CN107870211B - 一种分离测定盐酸帕洛诺司琼的液相色谱方法 - Google Patents

一种分离测定盐酸帕洛诺司琼的液相色谱方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种同时测定盐酸帕洛诺司琼及其三种光学异构体的HPLC方法，在该方法中：以

Description

一种分离测定盐酸帕洛诺司琼的液相色谱方法
技术领域
本发明涉及一种分离、测定盐酸帕洛诺司琼及其光学异构体的方法，尤其是涉及一种同时测定盐酸帕洛诺司琼四种光学异构体的HPLC方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼是瑞士HelsinnHealthine公司研制开发的第二代5-HT3受体拮抗剂，主要用于治疗及预防中度和重度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐，临床多作为肿瘤辅助用药及手术后恶心呕吐的预防和治疗。与其第一代药物昂丹司琼、格拉司琼相比，盐酸帕洛诺司琼具有副作用少、疗效显着等优势，在治疗肿瘤、预防癌症方面具有积极作用。该药物注射液于2003年7月25日在美国上市，2005年3月22日在欧洲上市，2010年4月在日本上市，据国家药监局网站信息，目前国内拥有该药品生产批件的药企有十多家；其胶囊剂于2008年8月22日在美国上市，2015年也在国内获批生产。鉴于目前国内每年日益增长的癌症放化疗人群，盐酸帕洛诺司琼的发展前景广阔。
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为：
Figure BDA0001122772160000011
盐酸帕洛诺司琼为白色至类白色结晶性粉末，其中文化学名：(3aS)-2-[(3s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯并[de]异喹啉盐酸盐，为S,S型。
盐酸帕洛诺司琼结构式中有两个手性中心，存在三个光学异构体，分别为R,R型异构体、S,R型异构体、R,S型异构体。
为严格控制产品质量，通过研究，建立了能同时检测盐酸帕洛诺司琼及其R,R型异构体、R,S型异构体、S,R型异构体的色谱条件，与现有技术相比，本方法具有分析时间短、分离度好，峰型好，操作简单，节约能耗等优点，解决了盐酸帕洛诺司琼及其杂质的分离测定问题，从而保证了生产过程中盐酸帕洛诺司琼原料及其制剂的质量可控。
发明内容
本发明提供了一种在同一色谱条件下，同时检测盐酸帕洛诺司琼和其三个光学异构体的方法。本发明还提供了在同一色谱条件下，检测盐酸帕洛诺司琼及其R,R型异构体、S,R型异构体、R,S型异构体含量的方法，从而保障所生产的盐酸帕洛诺司琼原料及其制剂的产品质量。
具体而言，本发明提供的液相色谱法分离测定盐酸帕洛诺司琼及其三种光学异构体的方法，其特征在于：包括以直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)为填料的色谱柱，以正己烷、低级醇的二乙胺混合溶液为流动相，其中正已烷与低级醇的二乙胺混合溶液的体积比为50：50～80∶20，二乙胺与低级醇的体积比为0～0.8:100。
优选的，低级醇选自乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选自乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种，更优选乙醇，乙醇可选自无水乙醇。
优选的，正己烷与低级醇的二乙胺混合溶液的体积比为60：40～70∶30，二乙胺：低级醇的体积比为0.1:100～0.5:100,优选0.1:100～0.3:100。
优选的，直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)为填料的色谱柱是
Figure BDA0001122772160000021
AY-H。
根据上述所述的方法，其特征在于，流动相流速为0.5ml/min～1.5ml/min，优选0.8ml/min～1.2ml/min。
色谱柱柱温箱温度为20℃～40℃，优选为25℃～40℃。
检测波长为220nm～270nm，优选为240nm～260nm。
待测样品为盐酸帕洛诺司琼、其三种光学异构体、或其任意两种或两种以上的混合物。
根据上述所述的方法，其特征在于，待测溶液为待测样品溶于低级醇的溶液，所述待测溶液的质量浓度为0.1mg/mL～1.0mg/mL，优选0.1mg/mL～0.8mg/mL，更优选为0.1mg/mL～0.4mg/mL。
待测溶液进样体积为5μL～50μL，优选为5μL～30μL，更优选为10μL～20μL，注入高效液相色谱仪，完成盐酸帕洛诺司琼及其三种光学异构体分离测定。
盐酸帕洛诺司琼三种光学异构体为其R,R型异构体、S,R型异构体、R,S型异构体。
在上述检测方法中，盐酸帕洛诺司琼容易与其三种光学异构体分离，提高了对盐酸帕洛诺司琼检测的分离度，从而提高了对盐酸帕洛诺司琼检测的准确度，有利于对其质量进行控制。实验结果表明，本发明提供的方法得到的检测结果中，盐酸帕洛诺司琼与其三种光学异构体的色谱峰之间均没有重叠，且其出峰时间相差较大，分离度好，操作简单，很好地实现了盐酸帕洛诺司琼与其共存杂质的分离，提高了检测结果的准确度。
另外，本发明提供的方法还能够同时将共存的杂质分离开，确定影响盐酸帕洛诺司琼质量的因素，从而能够来调整盐酸帕洛诺司琼的生产工艺，减少终产品中杂质的含量。
附图说明
图1为本发明实施例1的高效液相色谱图
图2为本发明实施例2的高效液相色谱图
图3为本发明实施例3的高效液相色谱图
图4为本发明实施例5的高效液相色谱图
图5为本发明实施例11的高效液相色谱图
图6为本发明实施例12的高效液相色谱图
图7为本发明实施例13得到的RR构型的高效液相色谱图
图8为本发明实施例13得到的SS构型的高效液相色谱图
图9为本发明实施例13得到的RS构型的高效液相色谱图
图10为本发明实施例13得到的SR构型的高效液相色谱图
具体实施方式
下面以示例进一步解释本发明，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000031
IC4.6*250mm 5μm(填料纤维素-三(3,5二氯苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝70:30
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝70:30为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图1。
实施例2
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000041
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝70:30
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝70:30为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图2。
实施例3
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000042
OZ-H4.6*250mm 5μm(填料纤维素-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝70:30
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝70:30为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图3。
实施例4
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000043
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝60:40
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝60:40为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见表1。
实施例5
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000051
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图4，结果见表1。
实施例6
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000052
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为25℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，结果见表2。
实施例7
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000061
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为30℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，结果见表2。
实施例8
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000062
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为40℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，结果见表2。
实施例9
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000071
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：0.8ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为35℃，流速为0.8ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，结果见表3。
实施例10
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000072
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.2ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为35℃，流速为1.2ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，结果见表3。
实施例11
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000073
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.5％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.5％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图5。
实施例12
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000081
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇＝65:35为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述混合物待测溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图6。(备注：样品浓度较高时，不加二乙胺峰易拖尾)
实施例13
实验仪器与条件：
Agilent 1200型高效液相色谱系统及工作站；自动进样；以
Figure BDA0001122772160000082
AY-H4.6*250mm 5μm(填料直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯))为分离柱。
检测条件：
紫外检测波长：254nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μL；流动相：正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35
实验步骤：以正己烷-无水乙醇(0.1％二乙胺)＝65:35为流动相；柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm；取盐酸帕洛诺司琼四个异构体对照品各2mg，分别置于5ml量瓶中，用无水乙醇溶解，得浓度为0.4mg/ml定位溶液，再各取1ml，混合，得浓度为0.1mg/ml混合溶液；
将上述各定位溶液注入高效液相色谱仪中，进样体积为20μL，得到高效液相色谱图，记录色谱图，见图7-10。
表1 实施例2、4、5的HPLC结果的比较
Figure BDA0001122772160000091
表2 实施例5、6-8的HPLC结果的比较
Figure BDA0001122772160000092
表3 实施例5、9-10的HPLC结果的比较
Figure BDA0001122772160000093

Claims (9)

1.一种分离测定盐酸帕洛诺司琼的液相色谱方法，其特征在于：包括以直链淀粉-三（5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯）为填料的色谱柱，以正己烷、低级醇的二乙胺混合溶液为流动相，其中正已烷与低级醇的二乙胺混合溶液的体积比为50：50～80：20，二乙胺与低级醇的体积比为0～0.8:100，所述低级醇选自乙醇，所述方法用于分离测定盐酸帕洛诺司琼及其三种光学异构体，所述三种光学异构体为R,R型异构体、S,R型异构体及R,S型异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于正己烷与乙醇的二乙胺混合溶液的体积比为60：40～70∶30，二乙胺与乙醇的体积比为0.1:100～0.5:100。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于直链淀粉-三（5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯）为填料的色谱柱是CHIRALPAK
Figure 59948DEST_PATH_IMAGE001
AY-H。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：检测前将待测样品溶于低级醇配制成待测溶液，所述待测溶液的质量浓度为0.1mg/mL～1.0mg/mL。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述待测溶液的质量浓度为0.1mg/mL～0.8 mg/mL。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述待测溶液的质量浓度为0.1mg/mL～0.4mg/mL。
7.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于待测溶液进样体积为5μL～50μL，注入高效液相色谱仪，完成盐酸帕洛诺司琼分离测定。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于待测溶液进样体积为5μL～30μL。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于待测溶液进样体积为10μL～20μL。
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