CN114324699A - 气相色谱法分析4-(异丙氨基)丁醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种气相色谱法分析4‑(异丙氨基)丁醇的方法，其采用特定色谱柱和升温程序，可将4‑(异丙氨基)丁醇有关物质中各已知成分充分分离，分析方法专属性强、精密度高、操作方便，可有效控制4‑(异丙氨基)丁醇的质量。
Description
技术领域
本发明化合物分析方法领域，具体涉及一种医药中间体的色谱分析方法。
背景技术
4-异丙氨基-1-丁醇是一类重要的生物医药中间体，是制备肺动脉高压药物selexipag的重要工业原料。市售的4-异丙氨基-1-丁醇通常是由4-氯-1-丁醇与异丙胺为原料合成制备而成的，4-(异丙氨基)丁醇中的杂质除两种原料和副产物1，4-丁二醇之外，还包括多种未知杂质。检测该医药中间体的有关物质是采用气相色谱法监控其质量，现有技术没有相关内容方面的公开。发明人经过反复尝试发现，在采用常规色谱条件时，1,4-丁二醇峰的保留时间易受到4-(异丙氨基)丁醇的影响而出现保留时间有所偏移的情况；而采用某些胺类色谱柱(如CP-Volamine，30m×0.32mm)上进行色谱分析时，4-氯-1-丁醇和1,4-丁二醇的分离度也达不到要求，不能实现4-(异丙氨基)丁醇有关物质的可靠分析。
发明内容
为了解决实现4-(异丙氨基)丁醇色谱分析中各物质没有干扰而上述技术问题，本发明提供一种气相色谱法分析4-(异丙氨基)丁醇的方法，其色谱柱采用35％二苯基-65％二甲基聚硅氧烷固定液氨基柱，以甲醇为溶剂，并采用这样的升温程序：起始温度为35-40℃，维持1-3分钟，以3-5℃/min的速率升温至120-125℃，以10-15℃/min的速率升温至160℃，再以20-25℃/min的速率升温至200-220℃，维持15分钟以上。
本发明的最佳实施例中，使用DM-35Amine色谱柱，进样口温度为180℃～220℃。
本发明的最佳实施例中，各气体流速为：载气(氮气)流速为2.0ml/min～2.5ml/min，氢气30ml/min，空气400ml/min。
进一步地，进样分流比为10:1。
采用上述色谱柱和升温程序是实现本发明目的的关键因素。在此条件之外，发明人进行的所有试验均未获得理想效果。
本发明的方法可将4-(异丙氨基)丁醇有关物质中各已知成分彻底分离，主峰前后已知杂质峰与主峰分离度良好，可检测4-(异丙氨基)丁醇的合成工艺中的原料、副产物、降解物等，分析方法专属性强、精密度高、操作方便，可有效控制4-(异丙氨基)丁醇的质量。
附图说明
图1是实施例1中空白溶液色谱图；
图2是实施例1中1,4-丁二醇定位溶液色谱图；
图3是实施例1中混合溶液色谱图；
图4是实施例1中供试品溶液色谱图；
图5是比较例1中空白溶液色谱图；
图6是比较例1中异丙胺定位溶液色谱图；
图7是比较例1中1,4-丁二醇定位溶液色谱图；
图8是比较例1中4-氯-1-丁醇定位溶液色谱图；
图9是比较例1中加标供试品溶液色谱图；
图10是比较例1中供试品溶液色谱图；
图11是比较例2中空白溶液(乙醇)色谱图；
图12是比较例2中异丙胺定位溶液色谱图；
图13是比较例2中混合杂质储备液的色谱图；
图14是比较例2中加标供试品溶液色谱图；
图15是比较例2中1,4-丁二醇定位溶液、混合杂质储备液与加标供试品溶液图谱的叠加图色谱图；
图16是比较例2中供试品溶液色谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
1、色谱条件：
仪器：气相色谱仪，带氢火焰离子化检测器
色谱柱：DM-35Amine(30m×0.32mm，1.5μm)
进样口温度：200℃
检测器温度：240℃
升温程序：起始温度为40℃，维持1分钟，以3℃/min的速率升温至125℃，以10℃/min的速率升温至160℃，再以25℃/min的速率升温至210℃，维持25分钟。
载气流速：2.2ml/min(氮气)
氢气：30ml/min空气：400ml/min尾吹氮气：25ml/min
分流比：10:1
进样体积：1μl
2、实验方法：
空白溶液：甲醇
异丙胺定位溶液：取异丙胺约40mg，精密称定，置20ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
4-氯-1-丁醇定位溶液：取4-氯-1-丁醇约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
1,4-丁二醇定位溶液：取1,4-丁二醇约40mg，精密称定，置20ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
4-(异丙氨基)丁醇定位溶液：取4-(异丙氨基)丁醇约200mg，精密称定，置10ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
混合溶液：取异丙胺定位溶液、1,4-丁二醇定位溶液、4-氯-1-丁醇定位溶液、4-(异丙氨基)丁醇定位溶液各1ml，置同一20ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：取4-(异丙氨基)丁醇样品约200mg，精密称定，置10ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
取空白溶液、各定位溶液、混合溶液、供试品溶液，在上述色谱条件下进行气相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1～4。
3、实验结果：
图1表明：甲醇空白溶液对异丙胺、4-氯-1-丁醇、1,4-丁二醇、4-(异丙氨基)丁醇检测均无干扰。
图2和图3表明：混合溶液色谱图中异丙胺峰、4-氯-1-丁醇峰、1,4-丁二醇峰与4-(异丙氨基)丁醇峰之间的分离度均较好。且混合溶液中1,4-丁二醇峰的保留时间(23.458min)与定位溶液中1,4-丁二醇峰的保留时间(23.316min)基本一致。
图4表明：供试品溶液中未检出异丙胺、4-氯-1-丁醇、1,4-丁二醇，检出2个较大未知单杂(RT：38.022min、RT：39.376min)。
表1：4-(异丙氨基)丁醇供试品溶液的有关物质检测结果
| 序号 | 名称 | 保留时间(min) | 峰面积 | 面积(％) |
| 1 | 异丙胺 | 2.51 | 未检出 | 未检出 |
| 2 | 未知杂质 | 13.161 | 16.133 | 0.06 |
| 3 | 未知杂质 | 14.474 | 8.095 | 0.03 |
| 4 | 未知杂质 | 18.43 | 6.122 | 0.02 |
| 5 | 4-氯-1-丁醇 | 22.145 | 未检出 | 未检出 |
| 6 | 1,4-丁二醇 | 23.458 | 未检出 | 未检出 |
| 7 | 4-(异丙氨基)丁醇 | 29.247 | 27253.439 | 99.48 |
| 8 | 未知杂质 | 32.323 | 2.306 | 0.01 |
| 9 | 未知杂质 | 33.556 | 12.998 | 0.05 |
| 10 | 未知杂质 | 33.741 | 2.264 | 0.01 |
| 11 | 未知杂质 | 33.879 | 2.718 | 0.01 |
| 12 | 未知杂质 | 35.735 | 6.593 | 0.02 |
| 13 | 未知杂质 | 36.161 | 4.875 | 0.02 |
| 14 | 未知杂质 | 36.661 | 1.953 | 0.01 |
| 15 | 未知杂质 | 36.792 | 5.159 | 0.02 |
| 16 | 未知杂质 | 38.022 | 35.869 | 0.13 |
| 17 | 未知杂质 | 39.376 | 37.112 | 0.14 |
以上结果表明，该色谱条件可实现异丙胺峰与溶剂峰之间的分离，能有效分离4-氯-1-丁醇与1,4-丁二醇。且1,4-丁二醇峰的保留时间稳定，未受到4-(异丙氨基)丁醇的影响而使其保留时间有所偏移。
比较例1
1、色谱条件：
仪器：气相色谱仪，带氢火焰离子化检测器
色谱柱：CP-Volamine(30m×0.32mm)
进样口温度：200℃
检测器温度：250℃
升温程序：起始温度为40℃，维持2分钟，以5℃/min的速率升温至130℃，维持2分钟，以15℃/min升温至180℃，再以25℃/min升温至220℃，维持5分钟。
载气流速：2.0ml/min(氮气)
氢气：30ml/min空气：400ml/min尾吹氮气：25ml/min
分流比：10:1
进样体积：1μl
2、实验方法：
空白溶液：乙醇
异丙胺储备液：取异丙胺约40mg，精密称定，置20ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
1,4-丁二醇储备液：取1,4-丁二醇约40mg，精密称定，置20ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
4-氯-1-丁醇储备液：取4-氯-1-丁醇约40mg，精密称定，置20ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
混合杂质储备液：分别取异丙胺储备液、1,4-丁二醇储备液、4-氯-1-丁醇储备液各1ml，置同一25ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
加标供试品溶液：取4-(异丙氨基)丁醇样品约160mg，精密称定，置20ml量瓶中，精密加入混合杂质储备液2ml，再用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：取4-(异丙氨基)丁醇样品约160mg，精密称定，置20ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
取空白溶液、各杂质储备液、混合杂质储备液、加标供试品溶液、供试品溶液，在上述色谱条件下进行气相色谱分析，记录色谱图，结果见附图5～10。
3、实验结果：
图5～图8表明：空白溶液对异丙胺检测存在干扰，对1,4-丁二醇、4-氯-1-丁醇检测无干扰；定位溶液中1,4-丁二醇与4-氯-1-丁醇的保留时间接近。说明使用乙醇做溶剂时，干扰异丙胺的检测。
图9表明：加标供试品溶液色谱图中异丙胺与溶剂峰分离度较差，且1,4-丁二醇与4-氯-1-丁醇的分离度较差。
图10表明：供试品溶液色谱图中，检出的杂质个数(6个)和数量与实施例1中相比较少，主峰后的较大未知单杂未检出。其主要原因是升温程序设置不合理，220℃维持5min不足以使高沸点的杂质峰洗脱完全。
以上结果表明，该方法无法对4-(异丙氨基)丁醇的有关物质进行有效分离，且存在杂质峰漏检的情况。
比较例2
1、色谱条件：
仪器：气相色谱仪，带氢火焰离子化检测器
色谱柱：DB-1701(30m×0.320mm，0.25μm)
进样口温度：200℃
检测器温度：240℃
升温程序：起始温度为40℃，维持3分钟，以15℃/min的速率升温至110℃，维持6分钟，再以15℃/min的速率升温至220℃，维持1分钟。
载气流速：2.0ml/min(氮气)
氢气：30ml/min空气：400ml/min尾吹氮气：25ml/min
分流比：10:1
进样体积：1μl
2、实验方法：
空白溶液：乙醇
异丙胺储备液：取异丙胺对照品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
1,4-丁二醇储备液：取1,4-丁二醇对照品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
4-氯-1-丁醇储备液：取4-氯-1-丁醇对照品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
混合杂质储备液：分别精密量取异丙胺储备液1ml、4-氯-1-丁醇储备液1ml、1,4-丁二醇储备液5ml，置同一25ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。
加标供试品溶液：取4-(异丙氨基)丁醇样品约160mg，精密称定，置20ml量瓶中，精密加入混合杂质储备液2ml，再用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：取4-(异丙氨基)丁醇样品约160mg，精密称定，置20ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
取空白溶液、各杂质储备液、混合杂质储备液、加标供试品溶液、供试品溶液，在上述色谱条件下进行气相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1～6。
3、实验结果：
图11和图12表明：异丙胺储备液色谱图中未检出异丙胺峰，因溶剂峰(乙醇峰)干扰异丙胺的检测。
图13～图15表明：混合杂质储备液中1,4-丁二醇峰(保留时间为9.833min)与加标供试品溶液中1,4-丁二醇峰的保留时间(保留时间为9.974min)相比相差0.141min。因加标供试品溶液中4-(异丙氨基)丁醇的影响使其中的1,4-丁二醇峰的保留时间有所偏移。
图16表明：供试品溶液色谱图中主峰(11.135min)峰形较拖尾且峰较宽，且未能检出异丙胺峰。
以上结果表明，该方法不适用于测定4-(异丙氨基)丁醇的有关物质。
以上结合具体实施例对本发明的技术方案进行了详细说明。本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (5)
1.气相色谱法分析4-(异丙氨基)丁醇的方法，采用下列色谱条件：
色谱柱：35％二苯基-65％二甲基聚硅氧烷固定液氨基柱；
以甲醇为溶剂；
升温程序为：起始温度为35-40℃，维持1-3分钟，以3-5℃/min的速率升温至120-125℃，以10-15℃/min的速率升温至160℃，再以20-25℃/min的速率升温至200-220℃，维持15分钟以上。
2.如权利要求1所述的分析方法，所述色谱柱为DM-35Amine色谱柱，进样口温度为180℃～220℃。
3.如权利要求1所述的分析方法，其中，采用带氢火焰离子化检测器，检测器温度比进样口温度多30℃以上。
4.如权利要求1所述的分析方法，其中，各气体流速为：载气氮气流速为2.0ml/min～2.5ml/min，氢气30ml/min，空气400ml/min。
5.如权利要求1所述的分析方法，其中，分流比为10:1。
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