JP5613679B2 - 腹腔内投与用の抗がん剤含有ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする癌治療薬 - Google Patents

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Description

本発明は、抗がん剤を含有するブロック共重合体とそれを用いたミセル調製物が、腹腔内投与に適した貯留時間を可能にする癌治療薬に関する。
日本人の癌による死亡数は年々増加している。その中でも、胃癌、結腸癌、卵巣癌などの癌種で根治不可能と考えられる進行・再発癌の多くは腹膜播種を合併している。この腹膜播種は、腸閉塞及び水腎症等を引き起こし、著しくＱＯＬを低下させることが問題となっている。
腹膜播種の治療法の確立は癌治療戦略上極めて重要である。しかしながら、腹膜播種は治療が困難であり、化学療法、腹腔内温熱化学療法、腹腔内免疫療法などが試みられてきたが、現在のところ確立した治療方法はない。癌による腹膜播種に対する化学療法において、経静脈的な全身投与により抗がん剤を投与した場合、血液腹膜関門が存在するため腹腔内への薬物の移行が悪く、十分な薬効作用を発揮できないことが多い。そのため、腹腔内化学療法で薬効を促すことは既に臨床的に試みられ、パクリタキセルを使用することで有用性が認められたケースがある（非特許文献１）。しかし、腹腔内滞留時間は各種抗がん剤により異なり、短期間に消失してしまう抗がん剤では、その効果が充分発揮できない（非特許文献２、３）。また、疎水性抗がん剤を溶解するために使用する可溶化剤に由来する副作用も問題視されている。これらの問題を解決するためには、可溶化剤を用いず、腹腔内薬物濃度を長期にわたりコントロールさせるような方法が不可欠である。
ポリエチレングリコール類とポリカルボン酸誘導体とのブロック共重合体と、カンプトテシン類を、エステル結合することにより、得られた高分子誘導体（特許文献１）及びパクリタキセルを内包するミセル調製物（特許文献２）が、水溶性及びＰＢＳ中での長時間に渡り徐放能を示すこと及び血中で高い薬剤濃度を維持することが知られている。
国際公開第２００４／０３９８６９号パンフレット 国際公開第２００６／０３３２９６号パンフレット
Ｄｅｂｏｒａｈ Ｋ． Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６年，第３５４巻，ｐ．３４−４３。 Ｊｏｎｅｓ ＡＩ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９４年，第５巻，Ｐ．１２３−１２６。 Ａｔｉｑ ＯＴ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９３年，第１１巻，ｐ．４２５−４３３。
本発明の課題は、抗がん剤が腹腔内に長時間留まることを可能にする為に、抗がん剤の腹腔内投与に適した癌治療薬を提供することである。
また、疎水性抗がん剤を溶解するために使用する可溶化剤に由来する副作用を避けるためには、可溶化剤を用いず、腹腔内薬物濃度を長期にわたりコントロールさせることが望まれている。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ブロック共重合体に抗がん剤として、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）又はパクリタキセルを結合させた、若しくは内包させたミセル調製物を腹腔内に投与することにより、投与された抗がん剤を腹腔内に長期貯留させることができ、その結果、マウス腹腔播種モデルにおいて、前記抗がん剤を直接投与したときと比べ、延命効果があることを見出して本発明を完成させた。
すなわち、本発明は次の（１）〜（９）に関するものである。
（１）親水性高分子構造部分とポリカルボン酸誘導体部分との共重合体から形成され、抗がん剤と結合するか若しくは抗がん剤を内包した、薬剤の徐放能を示す腹腔内貯留時間延長に有効なミセル調製物であって、腹腔内経路により投与されることを特徴とする癌治療薬。
（２）共重合体が、親水性高分子構造部分としてポリエチレングリコール類及びポリカルボン酸誘導体部分とのブロック共重合体から形成される、（１）項に記載の癌治療薬。
（３）ポリカルボン酸誘導体がポリ酸性アミノ酸である、（２）項に記載の癌治療薬。
（４）ポリ酸性アミノ酸がポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である、（３）項に記載の癌治療薬。
（５）下記の一般式（１）
Figure 0005613679
 ［式中、ｎが１００〜３００の整数であり、ｘまたはｙが１以上の整数で，ｚが１以上の整数で，ｘ＋ｙ＋ｚが１０〜８０の整数であり，ｘ＋ｙ＋ｚに対するｘの割合が０〜９０％、ｙの割合が０〜９０％、ｚの割合が１〜８０％を示し，Ｒは水酸基、４−フェニル−１−ブトキシ基、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のうち，１種類以上の組み合わせからなり、ｘ＋ｙ＋ｚに対する水酸基の割合が０〜１０％で，４−フェニル−１−ブトキシ基の割合が１０〜９０％で，イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基の割合が５〜３０％である。］で表されるブロック共重合体と抗がん剤とから形成されるミセル調製物を、腹腔内経路により投与されることを特徴とする、（１）項に記載の癌治療薬。
（６）抗がん剤がパクリタキセルである（５）項に記載の癌治療薬。
（７）下記の一般式（２）
Figure 0005613679
 [式中、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄ＋ｅ＋ｆが６〜６０の整数であり、ｄ＋ｅ＋ｆに対するｄの割合が０〜６０％、ｅの割合が０〜６０％、ｆの割合が１〜１００％であり、Ｒはイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を示す。]で表されるカンプトテシン類の高分子誘導体薬剤から形成されるミセル調製物を、腹腔内経路により投与されることを特徴とする、（１）項に記載の癌治療薬。
（８）腹膜播種の予防および／または治療に使用される、（１）〜（７）項のいずれか一項に記載の癌治療薬。
（９）腹腔内に存在する臓器に発生する癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胆のう癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、尿管癌、又は腹膜癌を対象として、ミセル調製物を腹腔内経路により投与することを特徴とする、（１）〜（７）項のいずれか一項に記載の癌治療薬。
本発明のブロック共重合体に抗がん剤を結合若しくは内包させた腹腔内投与用のミセル調製物は、抗がん剤の腹腔内貯留時間の延長効果を有し、腹腔内に存在する臓器に発生する癌やそれに合併する治療困難な腹膜播種の有効な治療となることが判明した。更に、本発明で用いるミセル調製物は可溶化剤を含まずに徐放能を有しており副作用の少ない腹腔内投与治療薬として期待できる。
ヒト卵巣癌細胞株ＥＳ−２を用いたヌードマウス腹膜播種モデルにおけるパクリタキセル（ＰＴＸ）及びＰＴＸを内包するミセル調製物の効果を示した図である。縦軸に生存率を示し、横軸は移植操作後の日数を示す。 ヒト卵巣癌細胞株ＥＳ−２を用いたヌードマウス腹膜播種モデルにおけるイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ−１１）及びＣＰＴ−１１の活性本体であるＳＮ−３８を結合するミセル調製物の効果を示した図である。縦軸に生存率を示し、横軸は移植操作後の日数を示す。 ヒト卵巣癌細胞株ＳＨＩＮ−３を用いたヌードマウス腹膜播種モデルにおけるパクリタキセル（ＰＴＸ）及びＰＴＸを内包するミセル調製物の効果を示した図である。縦軸に生存率を示し、横軸は移植操作後の日数を示す。 ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５−Ｐを用いたヌードマウス腹膜播種モデルにおけるパクリタキセル（ＰＴＸ）及びＰＴＸを内包するミセル調製物の効果を示した図である。縦軸に生存率を示し、横軸は移植操作後の日数を示す。
本発明における親水性高分子構造部分とポリカルボン酸誘導体部分との共重合体とは、かかる性質を示す共重合体であればいずれでも用いることが出来るが、具体的には親水性高分子としてポリエチレングリコール類とポリカルボン酸誘導体との共重合体が挙げられる。これら共重合体には、グラフト型ポリマーやブロック型ポリマー等が含まれるが、本発明においてはブロック型ポリマーが好ましい。
ポリエチレングリコール類には、両末端又は片末端が修飾されたポリエチレングリコールも含まれ、末端修飾基としては（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が付いたものが挙げられる。ポリエチレングリコール類部分の分子量は、通常３００〜５０００００程度、好ましくは５００〜１０００００程度である。
ポリカルボン酸誘導体とは側鎖にカルボン酸基を有するポリマーを示し、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリリンゴ酸や、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸等のポリ酸性アミノ酸が挙げられる。本発明においてはポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸が特に好ましい。
本発明で用いられるブロック共重合体としては、上記のポリエチレングリコール類とポリカルボン酸誘導体との共重合体等が挙げられる。本発明においては、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸が特に好ましい。これら共重合体の製造法については、前記した特許文献１、特許文献２や、特開平６−２０６８１５号、特表２００３−５０４３９３号、等に記載されており、それらに準じて製造される。
本発明においてブロック共重合体に結合若しくは内包する抗がん剤としては、一般的に癌治療に使用されている抗がん剤であればいずれであってもよい。具体的には、タキサン系薬剤、白金製剤、ニトロソウレア系薬剤、窒素マスタード系薬剤、トリアジン系薬剤、アンスラサイクリン系薬剤、ビンカアルカロイド系薬剤、エピポドフィロトキシン系薬剤、カンプトテシン系薬剤、およびフッ化ピリミジン系薬剤を例示できる。タキサン系薬剤として、タキソール、タキソテール、パクリタキセル、およびドセタキセルを例示できる。白金製剤として、シスプラチンおよびカルボプラチンを例示できる。ニトロソウレア系薬剤として、カルムスチンおよびロムスチンを例示できる。窒素マスタード系薬剤として、シクロホスファミドを例示できる。トリアジン系薬剤として、ダカルバジンを例示できる。アンスラサイクリン系薬剤として、ドキソルビシンを例示できる。ビンカアルカロイド系薬剤として、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを例示できる。エピポドフィロトキシン系薬剤として、エトポシドを例示できる。カンプトテシン系薬剤として、イリノテカンを例示できる。フッ化ピリミジン系薬剤として、テガフールを例示できる。本発明において抗がん剤として、好ましくはパクリタキセル及びイリノテカン活性本体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）を例示できる。イリノテカンは水溶性のプロドラッグであり、投与後、主に肝臓内のカルボキシエステラーゼにより加水分解を受け、活性本体であるＳＮ−３８へと変換され、抗腫瘍効果を示す。
本発明のブロック共重合体に抗がん剤を結合若しくは内包させる方法については、前記した特許文献等に記載があり、これらに準じて作成して得ることが出来る。
ブロック共重合体に抗がん剤を結合させたミセル調製物においては、適宜、低濃度から高濃度へと薬物量を保持させることが可能である。
ブロック共重合体に抗がん剤を内包させたミセル調製物においては、抗がん剤とブロック共重合体の総重量当りの抗がん剤の割合は０．１〜５０重量％程度であり、更にはミセル調製物の水溶液１ｍｌ当たり、薬物量を約０．０１ｍｇ以上、好ましくは約０．１ｍｇ以上とすることができる。
本発明を適用できる癌疾患としては、腹腔内に存在する臓器に発生する癌、例えば胃癌、大腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胆のう癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、尿管癌、腹膜癌などを挙げることができる。本発明の腹腔内投与による癌治療薬は、これら癌疾患の治療や再発の防止に有効に使用できる。また、本発明の腹腔内投与による癌治療薬は、癌疾患に合併する腹腔播種の予防および／または治療に有効に使用できる。
「腹膜播種」とは、腹腔内に存在する臓器に発生した癌の表面から癌細胞が剥離して腹膜に付着し細胞分裂を繰り返して増殖した結果、視認できる大きさの粒子状結節若しくは塊が腹膜上に形成された状態を意味する。
腹膜播種は、進行・再発胃癌の多くに合併することが知られており、癌治療を困難にする原因の１つと考えられている。腹膜播種は、胃癌のほか、腹腔内に存在する臓器に発生するがん、例えば大腸癌、卵巣癌、子宮体癌、胆のう癌、尿管癌などに合併することが知られている。
投与は腹腔内経路により行われる。「腹腔内経路により投与」とは、薬剤を腹腔内に直接投与することを意味する。腹腔内への薬剤の投与は、例えば注射により、あるいはカテーテルを用いて実施できる。
抗がん剤の用量は、抗がん剤の種類によって異なり、一般的に治療に使用されている用量を適宜選択して決定することができる。例えば、パクリタキセルやイリノテカン活性本体であるＳＮ−３８によるミセル調製物を腹腔内投与により用いる場合は、通常、成人１日当たり、活性成分として０．１〜５００ｍｇ／ｍ2（体表面積）程度である。年齢、症状等に応じて、適宜、増減して用いることは差し支えない。
通常の製剤に使用され得る各種の添加剤成分として、例えば安定化剤、殺菌剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤などを適宜使用して調製することもできる。
安定化剤としては、例えばヒト血清アルブミンや通常のＬ−アミノ酸、糖類、セルロース誘導体などを例示でき、これらは単独でまたは界面活性剤などと組み合わせて使用できる。特にこの組み合わせによれば、有効成分の安定性をより向上させ得る場合がある。上記Ｌ−アミノ酸は、特に限定はなく、例えばグリシン、システイン、グルタミン酸などのいずれでもよい。糖類も特に限定はなく、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、果糖などの単糖類、マンニトール、イノシトール、キシリトールなどの糖アルコール、ショ糖、マルトース、乳糖などの二糖類、デキストラン、ヒドロキシプロピルスターチ、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などの多糖類などおよびそれらの誘導体などのいずれでもよい。セルロース誘導体も特に限定はなく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのいずれでもよい。界面活性剤も特に限定はなく、イオン性および非イオン性界面活性剤のいずれも使用できる。これには、例えばポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系、ソルビタンモノアシルエステル系、脂肪酸グリセリド系などが包含される。
緩衝剤として、ホウ酸、リン酸、酢酸、クエン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸および／またはそれらに対応する塩（例えばそれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩）などを例示できる。
等張化剤として、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリンなどを例示できる。
キレート剤として、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸などを例示できる。
可溶化剤として、アルコール類、例えばエタノールなどを例示できる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
試験内容：
内包若しくは結合物にパクリタキセル及びイリノテカン塩酸塩の活性体であるＳＮ−３８を含むものをミセル調製物として使用した。卵巣癌の腹膜播種の治療のためにパクリタキセルの腹腔内投与は静脈投与に対して有意に効果があることが示されている（非特許文献１）。パクリタキセルの腹腔内投与の利点として、静脈内投与に比し腹腔内での濃度を高く設定できることが挙げられる。腹腔内投与によって腹膜播種に対する直接的な効果が期待されるが、薬剤の腹腔からの消失は速やかで抗腫瘍効果を発揮できる濃度は長時間維持できないと考えられる。そこで、これらの薬剤をブロック共重合体に結合若しくは内包し、徐放能をもつミセル調製物を投与することで、この抗腫瘍効果を発揮できる濃度の維持、並びにそれによる延命効果の優位性を検討した。
試験方法：
腹膜播種に対する治療効果を、マウス腹膜播種モデルを使用して検討した。マウス腹膜播種モデルは、８週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、ヒト卵巣癌細胞株ＥＳ−２を１．０×１０6個を腹腔内に注射することにより作製した。しかし、使用できる癌細胞株としてはこれに限定されない。
パクリタキセルを内包した徐放能を示すミセル調製物として、特許文献２（国際公開第２００６／０３３２９６号パンフレット）の実施例１および実施例４の記載に従って作成して実験例１に使用した。
ＳＮ−３８を結合した徐放能を示すミセル調製物として、特許文献１（国際公開第２００４／０３９８６９号パンフレット）の実施例１の記載に従って作成して実験例２に使用した。
参考例１：パクリタキセルを内包したミセル調製物の作成
特許文献２（国際公開第２００６／０３３２９６号パンフレット）の実施例１に記載の方法で、下記式（ｌ）で表される共重合体を合成した。
Figure 0005613679
 ［ｎが約２７２であり、ｘ＋ｙ＋ｚが４０であり，ｘ＋ｙ＋ｚに対するｘ＋ｙの割合が６３％、ｚの割合が３７％を示し，Ｒは、ｘ＋ｙ＋ｚに対する水酸基の割合が０％で，４−フェニル−１−ブトキシ基の割合が４９％で，イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基の割合が１４％である］
特開平６−２０６８１５号に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４０）−Ａｃ（ｎが約２７２、ｘが約１０、ｙが約３０）４２ｇにＤＭＦ（６３０ｍｌ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９．９ｇ）及び４−フェニル−１−ブタノール（１０．９３ｍｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（１５．８６ｍｌ）を添加し２５℃で２４時間反応させた。反応物を精製してブロック共重合体１を約４８ｇ得た。更に、ブロック共重合体１（４７．３２ｇ）をＤＭＦ（９４６ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７．２３ｇ）及びジイソプロピルカルボジイミド（１４．３７ｍｌ）を添加し、３５℃で２０時間反応させた。反応物を精製して目的のブロック共重合体２を約４４ｇ得た。エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールはｘ＋ｙ＋ｚに対して４９％であり、水酸基のｘ＋ｙ＋ｚに対する割合はが０％であった。従って、ｘ＋ｙ＋ｚに対するｘ＋ｙの割合は６３％、ｚの割合は３７％を示す。
ブロック共重合体２（３００ｍｇ）を４０ｍｇ／ｍｌマルトース水溶液３０ｍｌに加えて分散液とした後、撹拌しながら４℃で冷却した。更に、３０ｍｇ／ｍｌパクリタキセルのジクロロメタン溶液３ｍｌを加え、密栓せず冷蔵庫内で１６時間撹拌し、超音波処理（１３０Ｗ，１０分間）をし、ミセル調製物を得た。パクリタキセル濃度は２．２ｍｇ／ｍｌであった。
参考例２：ＳＮ−３８を結合したミセル調製物の作成
特許文献１（国際公開第２００４／０３９８６９号パンフレット）の実施例１に記載の方法で、下記式（２）で特定されるカンプトテシン類の高分子誘導体を合成した。
Figure 0005613679
 [ｔが約２７３、ｄ＋ｅ＋ｆが約２８、ｄ＋ｅ＋ｆに対するｄの割合が１５．５％、ｅの割合が３６．１％、ｆの割合が４８．４％であり、Ｒはイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を示す]
分子量約１２０００のメトキシポリエチレングリコールと重合数が約２８のポリグルタミン酸のブロック共重合体（２１０ｍｇ）と７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（８０ｍｇ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３．５ｍｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．１１６ｍｌ）を加え室温２０時間撹拌した。反応物を精製して、目的化合物（２７０ｍｇ）として、ポリグルタミン酸部分に、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（２５．４Ｗ／Ｗ％）結合体とイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基（３．０Ｗ／Ｗ％）が結合したものが得られた。ｄ＋ｅ＋ｆに対するｄの割合が１５．５％、ｅの割合が３６．１％、ｆの割合が４８．４％であった。
実験例１ パクリタキセル内包ミセル調製物の腹腔内投与
パクリタキセルを内包したミセル調製物の延命効果の優位性の検討するために、前記モデルマウスを１群８匹に群分けし、３群で実施した。各マウス一匹当たり、１ｍｌの生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、パクリタキセル（７０ｍｇ／ｋｇ）を含む１ｍｌの生理食塩水（ＰＴＸ７０ｍｇ/ｋｇ投与群）、パクリタキセル量として５０ｍｇ／ｋｇを内包するミセル調製物を含む１ｍｌの５％ブドウ糖液（ＰＴＸミセル ５０ｍｇ／ｋｇ 投与群）をそれぞれの群に腹腔内投与した。投与は、腫瘍移植３日後に、１度腹腔内に行った。なお、薬剤投与量は経静脈経路の臨床適用用量であるパクリタキセル（２１０ｍｇ／ｍ2）およびパクリタキセルミセル調製物（１５０ｍｇ／ｍ2）よりＡＵＣ比較にてマウス換算した用量を設定した。細胞移植後８０日まで観察を行い、生存率を記録して生存曲線を作成した。（図１）
パクリタキセルを内包したミセル調製物の腹膜播種モデルにおける延命効果の優位性の検討を行った。生存率が５０％に至るまでの日数がＣｏｎｔｒｏｌ群においては１７日であった。ミセル調製物（パクリタキセル量にして５０ｍｇ／ｋｇ）投与群では移植後６９日目、パクリタキセル（７０ｍｇ／ｋｇ）投与群が移植後４４日目であった。これらのことからパクリタキセルミセル調製物のパクリタキセルに対する優位性が示された。
実験例２ ＳＮ−３８結合ミセル調製物の腹腔内投与
イリノテカン塩酸塩の活性体であるＳＮ−３８を結合したミセル調製物の延命効果の優位性の検討を行うために、前記モデルマウスを１群６匹に群分けし、３群で実施した。各マウス一匹当たり、１ｍｌの生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、イリノテカン塩酸塩（６６．７ｍｇ／ｋｇ）を含む１ｍｌの生理食塩水（ＣＰＴ−１１ ６６．７ｍｇ／ｋｇ 投与群）、ＳＮ−３８量として３０ｍｇ／ｋｇを含むミセル調製物を含む１ｍｌの５％ブトウ糖液（ＳＮ−３８ミセル ３０ｍｇ／ｋｇ 投与群）をそれぞれの群に腹腔内投与した。投与は、腫瘍移植３日後に、１度腹腔内に行った。なお、薬剤投与量はマウスへの静脈経路における最大耐量の３分の１量を設定した。細胞移植後８０日まで観察を行い、生存率を記録して生存曲線を作成した。（図２）
ＳＮ−３８を結合したミセル調製物の腹膜播種モデルにおける延命効果の優位性の検討を行った。生存率が５０％に至るまでの日数がＣｏｎｔｒｏｌ群においては２１日であった。ミセル調製物（ＳＮ−３８量にして３０ｍｇ／ｋｇ）投与群では移植後８０日目まで６分の５個体が生存した。イリノテカン塩酸塩（６６．７ｍｇ／ｋｇ）投与群が移植後５６日目であった。これらのことからＳＮ−３８ミセル調製物のイリノテカン塩酸塩に対する優位性が示された。
実験例３ パクリタキセル内包ミセル調製物の腹腔内投与
パクリタキセルを内包したミセル調製物の腹腔内投与の効果について検討するために、８週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、ヒト卵巣癌細胞株ＳＨＩＮ−３を１．０×１０７個を腹腔内に注射することにより腹膜播種モデル作製した。各マウス体重２０ｇ当たりに１ｍｌの容量で生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ 群数１８匹）、パクリタキセル（１００ｍｇ／ｍｌ）を含む生理食塩水（ＰＴＸ１００ｍｇ/ｋｇ投与群 群数８匹）、パクリタキセル量として５０ｍｇ／ｍｌを内包するミセル調製物を含む５％ブドウ糖液（ＰＴＸミセル ５０ｍｇ／ｋｇ 投与群 群数８匹）をそれぞれの群に腹腔内投与した。投与は、腫瘍移植１週間後に一回投与した。細胞移植後１２０日まで観察を行い、生存率を記録して生存曲線を作成した。（図３）
パクリタキセルを内包したミセル調製物の腹腔内投与の効果について検討を行った。腹腔内投与では生存率が５０％に至るまでの日数が、ミセル調製物（パクリタキセル量にして５０ｍｇ／ｋｇ）投与群では移植後９５日、パクリタキセル（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群が移植後１００日であり、効果は同程度であった。また、パクリタキセル投与群では２例の毒性死が認められた。一方で、ミセル調製物については（パクリタキセル量にして１００ｍｇ／ｋｇ）投与において毒性死は認められなかった。このことから、ミセル調製物はパクリタキセルで毒性を示す投与量の半量で同等の効果であり、かつ副作用がないため、ミセル調製物の腹膜播種に対する腹腔内投与の有用性が示された。
実験例４ パクリタキセル内包ミセル調製物の腹腔内投与
パクリタキセルを内包したミセル調製物の腹腔内投与の効果について検討するために、８週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５−Ｐを１．０×１０６個を腹腔内に注射することにより腹膜播種モデル作製した。各マウス体重２５ｇ当たりに１ｍｌの容量で生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ 群数８匹）、パクリタキセル（５０ｍｇ／ｍｌ）を含む生理食塩水（ＰＴＸ５０ｍｇ/ｋｇ投与群 群数８匹）、パクリタキセル量として２５ｍｇ／ｍｌを内包するミセル調製物を含む５％ブドウ糖液（ＰＴＸミセル ２５ｍｇ／ｋｇ 投与群 群数８匹）をそれぞれの群に腹腔内投与した。投与は、腫瘍移植３日後に一回投与した。細胞移植後６０日まで観察を行い、生存率を記録して生存曲線を作成した。（図４）
パクリタキセルを内包したミセル調製物の腹腔内投与の効果について検討を行った。腹腔内投与では生存率が５０％に至るまでの日数が、パクリタキセル（５０ｍｇ／ｋｇ）投与群が移植後５５日、ミセル調製物（パクリタキセル量にして２５ｍｇ／ｋｇ）投与群では６０日以上であった。ミセル調製物投与群の効果は半量でパクリタキセルと同程度以上であった。これらのことからヒト卵巣癌だけで無くヒト胃癌腹膜播種においてもパクリタキセル内包ミセル調製物の腹腔内投与の有用性が示された。
本発明に係る薬剤、方法および使用は、腹腔内に投与された抗がん剤の腹腔内貯留時間の延長効果を有し、抗がん剤の十分な効果をもたらすものである。本発明により、腹腔内に存在する臓器に発生する癌やそれに合併する治療困難な腹膜播種の有効な治療が可能になる。このように、本発明は医薬分野における利用可能性が極めて高く有用である。

Claims (5)

  1. 親水性高分子構造部分とポリカルボン酸誘導体部分との共重合体から形成され、抗がん剤と結合するか若しくは抗がん剤を内包した、薬剤の徐放能を示す腹腔内貯留時間延長に有効なミセル調製物であって、下記の一般式（１）
    Figure 0005613679
     ［式中、ｎが１００〜３００の整数であり、ｘまたはｙが１以上の整数で，ｚが１以上の整数で，ｘ＋ｙ＋ｚが１０〜８０の整数であり，ｘ＋ｙ＋ｚに対するｘの割合が０〜９０％、ｙの割合が０〜９０％、ｚの割合が１〜８０％を示し，Ｒは水酸基、４−フェニル−１−ブトキシ基、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のうち，１種類以上の組み合わせからなり、ｘ＋ｙ＋ｚに対する水酸基の割合が０〜１０％で，４−フェニル−１−ブトキシ基の割合が１０〜９０％で，イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基の割合が５〜３０％である。］で表されるブロック共重合体と抗がん剤とから形成されるミセル調製物を、腹腔内経路により投与されることを特徴とする癌治療薬。
  2. 抗がん剤がパクリタキセルである請求項１に記載の癌治療薬。
  3. 親水性高分子構造部分とポリカルボン酸誘導体部分との共重合体から形成され、抗がん剤と結合するか若しくは抗がん剤を内包した、薬剤の徐放能を示す腹腔内貯留時間延長に有効なミセル調製物であって、下記の一般式（２）
    Figure 0005613679
     [式中、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄ＋ｅ＋ｆが６〜６０の整数であり、ｄ＋ｅ＋ｆに対するｄの割合が０〜６０％、ｅの割合が０〜６０％、ｆの割合が１〜１００％であり、Ｒはイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を示す。]で表されるカンプトテシン類の高分子誘導体薬剤から形成されるミセル調製物を、腹腔内経路により投与されることを特徴とする癌治療薬。
  4. 腹膜播種の予防および／または治療に使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の癌治療薬。
  5. 腹腔内に存在する臓器に発生する癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胆のう癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、尿管癌、又は腹膜癌を対象として、ミセル調製物を腹腔内経路により投与することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の癌治療薬。
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