CN113917024A - 一种检测体内九种精神科药物及其代谢物的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一检测体内生物样本中九种精神科药物或其代谢物的试剂盒，包括：(一)混合标准品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将内标溶液、混合标准品溶液加入TDM检测管中，干燥即得；(二)检测样品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将内标溶液加入所述TDM检测管中，干燥即得；(三)复溶液：含甲酸的甲醇‑水溶液；(四)说明书：所述说明书记载了该试剂盒的使用方法；且所述试剂盒保存在‑20～‑15℃下。本发明采用液‑液萃取、内标UPLC‑UV法实现了人血清或头发中精神科常用药物及其活性代谢物的分离，大大缩短了检测时间的同时，还具有良好的临床检测价值与经济意义，具有良好的应用前景。

Description

一种检测体内九种精神科药物及其代谢物的试剂盒
技术领域
本发明涉及精神科药物血药浓度的检测领域，具体涉及检测体内九种精神科药物及其代谢物的试剂盒。
背景技术
抗精神病药物(Antipsychotic drugs)又称强安定药或神经阻滞剂(Neuroleptic)，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。病人通常存在睡眠障碍，常常同时服用镇静安神类药物，为了监测病人体内治疗药物的血药浓度，常需要将这些药物进行快速分离。曲唑酮(Trazodone)是四环类非典型抗抑郁药，具有抗抑郁的作用，以及中枢镇静作用和轻微的肌肉松弛作用，但无抗痉挛和中枢兴奋作用，可改善睡眠，显著缩短抑郁症患者入睡潜伏期，延长整体睡眠时间，提高睡眠质量。氯氮平是属于第二代抗精神病药的药品，基本适应症是精神分裂症，是一些难治性的，其他药物治疗效果不好，不理想的患者是作为二线选择的常用药物。氯氮平也可以用来治疗双向情感障碍，躁狂发作。还有一些老年人出现的意识障碍、意识紊乱、善忘行为，有时候氯氮平治疗也可以起到一定作用。因为氯氮平作用其实比较复杂，产生的不良反应也相对比较多，因此限制了临床广泛使用，所以一般把它作为二线药物来进行使用。去甲氯氮平为氯氮平的代谢产物，也作为重要指标用于临床需要浓度的监测。喹硫平是一种不典型抗精神病药物，对多种神经递质受体有相互作用。主要用于精神分裂症。口服吸收良好、代谢完全，其有效剂量可能较一般人低，使用安全性与其他抗精神病药一样，用于老年人应特别慎重。因此将快速检测这些抗精神病药物并同时实现在线分离具有非常重要的临床应用价值。
但是由于临床病人常常同时服用多种精神基本疾病类药物，高效液相色谱紫外检测方法检测时经常不能完全实现药物的色谱分离，容易存在干扰，影响定量结果；高效液相色谱串联质谱法是以质谱仪为检测手段，集高效液相色谱仪的高分离能力、质谱仪的高灵敏度和高选择性于一体的强有力分析检测工具，质谱作为检测手段虽可以准确定量，但是一方面设备较贵，另一方面同位素内标耗材也非常昂贵且对环境不友好。因此，本领域亟需一种将以上两类药物同时实现在线分离、且分离时间短、效果好的检测方法。
发明内容
为克服现有技术缺陷，本发明采用了以下技术方案：
一种检测体内生物样本中九种精神科药物或其代谢物的试剂盒，包括：
(一)混合标准品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将内标溶液、混合标准品溶液加入TDM检测管中，干燥即得；
(二)检测样品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将内标溶液加入所述TDM检测管中，干燥即得；
(三)复溶液：含甲酸的甲醇-水溶液；
(四)说明书：所述说明书记载了该试剂盒的使用方法；
且所述试剂盒保存在-20～-15℃下；
进一步的，所述体内生物样本选自血液、血浆、血清、唾液、头发中的任意一种或几种；进一步优选的，所述生物样本为血清或头发；
进一步的，所述九种精神科药物为氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平、奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮、曲唑酮以及喹硫平；
进一步的，所述混合标准品溶液TDM检测管的制备方法包括以下步骤：
S1制备内标溶液为：
S11内标-胃复安工作溶液：精密称定1～30mg胃复安标准品，先用1～30mL甲醇溶解，再用40～70％v/v甲醇-水溶液定容，配制成浓度为0.1～0.5mg/mL的胃复安储备溶液，再用40～70％v/v甲醇-水溶液稀释至10～40μg/mL，即得内标-胃复安工作溶液；
S2制备混合标准品溶液TDM检测管：
S21混标母液的配制：分别精密称定适量神科常用药物或其代谢物氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平、奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮、曲唑酮、喹硫平1～30mg，混合后先用1～30mL溶剂溶解，再用40～70％v/v甲醇-水溶液稀释定容配制成浓度为0.1～0.5mg/mL混标母液；
S22混合标准品溶液的制备：将上述混标母液用40～70v/v％甲醇-水溶液按一定比例稀释，配制成含氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平浓度均为80μg/mL，含奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮浓度均为20μg/mL，含曲唑酮、喹硫平浓度为40μg/mL的定性混合标准品溶液；
S23混合标准品溶液TDM检测管的制备：精密吸取上述混合标准品溶液10～40μL于TDM检测管中，然后加入上述内标-胃复安工作溶液10～40μL，氮气吹干，即得；
进一步的，所述样品溶液TDM检测管的制备方法包括以下步骤：将上述步骤S1制备的内标-胃复安工作溶液10～40μL加入TDM检测管中，氮气吹干，即得；
进一步的，所述复溶液为0.05～0.15v/v％甲酸、浓度为10～20％v/v甲醇-水溶液；
进一步的，所述试剂盒的使用方法：
S1.制备标准品溶液：取上述混合标准品溶液TDM检测管，加入100～1000μL空白血液、血浆、唾液或血清，第一次涡旋1～5min，然后再加入100～500μL的浓度为1～3mol/L的氢氧化钠水溶液以及2～7mL甲基叔丁基醚，第二次涡旋，再以2500～5000r/min离心4～10min，获得上清液，将所述上清液干燥后再加入所述复溶液100～150μL，微孔滤膜过滤，即得；
S2.制备样品检测液：
(2)血液、血浆、唾液或血清样品检测液：取100～1000μL血液、血浆、唾液或血清样本置于样品溶液TDM检测管中，涡旋0.5～2min，再加入100～500μL、浓度为1～3mol/L的氢氧化钠水溶液以及2～7mL甲基叔丁基醚，再次涡旋1～5min，然后以2500～5000r/min离心4～10min，转移上清液到试管中氮气吹干，加入所述复溶液100～150μL，微孔滤膜过滤，即得；
或(2)头发样品检测液：取10～50mg头发样本到样品溶液TDM检测管中，加入100～500μL浓度为1～3mol/L的氢氧化钠水溶液，第一次涡旋0.5～2min，然后超声1～4h，再加入甲基叔丁基醚2～7mL，再进行第二次涡旋2～5min，将涡旋后离心管以速度为2500～5000转/分离心4～10min，转移上清液到试管中，氮气吹干，加入100～150μL复溶液，微孔滤膜过滤，即得；
S3.检测方法：
S31色谱条件：(1)色谱柱：C18色谱柱；(2)流动相：A相为甲酸-水溶液，B相为甲酸-甲醇溶液；(3)检测器为紫外(UV)检测器，优选的，所述紫外检测器为VWD或DAD检测器；进一步优选的，所述紫外检测器的检测波长为254nm、285nm或全波长扫描；
进一步的，S1所述的色谱条件还包括：(4)流动相流速为0.1～0.5mL/min；(5)柱温为35～45℃；(6)工作溶液的进样量均为1.0～20.0μL；
S32测定法：将S1制备的标准品溶液、S2制备的样品检测液分别进样5～10μL注入超高效液相色谱仪，采用梯度洗脱程序：0.00min 5％v/v B、2.00min 15％v/v B、3.50min24％v/v B、6.00min 25％v/v B、7.00min 38％v/v B、8.00min 38％v/v B、9.00min 90％v/v B、10.30min 90％v/v B、11.00min 5％v/v B、13.00min 5％v/v B，得到色谱图，获得所述精神类药物及其代谢物的保留时间tR，即得。
附图说明
图1为采用实施例1的试剂盒检测混合标准品溶液的色谱图
图2为采用实施例1的试剂盒检测服用氯氮平的病人血清样品的色谱图
图3为采用实施例2的试剂盒检测同时服用氯氮平和喹硫平的病人血清样品的色谱图
有益效果
1.本发明采用UPLC-UV法实现了人血清或头发中精神科常用药物及部分活性代谢物的分离；
2.本发明采用内标的分析方法，可以实现快速准确检测，通过向标准品溶液和供试品溶液中加入1个内标物质胃复安同时进样，以准确定位不同保留时间样品峰峰位，仅采用13分钟就实现了多种检测药物的分离，大大缩短了检测时间；且本方法使用的流动相中无添加盐，方便方法切换和色谱柱清洗，同一流动相下可以检测多种药物，方便不同检测方法随时切换，无需更换流动相。
3.本发明采用较为经济的紫外检测器替代使用质谱进行检测，对于指导临床用药以及分析样本具有显著地学术意义和经济价值；
4.本发明通过进一步优化分离条件，例如增加流速、优化洗脱梯度程序，实现短时间内九种药物同时在线分离；
5.本发明采用液-液萃取法、通过加入NaOH溶液提取生物样本(特别是头发)中的有效成分，显著提高了检测限度，且无须昂贵的固相萃取耗材，过滤后进样使色谱柱更耐用，适用于长期大量样本临床检测，具有显著地经济价值；
6.本发明选择特定的复溶液复溶，进一步提高了测量的准确度。
7.本发明进一步优选了过滤滤膜的材质，避免过滤造成损失。
具体实施方式
实施例1：试剂盒检测服用氯氮平的病人血清样品
一种检测血清中四种精神科药物及其代谢物的试剂盒，包括：
(一)混合标准品溶液TDM检测管，其制备方法包括：
S1制备内标溶液为：S11内标-胃复安工作溶液：S211胃复安内标工作溶液：精密称定20mg胃复安标准品于100mL容量瓶中，先用10mL甲醇溶解，再用50％v/v甲醇-水溶液定容，配制成浓度为0.2mg/mL的胃复安储备溶液，再用50％v/v甲醇-水溶液稀释至20μg/mL，即得内标-胃复安工作溶液；
S2制备混合标准品溶液TDM检测管：S21混标母液的配制：分别精密称定适量神科常用药物或其代谢物氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平、奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮、曲唑酮、喹硫平20mg，混合后用10mL甲醇溶解，再用50％v/v甲醇-水溶液定容，分别配制成浓度为0.2mg/mL的标准品母液；S22混合标准品溶液的制备：将上述混标母液用40～70v/v％甲醇-水溶液按一定比例稀释，配制成含氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平浓度为80μg/mL，含奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮浓度为20μg/mL，含曲唑酮、喹硫平浓度为40μg/mL的混合标准品溶液；S23混合标准品溶液TDM检测管的制备：分别精密吸取上述混合标准品溶液20μL于TDM检测管中，然后加入上述内标1-胃复安工作溶液20μL，氮气吹干，即得；
(二)检测样品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将上述步骤S1制备的内标-胃复安工作溶液20μL加入TDM检测管中，氮气吹干，即得；
(三)复溶液：所述复溶液为含0.1v/v％甲酸、浓度为15％v/v甲醇-水溶液；
(四)说明书：所述说明书记载了该试剂盒的使用方法；
S1.制备标准品溶液：取上述混合标准品溶液TDM检测管，加入1000μL空白血清，第一次涡旋1min，然后加入200μL的浓度为2mol/L的氢氧化钠水溶液以及3mL甲基叔丁基醚第二次涡旋3min，3000r/min离心5min，获得上清液，将所述上清液干燥后再加入100～150μL复溶液，微孔滤膜过滤，即得；
S2.制备样品检测液：血清样品检测液：精密吸取1000μL待测血清样品置于样品溶液TDM检测管中，第一次涡旋1min，然后加入200μL浓度为2mol/L氢氧化钠水溶液以及甲基叔丁基醚3mL，第二次涡旋3min，再以3000r/min离心5min，取离心后的上清液，氮气吹干后加入200μL含0.1v/v％甲酸、浓度为15％v/v甲醇-水溶液复溶，微孔滤膜过滤，即得；
S3.测定法：将S1制备的标准品溶液、S2制备的样品检测液分别进样5～10μl注入超高效液相色谱仪，采用梯度洗脱程序：0.00min 5％v/v B、2.00min 15％v/v B、3.50min24％v/v B、6.00min 25％v/v B、7.00min 38％v/v B、8.00min 38％v/v B、9.00min 90％v/v B、10.30min 90％v/v B、11.00min 5％v/v B、13.00min 5％v/v B，得到色谱图，获得所述精神类药物及其代谢物的保留时间tR，即得；且所述试剂盒保存在-20～-15℃下。
混合标准品溶液的保留时间tR分别为：奥氮平2.469min、氨磺必利3.033min、胃复安3.443(内标)、米氮平4.257min、9-OH利培酮5.504min、曲唑酮6.091min，利培酮6.410min、去甲氯氮平6.999min、氯氮平7.420min、喹硫平8.022min。
样品内标-胃复安3.444min；试剂盒检测服用氯氮平的病人血清样品保留时间tR分别为：去甲氯氮平7.074min；氯氮平7.477min。
实施例2：采用试剂盒检测同时服用氯氮平和喹硫平的病人血清样品
试剂盒制备和使用方法同实施例1；内标-胃复安的保留时间tR为3.430min；试剂盒检测同时服用氯氮平和喹硫平的病人血清样品保留时间tR分别为：去甲氯氮平7.066min；氯氮平7.471min，喹硫平8.078min。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，均在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种检测体内生物样本中九种精神科药物或其代谢物的试剂盒，其特征在于，包括：
(一)混合标准品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将内标溶液、混合标准品溶液加入TDM检测管中，干燥即得；
(二)检测样品溶液TDM检测管，其制备方法包括：将内标溶液加入所述TDM检测管中，干燥即得；
(三)复溶液：含甲酸的甲醇-水溶液；
(四)说明书：所述说明书记载了该试剂盒的使用方法；
且所述试剂盒保存在-20～-15℃下。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述体内生物样本选自血液、血浆、血清、唾液、头发中的任意一种或几种；进一步优选的，所述生物样本为血清或头发。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述九种精神科药物为氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平、奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮、曲唑酮以及喹硫平。
4.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述混合标准品溶液TDM检测管的制备方法包括以下步骤：
S1制备内标溶液为：
S11内标-胃复安工作溶液：精密称定1～30mg胃复安标准品，先用1～30mL甲醇溶解，再用40～70％v/v甲醇-水溶液定容，配制成浓度为0.1～0.5mg/mL的胃复安储备溶液，再用40～70％v/v甲醇-水溶液稀释至10～40μg/mL，即得内标-胃复安工作溶液；
S2制备混合标准品溶液TDM检测管：
S21混标母液的配制：分别精密称定适量神科常用药物或其代谢物氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平、奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮、曲唑酮、喹硫平1～30mg，混合后先用1～30mL溶剂溶解，再用40～70％v/v甲醇-水溶液稀释定容配制成浓度为0.1～0.5mg/mL混标母液；
S22混合标准品溶液的制备：将上述混标母液用40～70v/v％甲醇-水溶液按一定比例稀释，配制成含氨磺必利、氯氮平、去甲氯氮平浓度均为80μg/mL，含奥氮平、米氮平、利培酮、9-OH利培酮浓度均为20μg/mL，含曲唑酮、喹硫平浓度为40μg/mL的定性混合标准品溶液；
S23混合标准品溶液TDM检测管的制备：精密吸取上述混合标准品溶液10～40μL于TDM检测管中，然后加入上述内标-胃复安工作溶液10～40μL，氮气吹干，即得。
5.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述样品溶液TDM检测管的制备方法包括以下步骤：将上述步骤S1制备的内标-胃复安工作溶液10～40μL加入TDM检测管中，氮气吹干，即得。
6.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述复溶液为含0.05～0.15v/v％甲酸、浓度为10～20％v/v甲醇-水溶液。
7.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒的使用方法：
S1.制备标准品溶液：取上述混合标准品溶液TDM检测管，加入100～1000μL空白血液、血浆、唾液或血清，第一次涡旋1～5min，然后再加入100～500μL的浓度为1～3mol/L的氢氧化钠水溶液以及2～7mL甲基叔丁基醚，第二次涡旋，再以2500～5000r/min离心4～10min，获得上清液，将所述上清液干燥后再加入所述复溶液100～150μL，微孔滤膜过滤，即得；
S2.制备样品检测液：
(1)血液、血浆、唾液或血清样品检测液：取100～1000μL血液、血浆、唾液或血清样本置于样品溶液TDM检测管中，涡旋0.5～2min，再加入100～500μL、浓度为1～3mol/L的氢氧化钠水溶液以及2～7mL甲基叔丁基醚，再次涡旋1～5min，然后以2500～5000r/min离心4～10min，转移上清液到试管中氮气吹干，加入所述复溶液100～150μL，微孔滤膜过滤，即得；
或(2)头发样品检测液：取10～50mg头发样本到样品溶液TDM检测管中，加入100～500μL浓度为1～3mol/L的氢氧化钠水溶液，第一次涡旋0.5～2min，然后超声1～4h，再加入甲基叔丁基醚2～7mL，再进行第二次涡旋2～5min，将涡旋后离心管以速度为2500～5000转/分离心4～10min，转移上清液到试管中，氮气吹干，加入100～150μL复溶液，微孔滤膜过滤，即得；
S3.检测方法：
S31色谱条件：(1)色谱柱：C18色谱柱；(2)流动相：A相为甲酸-水溶液，B相为甲酸-甲醇溶液；(3)检测器为紫外(UV)检测器，优选的，所述紫外检测器为VWD或DAD检测器；进一步优选的，所述紫外检测器的检测波长为254nm、285nm或全波长扫描；
S32测定法：将S1制备的标准品溶液、S2制备的样品检测液分别进样5～10μL注入超高效液相色谱仪，采用梯度洗脱程序：0.00min 5％v/vB、2.00min 15％v/v B、3.50min 24％v/v B、6.00min 25％v/v B、7.00min 38％v/v B、8.00min 38％v/v B、9.00min 90％v/vB、10.30min90％v/v B、11.00min 5％v/v B、13.00min 5％v/v B，得到色谱图，获得所述精神类药物及其代谢物的保留时间tR，即得。
8.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，S1所述的色谱条件还包括：(4)流动相流速为0.1～0.5mL/min；(5)柱温为35～45℃；(6)工作溶液的进样量均为1.0～20.0μL。
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