948 204.2 200 200 14482
表5 9-OH利培酮线性关系相数据
Figure BDA0002276639360000072
Figure BDA0002276639360000081
(5)待测样品的测定
使用高效液相色谱串联质谱分析仪器对上述(3)中待测的样品进行监测，得出上述待测样品的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图，在上述阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图中得到待测目标物峰面积和内标峰面积，带入到(4)中的标准曲线方程中计算阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的浓度。
高效液相色谱-串联质谱法条件为：色谱采用Agilent Eclipse Plus C18 3.5μm,4.6×100mm色谱柱；柱温为35℃，流动相A相为含1mmol甲酸铵的甲醇，B相为含5mmol甲酸铵的水进行梯度洗脱，流速0.5mL/min,进样量5μL，分析时间7min；质谱采用电喷雾离子源，在正离子电离模式下，选择多反应检测模式的质谱扫描方式进行测定，阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的母离子分别为为448.2、319.1、326.9、411.1、427.0，子离子分别为 285.1、86、270.1、191、207，保留时间分别为6.1、4.52、4.5、3.21、2.90min。
一、方法学验证：
该方法的线性关系和定量限：按上述(4)中方法得到标准曲线，结果表明阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的线性范围和定量限如下：(1)定量限(LOQ)：阿立哌唑和氯氮平为10ng/mL；氯丙嗪为5ng/mL；利培酮和9-OH利培酮为1ng/mL；
(2)线性范围：阿立哌唑和氯氮平在10ng/mL到2000ng/mL范围内，线性良好，相关系数R2>0.99；氯丙嗪在5ng/mL到1000ng/mL范围内，线性良好，相关系数R2>0.99；利培酮和9-OH利培酮在1ng/mL到200ng/mL 范围内，线性良好，相关系数R2>0.99。
该方法的回收率和精密度：取阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH 利培酮储备液配制成高、中、低3个浓度进行回收率和精密度实验，按实施例3进行预处理，按实施例进行测定，重复测定3个批次，其回收率和精密度如下表6-8.
表6阿立哌唑、氯氮平回收率和精密度
Figure BDA0002276639360000091
表7氯丙嗪回收率和精密度
Figure BDA0002276639360000092
表8利培酮、9-OH利培酮回收率和精密度
Figure BDA0002276639360000093
综合上述验证实验，本方法的回收率和精密度等各项技术指标均符合要求，方法检测血液中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的药物浓度，重现性良好，回收率高，检测精确度高。本方法使用内标法进行定量，消除了系统误差，使目标化合物的分析更为准确，并且分析时间短。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限。

Claims (4)

1.一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，采用高效液相色谱-串联质谱法进行检测，其特征在于：其检测方法包括如下步骤：
步骤1：标准溶液制备
通过标准品的混合标准工作液，制成标准曲线系列溶液，所述标准品分别为阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮，五个标准品共用一个内标溶液，所述内标溶液为氯氮平-D4溶液；
步骤2：检测血液的离心
取待检测血液，进行离心分离操作，取上清液得血清，将上述血清冷冻保存至分析前备用；
步骤3：待测样本处理
(1)用移液枪移取内标工作液于离心管中，加入步骤2中制备的血清，以涡旋震荡的方式进行混合；
(2)用移液枪移取甲酸的乙腈溶液加入(1)中的离心管中，以涡旋震荡的方式进行混合，然后进行离心分离操作，得到上清液；
(3)用移液枪移取(2)中的上清液于离心管中，加入复溶液，以涡旋震荡的方式进行混合，得到的溶液即为待测样品；
步骤4：样品的测定
(4)标准曲线的制备
首先将步骤1中不同浓度的标准工作液分别和正常人空白血清混合制成标准工作血药，按照步骤3中的步骤进行处理，得到的标曲样品进仪器进行检测，得出上述标准溶液的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图，在色谱图中分别得到标准目标物峰面积和内标物峰面积，以标准目标物峰面积与内标物峰面积的比值作为标准曲线图的纵坐标y，以标准工作液配制后血清中待测目标物血药浓度与内标工作液浓度的比值即相对浓度作为标准曲线图的横坐标x，将以上检测数据通过加权最小二乘法进行线性回归，得到标准曲线方程为y＝a×x+b，并且得出权重系数a和b。
(5)待测样品的测定
使用高效液相色谱串联质谱分析仪器对上述(3)中待测的样品进行检测，得出上述待测样品的阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图，在上述阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标色谱图中得到待测目标物峰面积和内标峰面积，带入到(4)中的标准曲线方程中计算阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的浓度。
所述高效液相色谱-串联质谱法条件为：色谱采用Agilent Eclipse Plus C18 3.5μm,4.6×100mm色谱柱；柱温为35℃，流动相A相为含1mmol甲酸铵的甲醇，B相为含5mmol甲酸铵的水进行梯度洗脱，流速0.5mL/min,进样量5μL，分析时间7min；质谱采用电喷雾离子源，在正离子电离模式下，选择多反应检测模式的质谱扫描方式进行测定，阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮和内标阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮的母离子分别为为448.2、319.1、326.9、411.1、427.0，子离子分别为285.1、86、270.1、191、207，保留时间分别为6.1、4.52、4.5、3.21、2.90min。
2.根据权利要求1所述的一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，其特征在于：步骤1中所述标准工作液的配置个数为7。
3.根据权利要求2所述的一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，其特征在于：七种不同浓度的所述标准工作液分别为含有0.2ug/mL、0.4ug/mL、1ug/mL、4ug/mL、10ug/mL、20ug/mL、40ug/mL浓度的阿立哌唑和氯氮平；0.1ug/mL、0.2ug/mL、0.5ug/mL、2ug/mL、5ug/mL、10ug/mL、20ug/mL浓度的氯丙嗪；0.02ug/mL、0.04ug/mL、0.1ug/mL、0.4ug/mL、1ug/mL、2ug/mL、4ug/mL浓度的利培酮、9-OH利培酮溶液。
4.根据权利要求1所述的一种检测人血清中阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、9-OH利培酮含量的方法，其特征在于：(3)中所述复溶液由70％含1mmol甲酸铵的甲醇和30％含5mmol甲酸铵的水组成。
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