CN111896645A - 一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒 - Google Patents

一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒 Download PDF

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Abstract

一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，所述待测物分别为：MPA以及MPA的代谢物MPAG和MPAAG；试剂盒包括如下试剂：洗脱液，包括洗脱液A和洗脱液B、混合标准品储备液、混合内标溶液、蛋白质沉淀剂和质控品；采用本发明的试剂盒检测血浆中霉酚酸及其代谢物时，前处理过程简单，成本低，且灵敏度高、特异性强，3.0min之内完成霉酚酸及其代谢物的分离和检测，基质效应与精密度基本满足要求，可用于临床上霉酚酸及其代谢物的定量分析，为临床上霉酚酸及其代谢物的治疗浓度监测提供一种可靠的检测方法。

Description

一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代 谢物的试剂盒
技术领域
本发明属于血液检测技术领域，更具体的是涉及一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒。
背景技术
霉酚酸(Mycophenolic acid,MPA)为免疫抑制剂霉酚酸脂(mycophenolatemofetil,MMF)在体内的活性代谢物，临床上用于预防器官移植后的免疫排斥反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应。霉酚酸在体内代谢会生成霉酚酸葡萄糖苷(Mycophenolic acid glucuronide,MPAG)，MPGA无药理活性，经过肠道循环可以重新生成MPA，重新吸收后进入体内，再次发挥作用，但MPAG可能影响MPA的蛋白结合率，MPA代谢还可以生成霉酚酸酰基葡萄糖苷(Mycophenolic acid acyl-β-glucuronide,MPAAG)，MPAAG与MPA的某些毒副作用有关。因此同时测定MPA、MPAG和MPAAG有利于更好地掌握MPA的药动学特征，有助于提高疗效并减少不良反应。
目前，国内外报道的霉酚酸的血药浓度测定方法都以高效液相色谱法、酶联免疫法为主，但这些方法往往特异性不强，灵敏度较低，基质干扰大，检测时间长，难以普及应用；迄今为止，尚未见到一种能够检测血浆中霉酚酸及其代谢物的有效方法及试剂盒的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，所述霉酚酸及其代谢物分别为：霉酚酸(MPA)，霉酚酸葡萄糖苷(MPAG)，霉酚酸酰基葡萄糖苷(MPAAG)；
上述霉酚酸及其代谢物对应的同位素内标物为：霉酚酸-d3(MPA-d3)；
所述试剂盒包括如下试剂：
洗脱液：洗脱液A：水(含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵)；洗脱液B：甲醇(含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵)；
混合标准品储备液：含有MPA、MPAG和MPAAG的甲醇溶液；
混合内标溶液：含有MPA-d3的甲醇溶液；
蛋白质沉淀剂：甲醇；
质控品：含有霉酚酸及其代谢物的空白血浆基质溶液，分为低、中、高三个浓度，分别为QC(L)、QC(M)和QC(H)，其中，
QC(L)为QC(M)用无干扰血浆基质溶液稀释至10倍；
QC(M)为上述混合标准溶液用无干扰血浆基质溶液稀释至200倍；
QC(H)为上述混合标准溶液用无干扰血浆基质溶液稀释至50倍。
其中，所述血浆为人或动物血浆。
其中，所述洗脱液A为含有0.1％甲酸，4mM甲酸铵的水溶液；所述洗脱液B为含有0.1％甲酸，4mM甲酸铵的甲醇溶液。
其中，所述的空白血浆基质为不含霉酚酸及其代谢物的空白血浆。
其中，所述的混合标准品储备液为含有MPA 300000ng/mL、MPAG 3000000ng/mL、MPAAG 30000ng/mL的甲醇溶液。
其中，所述的混合内标溶液为含有MPA-d310000ng/mL的甲醇溶液。
上述超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒的制备方法：
(1)洗脱液A：配制含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵的水溶液；
洗脱液B：配制含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵的甲醇溶液；
(1)混合标准品储备液：称取各待测物标准品溶解在50％甲醇中，配制成标准品母液，浓度分别为：MPA6mg/mL、MPAG 12mg/mL、MPAAG 3mg/mL，然后分别移取MPA50μL、MPAG250μL和MPAAG 10μL，然后加入690μL甲醇，充分混匀得到1mL混合标准品储备液，配制过程如表1所示；
表1混合标准品储备液的配制
Figure BDA0002593768890000031
(2)混合内标溶液：使用甲醇配制MPA-d31 mg/mL，然后移取MPA-d310μL加入990μL甲醇得到1mL混合内标溶液；
(3)蛋白质沉淀剂：甲醇；
(4)质控品：取上述混合标准品储备液以空白血浆基质配制成三个不同浓度QC(L)、QC(M)、QC(H)，其中：
QC(L)中包含：MPA 100ng/mL、MPAG 1000ng/mL、MPAAG 10ng/mL；
QC(M)中包含：MPA600 ng/mL、MPAG 6000ng/mL、MPAAG 60ng/mL；
QC(H)中包含：MPA6000 ng/mL、MPAG 60000ng/mL、MPAAG 600ng/mL；
上述试剂盒在利用超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的应用也在本发明的保护范围之内。
具体检测方法如下：
采用超高效液相色谱串联质谱技术检测经过预处理的血浆中的上述霉酚酸及其代谢物，先利用超高效液相色谱将目标待测物与血浆基质中的干扰组分进行分离，再利用质谱同位素内标定量法，以标准品与内标物的浓度比为X轴，标准品与内标物的峰面积比为Y轴，建立校准曲线，计算血浆中霉酚酸及其代谢物的含量，具体色谱条件为：
(1)色谱条件：
流动相A：水(含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵)；
流动相B：甲醇(含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵)；
色谱柱：ACQUITYUPLC BEH C18(2.1×50mm,1.7μm)；
采用流动相A和流动相B为混合流动相进行梯度洗脱，见表2；
流速为0.2～1mL/min，柱温为45～65℃，进样体积为0.5～5μL；
表2流动相梯度洗脱参数
Figure BDA0002593768890000041
质谱条件：在电喷雾电离(ESI)模式下，采用多反应监测(MRM)进行正离子扫描；喷雾电压为1.0kV(ESI+)；源温度：150℃；雾化气温度：400℃，雾化气流速：800L/h，锥孔气流速：150L/h；同时监测目标物对应的标准品和内标母离子、子离子、去簇电压和碰撞电压，参数见表3；
表3质谱检测参数
Figure BDA0002593768890000042
其中，所述的预处理的血浆按照如下方法制备得到：取20μL血浆于1.5mL离心管中，向其中加入780μL含内标的蛋白沉淀剂，高速振荡5min；14000r/min，15℃离心5min；转移EP管中的上清液70μL至塑料内衬管中，待进样。
其中，采用梯度稀释法进行标曲配制，将混合标准品储备液以空白血浆基质配制成六个不同浓度点的标准品溶液，取10μL混合标准品储备液加入至190μL空白血浆基质溶液中作为第一个高值浓度点(S6)；取第一高值浓度点(S6)用2倍体积空白血浆基质溶液稀释得第二高值浓度点(S5)；取第一高值浓度点(S6)用9倍体积空白血浆基质溶液稀释得第三高值浓度点(S4)；取第二高值浓度点(S5)用9倍体积空白血浆基质溶液稀释得第四高值浓度点(S3)；取第三高值浓度点(S4)用4倍体积空白血浆基质溶液稀释得第五高值浓度点(S2)；取第四高值浓度点(S3)用4倍体积空白血浆基质溶液稀释得第六高值浓度点(S1)，配制过程如表4所示；
表4标准曲线配制及浓度(单位：ng/mL)
Figure BDA0002593768890000051
有益效果：采用本发明的试剂盒检测血浆中霉酚酸及其代谢物时，前处理过程简单，成本低，且灵敏度高、特异性强，3.0min之内完成霉酚酸及其代谢物的分离和检测，基质效应与精密度基本满足要求，可用于临床上霉酚酸及其代谢物的定量分析，为临床上霉酚酸及其代谢物的治疗浓度监测提供一种可靠的检测方法。
附图说明
图1为霉酚酸及其代谢物标准品提取离子流色谱图；
图2为血浆中霉酚酸及其代谢物提取离子流谱图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
1.材料
试剂盒学研究实验的样本来自于武汉亚洲心脏病医院2019年4月份门诊收集的血浆样本。
(1)仪器：Xevo TQ-S三重四级杆质谱仪(Waters Corporation)；UPLC I-Class超高效液相色谱系统(配自动进样器，Waters Corporation)；SCILOGEX D2012高速台式离心机(美国)；超纯水仪(ELGA LabWater，英国)；多管涡旋混合仪(Vortex genie2，美国)；可调移液器(Eppendorf0.5～10μL，10～100μL，100～1000μL)；玻璃仪器、量筒等；
(2)试剂耗材：MS级甲醇(Fisher，美国)；HPLC级甲醇(Honeywell，美国)；MS级甲酸(Fisher，美国)；MS级甲酸铵(Sigma，美国)；色谱柱Waters BEH C18,1.7μm,2.1x 50mm(Waters Corporation)；
(3)标准品：MPA购自TCI公司，MPAG购自Isoreag公司，MPAAG购自Glycosci公司，MPA-d3购自TRC公司；
(4)质控品：含有霉酚酸及其代谢物的空白血浆基质溶液，分为低、中、高三个浓度，分别为QC(L)、QC(M)、QC(H)，见表5所示；
表5质控品对应浓度(单位：ng/mL)
Figure BDA0002593768890000061
Figure BDA0002593768890000071
试剂盒上下四周加膜，防震保温，左上方放置流动相A和B，左下方分别放置9个安瓿瓶，分别为标准液和质控品；右边放置100mL含内标蛋白沉淀剂。
2.方法
(1)色谱条件：流动相A：水(含0.1％甲酸，4mM甲酸铵)；流动相B：甲醇(含0.1％甲酸，4mM甲酸铵)；色谱柱：ACQUITYUPLC BEH C18(2.1×50mm,1.7μm)；采用流动相A和流动相B为混合流动相进行梯度洗脱，见表2；流速为0.6mL/min，柱温为60℃，进样体积为1μL；
(2)质谱条件：在电喷雾电离(ESI)模式下，采用多反应监测(MRM)进行正离子扫描；喷雾电压为1.0kV(ESI+)；源温度：150℃；雾化气温度：400℃，雾化气流速：800L/h，锥孔气流速：150L/h；同时监测目标物对应的标准品和内标母离子、子离子、去簇电压和碰撞电压，参数见表3；
(3)混合标准品储备液的配制
称取各待测物标准品溶解在50％甲醇中，配制成标准品母液，浓度分别为：MPA6mg/mL、MPAG 12mg/mL、MPAAG 3mg/mL，然后分别移取MPA50μL、MPAG 250μL和MPAAG 10μL，然后加入690μL甲醇，得到1mL混合标准品储备液，配制方法见表1所示；
(4)混合内标工作液的配制
使用甲醇配制MPA-d31 mg/mL，然后移取MPA-d310μL加入990μL甲醇得到1mL混合内标溶液。
(5)质控品的配制
取上述混合标准溶液以无霉酚酸及其代谢物的空白血浆基质配制成三个不同浓度QC(L)、QC(M)、QC(H)，其中，
QC(L)：将QC(M)质控品用空白血浆基质稀释10倍；
QC(M)：将混合标准品储备液以空白血浆基质稀释500倍；
QC(H)：将混合标准品储备液以空白血浆基质稀释50倍。
(6)样品处理
1)标准曲线配制
采用梯度稀释法进行标准曲线配制，将上述混合标准品储备液以空白血浆基质配制成六个不同浓度点的校准品溶液，配制过程如下：
取10μL混合标准品储备液加入至190μL空白血浆基质溶液中作为第一个高值浓度点(S6)；取第一高值浓度点(S6)用2倍体积空白血浆基质溶液稀释得第二高值浓度点(S5)；取第一高值浓度点(S6)用9倍体积空白血浆基质溶液稀释得第三高值浓度点(S4)；取第二高值浓度点(S5)用9倍体积空白血浆基质溶液稀释得第四高值浓度点(S3)；取第三高值浓度点(S4)用4倍体积空白血浆基质溶液稀释得第五高值浓度点(S2)；取第四高值浓度点(S3)用4倍体积空白血浆基质溶液稀释得第六高值浓度点(S1)，配制方法见表4所示；
2)标准品前处理
每个浓度点样品取20μL血浆于1.5mL离心管中，向其中加入780μL含内标的蛋白沉淀剂，高速振荡5min，14000r/min，15℃离心5min；转移EP管中的上清液70μL至塑料内衬管中，进样1μL；
其中，所述的含内标的蛋白沉淀剂的制备方法为：取20μL混合内标溶液加入到19.98mL甲醇溶剂中，得到含内标的蛋白沉淀剂。
3)血浆样品前处理
取20μL血浆样本于1.5mL离心管中，向其中加入780μL含内标的蛋白沉淀剂，然后高速振荡5min，14000r/min下15℃离心5min；转移EP管中的上清液70μL至塑料内衬管中待进样；
4)质控品前处理
分别取质控品溶液QC(L)、QC(M)、QC(H)各20μL于1.5mL离心管中，然后跟血浆样品前处理方法一致，此处不再赘述。
分析试剂盒中各组分见表6。
表6霉酚酸及其代谢物分析试剂盒组分的制备(100人份)
Figure BDA0002593768890000091
3.方法验证
1)选择离子流谱图
由图1-2可知，霉酚酸及其代谢物标准品与血浆样品的峰形比较对称，且没有杂峰干扰，说明在此条件下能够得到良好的检测。
2)校准曲线
采用同位素内标定量法，利用TargetLynx软件以标准物与内标物的浓度比为X轴，标准物与内标物峰面积比为Y轴，建立校准曲线，并计算出血浆中待测物的浓度。霉酚酸及其代谢物在各自浓度范围内的线性拟合方程，线性良好，相关系数在0.99以上，满足定量要求，见表7。
表7霉酚酸及其代谢物线性回归方程及线性相关系数
Figure BDA0002593768890000101
3)准确度考察
采用加标回收率试验评估方法的准确性。准备一混合空白血浆样品，分别加入低、中、高3个浓度的混合标准品，以相同步骤重复处理测定5次，结果显示，霉酚酸及其代谢物的加标回收率在98.05％-112.39％之间，5次重复试验的RSD在0.48％-5.01％范围，统计结果见表8。
表8霉酚酸及其代谢物添加回收率结果
Figure BDA0002593768890000102
4)精密度试验
取无干扰空白血浆样本，加入不同浓度霉酚酸及其代谢物标准品，得到低、中、高三个浓度血浆样本，一天内重复处理6批，连续处理三天，以同位素内标法定量测定霉酚酸及其代谢物的浓度，批内精密度为0.53％-4.65％，三日内分3批处理，计算批间精密度为1.67％-4.72％，结果见表9。
表9批内批间精密度测试结果(单位：ng/mL)
Figure BDA0002593768890000111
Figure BDA0002593768890000121
4.讨论
本发明建立了ID-UPLC-MS/MS一同测定人体血浆中霉酚酸及其代谢物的方法。血浆用量少(仅需20μL)且前处理简单，且分析只需3.0min，简单快速。
采用同位素内标法定量不仅可以极大消除基质干扰，而且结果不受前处理过程、仪器响应波动等条件的影响，能够达到准确定量。以加标回收率试验评估方法的准确性，结果显示，霉酚酸及其代谢物的加标回收率98.05％-112.39％之间，5次重复试验的RSD在0.48％-5.01％范围，准确度良好；方法的重现性结果表明，霉酚酸及其代谢物批内精密度为0.53％-4.65％，批间精密度为1.67％-4.72％，方法的重现性良好。
总之，该方法灵敏度高、特异性强、准确且前处理过程简单，3.0min之内完成化合物的分离和检测，基质效应、提取回收率以及精密度满足要求，可用于临床上血浆霉酚酸及其代谢物的定量分析，为相关的药物浓度监测提供一种可靠的检测方法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，其特征在于，所述待测物分别为：MPA以及MPA的代谢物MPAG和MPAAG；
所述试剂盒包括如下试剂：
洗脱液：洗脱液A：水(含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵)；洗脱液B：甲醇(含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵)；
混合标准品储备液：含有MPA、MPAG和MPAAG的甲醇溶液；
混合内标溶液：含有MPA-d3的甲醇溶液；
蛋白质沉淀剂：甲醇；
质控品：含有霉酚酸及其代谢物的空白血浆基质溶液，分为低、中、高三个浓度，分别为QC(L)、QC(M)和QC(H)，其中：
QC(L)为QC(M)用无干扰血浆基质溶液稀释至10倍；
QC(M)为上述混合标准溶液用无干扰血浆基质溶液稀释至200倍；
QC(H)为上述混合标准溶液用无干扰血浆基质溶液稀释至50倍。
2.一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，其特征在于，所述血浆为人或动物血浆。
3.一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，其特征在于，所述洗脱液A为含有0.1％甲酸，4mM甲酸铵的水溶液；所述洗脱液B为含有0.1％甲酸，4mM甲酸铵的甲醇溶液。
4.一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，其特征在于，所述的空白血浆基质为不含霉酚酸及其代谢物的空白血浆。
5.一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，其特征在于，所述的混合标准品储备液为含有MPA300000ng/mL、MPAG3000000ng/mL、MPAAG30000ng/mL的甲醇溶液。
6.一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的试剂盒，其特征在于，所述的混合内标溶液为含有MPA-d310000ng/mL的甲醇溶液。
7.权利要求1-6中任意一项所述的试剂盒的制备方法，其特征在于，其特征在于，
(1)洗脱液A：配制含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵的水溶液；
洗脱液B：配制含0.01～0.5％甲酸，1-10mM甲酸铵的甲醇溶液；
(2)混合标准品储备液：称取各待测物标准品溶解在50％甲醇中，配制成标准品母液，浓度分别为：MPA6mg/mL、MPAG 12mg/mL、MPAAG 3mg/mL，然后分别移取MPA50μL、MPAG 250μL和MPAAG 10μL，然后加入690μL甲醇，充分混匀得到1mL混合标准品储备液；
(3)混合内标溶液：使用甲醇配制MPA-d31 mg/mL，然后移取MPA-d310μL加入990μL甲醇得到1mL混合内标溶液；
(4)蛋白质沉淀剂：甲醇；
(5)质控品：取上述混合标准品储备液以空白血浆基质配制成三个不同浓度QC(L)、QC(M)、QC(H)，其中：
QC(L)中包含：MPA 100ng/mL、MPAG 1000ng/mL、MPAAG 10ng/mL；
QC(M)中包含：MPA600 ng/mL、MPAG 6000ng/mL、MPAAG 60ng/mL；
QC(H)中包含：MPA6000 ng/mL、MPAG 60000ng/mL、MPAAG 600ng/mL。
8.权利要求1-7中任意一项所述的试剂盒在利用超高效液相色谱串联质谱技术检测血浆中霉酚酸及其代谢物的应用。
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