CN117007690A - 一种用气相色谱分离测定奥氮平起始物料有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法快速分离检测奥氮平起始物料N‑甲基哌嗪有关物质1,4‑二甲基哌嗪、哌嗪的方法，该方法采用经碱脱活的聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱的毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定奥氮平起始物料N‑甲基哌嗪有关物质1,4‑二甲基哌嗪、哌嗪的含量，指示奥氮平起始物料N‑甲基哌嗪有关物质的稳定性。本发明方法专属性强，准确度高，耐用性好，且操作简单快捷。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定奥氮平起始物料N-甲基哌嗪及其有关物质的方法。。
背景技术
奥氮平，是一种非典型抗精神分裂症药物，作用于多种受体系统，进而显示出广泛的药理学活性主要用于治疗精神分裂症的阳性症状，同时也对阴性症状有部分疗效。奥氮平是在前一代治疗药物氯氮平的基础上研制的，1996年获得美国联邦食品和药品监督管理局（FDA）的批准正式上市销售。
N-甲基哌嗪，其分子式为：C5H14N2结构式为：
药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，为保证药品的质量与安全性，注册申报的药品要求对其工艺过程中引入的杂质进行研究和有效控制。合成N-甲基哌嗪工艺中引入的有机杂质有1，4-二甲基哌嗪，其分子式为C6H14N2，结构式为：
哌嗪，其分子式为C4H10N2，结构式为
选择合适的分析方法，准确地分离和测定奥氮平中间体N-甲基哌嗪中杂质1，4-二甲基哌嗪、哌嗪，对提高奥氮平质量、保证用药安全具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离、检测合成奥氮平工艺中引入的有机杂质1，4-二甲基哌嗪、哌嗪的方法，从而达到对奥氮平纯度和质量的有效控制，保证奥氮平的质量及用药安全性。
本发明所述的一种分离、测定奥氮平起始物料N-甲基哌嗪有关物质的方法，是采用气相色谱分析技术，选用合适的溶剂将样品溶解，根据待分析杂质的结构及理化性质，选用经碱脱活的聚乙二醇类毛细管色谱柱和氢火焰离子化检测器。
上述所说的溶剂可以为乙腈、乙醇、甲醇中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、Supelco、Phenomenex或Restek等品牌。
上述所说的色谱柱为经碱脱活的极性PEG类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取N-甲基哌嗪适量，加溶剂溶解制成每1ml中含N-甲基哌嗪100mg的溶液，作为供试品溶液；另取1,4-二甲基哌嗪、哌嗪胺适量，加溶剂溶解制成每1ml中含1,4-二甲基哌嗪0.1mg、哌嗪0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
2）设置进样口温度为200~220℃，载气流速为0.8~2.0ml/min，程序升温法，升温程序为初始温度80℃，以每分钟5~15℃的升温速率至200℃，恒温15~20min，检测器温度为250~300℃，分流比为5.0：1~10.0:1.
3）取1）中供试品溶液和对照品溶液各0.8～3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪，采用外标法计算N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的含量。其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的气相色谱仪为Agilent 6890N气相色谱仪
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent,30m×0.32mm*0.50μm）
进样口温度：220℃；
检测器温度：270℃；
载气（氮气）流速：1.5ml/min；
分流比：5.0:1；
进样体积：1μl
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
| / | 80 | 0 |
| 10 | 200 | 15 |
本发明采用气相色谱法，选用CAM（Agilent,30m×0.32mm*0.50μm）毛细管色谱柱，
能快速有效地分离测定奥氮平起始物料N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪，解决了合成奥氮平工艺中引入的有机杂质1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的分离测定问题，从而达到对N-甲基哌嗪纯度的有效控制。结果见附图1~6。
附图说明
图1为实施例1时溶剂（乙腈）的气相色谱图；
图2为实施例1时N-甲基哌嗪的气相色谱图；
图3为实施例1时1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的气相色谱图；
图4为实施例1时加入1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的N-甲基哌嗪样品气相色谱图；
图5为实施例2时1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的气相色谱图；
图6为实施例3时1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890 N气相色谱仪；检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent,30m×0.32mm*0.50μm）
进样口温度：220℃；检测器温度：270℃；载气（氮气）流速：1.5ml/min；分流比：5.0:1；进样体积：1μl
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
| / | 80 | 0 |
| 10 | 200 | 15 |
实验步骤
取N-甲基哌嗪适量，加乙腈溶解制成每1ml中含N-甲基哌嗪100mg的溶液，作为N-甲基哌嗪样品溶液；另取1,4-二甲基哌嗪、哌嗪胺适量，加溶剂溶解制成每1ml中含1,4-二甲基哌嗪0.1mg、哌嗪0.1mg的溶液，作为对照品溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的含量。结果见附图1~4，图1为空白溶液色谱图；图2为N-甲基哌嗪样品溶液色谱图。图3中保留时间3.438min的色谱峰为1,4-二甲基哌嗪，保留时间5.556min的色谱峰为哌嗪。图4为加入1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的N-甲基哌嗪样品气相色谱图。图1~图4表明：本发明提供的方法能快速有效地分离测定N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪，并可以准确进行定量检测，从而达到对N-甲基哌嗪纯度和质量的有效控制。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890 N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent,30m×0.32mm*0.50μm）
进样口温度：225℃；
检测器温度：270℃；
载气（氮气）流速：1.5ml/min；
分流比：5.0:1；
进样体积：1μl
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
| / | 80 | 0 |
| 10 | 200 | 15 |
实验步骤
取1,4-二甲基哌嗪、哌嗪胺适量，加溶剂溶解制成每1ml中含1,4-二甲基哌嗪0.1mg、哌嗪0.1mg的溶液，作为对照品溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图5中保留时间3.438min的色谱峰为1,4-二甲基哌嗪，保留时间5.558min的色谱峰为哌嗪。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890 N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent,30m×0.32mm*0.50μm）
进样口温度：220℃；
检测器温度：270℃；
载气（氮气）流速：1.6ml/min；
分流比：5.0:1；
进样体积：1μl
柱箱升温程序：
| 升温速率（℃/min） | 温度（℃） | 保持时间（min） |
| / | 80 | 0 |
| 10 | 200 | 15 |
实验步骤
取1,4-二甲基哌嗪、哌嗪胺适量，加溶剂溶解制成每1ml中含1,4-二甲基哌嗪0.1mg、哌嗪0.1mg的溶液，作为对照品溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图6，图6中保留时间3.300min的色谱峰为1,4-二甲基哌嗪，保留时间5.387min的色谱峰为哌嗪。
本发明对所述N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪分析方法的以下项目进行了验证：
系统适用性实验
取N-甲基哌嗪，1,4-二甲基哌嗪及哌嗪适量，配制成含N-甲基哌嗪，1,4-二甲基哌嗪及哌嗪的供试品溶液。按实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。由图1~图4可知，在此条件下1,4-二甲基哌嗪、哌嗪与相邻峰之间分离度良好，溶剂和N-甲基哌嗪与其他杂质均不干扰1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的测定。
进样重复性试验
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | RSD% |
| 1,4-二甲基哌嗪 | 1683495 | 1710292 | 1668414 | 1685870 | 1669954 | 1706879 | 1687484 | 1.06 |
| 哌嗪 | 1430892 | 1446632 | 1417539 | 1429378 | 1421518 | 1453114 | 1433179 | 0.98 |
将N-甲基哌嗪的有关物质1,4-二甲基哌嗪、哌嗪供试液，按实施例1的色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可加，该方法进样重复性良好。
Claims (8)
1.一种利用气相色谱法分离检测奥氮平起始物料N-甲基哌嗪有关物质的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品溶解，根据待分析物质的结构及理化性质，选用经碱脱活的聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱和氢火焰离子化检测器。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为乙腈、乙醇、甲醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为CAM。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为经碱脱活的极性PEG类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取N-甲基哌嗪适量，加溶剂溶解制成每1ml中含N-甲基哌嗪100mg的溶液，作为供试品溶液；另取1,4-二甲基哌嗪、哌嗪胺适量，加溶剂溶解制成每1ml中含1,4-二甲基哌嗪0.1mg、哌嗪0.1mg的溶液，作为对照品溶液；
2）设置进样口温度为200~220℃，载气流速为0.8~2.0ml/min，程序升温法，升温程序为初始温度80℃，以每分钟5~15℃的升温速率至200℃，恒温15~20min，检测器温度为250~300℃，分流比为5.0：1~10.0:1；
3）取1）中供试品溶液和对照品溶液各0.8～3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪，采用外标法计算N-甲基哌嗪中1,4-二甲基哌嗪、哌嗪的含量。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气流速优选1ml/min。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
。
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