JP2018520140A - 抗hla‐drまたは抗trop‐2抗体と微小管阻害剤、parp阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド3‐キナーゼ阻害剤との併用は癌の治療効果を有意に改善する - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年3月14日に出願された米国特許出願第15/069,208号の一部継続出願である。本願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2015年6月25日に出願された米国仮特許出願第62/184,331号、2015年8月5日に出願された第62/201,361号、2015年11月4日に出願された第62/250,715号、及び2015年12月4日に出願された第62/263,134号の利益を主張する。各優先権出願の全文は、参照として本明細書に援用する。
本願には、EFS‐Webを介してASCIIフォーマットで提出し、その全体を参照として本明細書に援用する配列リストが含まれる。2016年6月23日に作成した前記ASCIIコピーは、ファイル名がIMM365WO1_SL.txtであり、ファイルサイズは61,031バイトである。
本発明は、抗TAA抗体または免疫複合体、例えばHLA‐DRまたはTrop‐2に対する抗体または免疫複合体を1つ以上の薬剤と併用して治療的に使用することに関し、そこにおいて前記併用療法は、抗体単独、薬剤単独、または薬剤と抗体単独の併用効果よりも、より効果的である。好ましい実施形態では、前記併用は相乗効果を示す。他の好ましい実施形態では、使用する薬剤は、DNA鎖切断を誘導するもの、例えば、オーリスタチン、コルチアマイシン、カンプトテシン(例えば、SN‐38)または2‐ピロリノドキソルビシンのプロドラッグ形態(P2PDox)などであってもよい。DNA鎖切断を誘導する薬剤の例として、SN‐38、P2PDox、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。別の実施形態では、併用療法に使用する薬剤は、微小管阻害剤、PARP阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド3‐キナーゼ(PI3K)阻害剤のカテゴリーに属する。薬剤は、抗体とは別個にもしくは一緒に投与してもよく、または投与前に抗体に複合体化してもよい。後者の場合、細胞内での切断により治療効果を高めることが可能な結合を介して、抗体及び薬剤を連結してもよい。他の代替的な実施形態では、抗体を、異なる薬剤(SN‐38など)と複合体化して免疫複合体を形成してもよく、免疫複合体は、微小管阻害剤、PARP阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはPI3K阻害剤と併用して投与してもよい。好ましくは、免疫複合体は、特定の投与量及び/または特定の投与スケジュールで投与してその治療効果を最適化してもよい。本明細書中に開示するヒト治療用の抗体‐薬剤複合体(ADC)の最適投与量及びスケジュールは、動物モデル研究からは予測不可能な予想外の優れた効力を示し、イリノテカン(CPT‐11)、パクリタキセルまたはDNA鎖切断を誘導する他の化合物をはじめとする標準的な抗癌治療に耐性を有する癌の有効な治療を可能にする。驚くべきことに、抗体‐SN38免疫複合体と、微小管阻害剤またはPARP阻害剤との併用療法は、予想外の相乗効果を示す。特に好ましい実施形態では、使用するSN‐38複合抗体は、IMMU‐132(サシツズマブ・ゴビテカン、hRS7‐CL2A‐SN‐38またはIMMU‐132としても知られる)などの抗Trop‐2抗体である。より好ましくは、本方法は、三種陰性乳癌(TNBC)、転移性結腸直腸癌、SCLCまたはNSCLC、ならびに他のTrop‐2発現癌の治療に使用する。他のSN‐38複合体、例えばCD19、CD20、CD22、CD66e(CEACAM5)、CD74、HLA‐DR、IGF‐1R、葉酸受容体、及び以下に列挙する他のものなどの他の癌関連抗原を標的とする抗体などとの複合体もまた、類似のクラスの薬剤と併用した場合に、相乗的に有効であるか、または少なくとも用量制限毒性を増加させることなく相加的であり得る。別の好ましい実施形態では、使用する抗HLA‐DR抗体は、ヒト化L243抗体(hL243)である。
長年にわたり、ヒト癌に対する毒性物質を特異的に送達するためにモノクローナル抗体(MAb)を用いることは、特異的標的薬物療法の分野における科学者の目標とされてきた。腫瘍関連抗原(TAA)及び適切な毒性物質を標的とするMAb複合体が開発されているが、ヒトの癌治療において部分的に成功してはいるものの、感染性及び自己免疫疾患などの他の疾患への適用はほとんどなされていない。毒性物質は、最も一般的には化学療法薬であるが、特に癌の治療に対しては、粒子放出性放射性核種、または細菌性もしくは植物性毒素もまた、MAbに複合体化され(Sharkey and Goldenberg,CA Cancer J Clin.2006 Jul‐Aug;56(4):226‐243)、最近では、特定の感染性疾患の臨床前治療に対して放射性免疫複合体が用いられている(Dadachova and Casadevall,Q J Nucl Med Mol Imaging 2006;50(3):193‐204)。
好ましい実施形態では、本発明は、抗HLA‐DRもしくは抗Trop‐2抗体、またはその免疫複合体と、微小管阻害剤、PARP阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤、またはホスホイノシチド3‐キナーゼ(PI3K)阻害剤からなる群から選択される薬剤とを併用して用いる併用療法に関する。より好ましくは、併用療法は、抗体もしくは免疫複合体単独、薬剤単独、または抗体もしくは免疫複合体と薬剤の効果の合計よりも効果的である。最も好ましくは、この併用は、ヒト被験体における癌などの疾患の治療に対して相乗効果を示す。免疫複合体の使用を含む実施形態では、抗体を、好ましくは、SN‐38などのCPT部分、またはプロ‐2PDOXなどのアントラサイクリンに複合体化させる。
定義
以下の説明では、いくつかの用語を使用し、特許請求の範囲に記載の本発明の理解を容易にするために以下の定義を提供する。本明細書中に明示的に定義していない用語は、その通常及び平凡な意味に従って用いる。
実質的に任意の標的抗原に対するモノクローナル抗体を調製するための技術は、当該技術分野で周知である。例えば、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)、及びColigan et al.(eds),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,VOL.1,pages 2.5.1‐2.6.7(John Wiley&Sons 1991)参照。当業者であれば、ヒト被験体を治療する場合に、抗体がヒト抗原に結合することが好ましいことは理解するであろう。要約すると、モノクローナル抗体は、抗原を含む組成物をマウスに注射し、脾臓を除去してBリンパ球を採取し、Bリンパ球をミエローマ細胞と融合させてハイブリドーマを産生し、ハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、及びハイブリドーマ培養物から抗体を単離することにより取得することができる。
キメラ抗体は、ヒト抗体の可変領域を、例えば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変領域で置換した組換えタンパク質である。キメラ抗体は、被験体に投与した場合に、免疫原性を低下させ、及び安定性を高める。キメラ抗体を構築する方法は、当該分野で周知である(例えば、Leung et al,1994,Hybridoma 13:469)。
コンビナトリアルアプローチまたはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換したトランスジェニック動物のいずれかを用いて完全ヒト抗体を産生する方法は、当該分野で公知である(例えば、Mancini et al.,2004,New Microbiol.27:315‐28;Conrad and Scheller,2005,Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117‐26;Brekke and Loset,2003,Curr.Opin.Phamacol.3:544‐50;それぞれ参照として本明細書中に援用する)。そのような完全ヒト抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体よりも副作用がより少なく、実質的に内在性のヒト抗体としてin vivoで機能することが期待される。特定の実施形態では、特許請求の範囲に記載の方法及び手順は、そのような技術によって生成したヒト抗体を利用する場合がある。
特許請求の範囲に記載の方法及び/または組成物のいくつかの実施形態は、抗体断片に関する場合がある。例えば、従来の方法による全抗体のペプシン消化またはパパイン消化によってそのような抗体断片を取得してもよい。例えば、ペプシンによる抗体の酵素的切断によって抗体断片を産生し、F(ab′)2と表される5S断片を提供してもよい。この断片は、チオール還元剤、及び必要に応じてジスルフィド結合の切断から生じるスルフヒドリル基のためのブロッキング基を用いてさらに切断し、3.5S Fab′一価断片を生成してもよい。あるいは、ペプシンを用いる酵素的切断により、2つの一価Fab断片とFc断片とを産生させる。抗体断片を産生するための例示的な方法は、米国特許第4,036,945号;米国特許第4,331,647号;Nisonoff et al.,1960,Arch.Biochem.Biophys.,89:230;Porter,1959,Biochem.J.,73:119;Edelman et al.,1967,METHODS IN ENZYMOLOGY,page 422(Academic Press)、及びColigan et al.(eds.),1991,CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,(John Wiley&Sons)に開示されている。
特定の実施形態では、抗体のFc部分などの抗体の配列は、血清中の半減期などの複合体の生理学的特性を最適化するように変更してもよい。タンパク質中のアミノ酸配列の置換方法は、部位特異的突然変異誘発(例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning,A laboratory manual,2nd Ed,1989)など、当該技術分野で広く知られている。好ましい実施形態では、変異は、Fc配列中の1つ以上のグリコシル化部位の付加または除去を含んでいてもよい(例えば、米国特許第6,254,868号であり、その実施例の節は、参照として本明細書に援用する)。他の好ましい実施形態では、Fc配列中の特定のアミノ酸置換を行ってもよい(例えば、Hornick et al.,2000,J Nucl Med 41:355‐62;Hinton et al.,2006,J Immunol 176:346‐56;Petkova et al.2006,Int Immunol 18:1759‐69;米国特許第7,217,797号;それぞれ、参照として本明細書に援用する)。
好ましい実施形態では、標的細胞上で高レベルに発現し、正常細胞と比較して疾患状態の細胞上で優勢にまたは専ら発現するヒト抗原を認識及び/または結合する抗体を使用する。より好ましくは、抗体は結合後に迅速に内部移行する。例示的な迅速内部移行性抗体は、LL1(抗CD74)抗体であり、1細胞あたり約8×106抗体分子/日の内部移行速度を有する(例えば、Hansen et al.,1996,Biochem J.320:293‐300)。したがって、「迅速内部移行性」抗体は、1細胞あたり約1×106〜約1×107抗体分子/日の内部移行速度を有する抗体であり得る。特許請求の範囲に記載の組成物及び方法において使用する抗体は、上記の特性を有するMAbを含み得る。例えば癌などの治療のための抗体の例として、LL1(抗CD74)、LL2またはRFB4(抗CD22)、ベルツズマブ(hA20、抗CD20)、リツキシマブ(抗CD20)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、ラムブロリズマブ(抗PD‐1受容体)、ニボルマブ(抗PD‐1受容体)、イピリムマブ(抗CTLA‐4)、RS7(抗上皮糖タンパク質‐1(EGP‐1、Trop‐2としても知られる))、PAM4またはKC4(どちらも抗ムチン)、MN‐14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eまたはCEACAM5としても知られる)、MN‐15またはMN‐3(抗CEACAM6)、Mu‐9(抗結腸特異的抗原‐p)、Immu31(抗α‐フェトプロテイン)、R1(抗IGF‐1R)、A19(抗CD19)、TAG‐72(例えば、CC49)、Tn、J591またはHuJ591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、AB‐PG1‐XG1‐026(抗PSMA二量体)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX MAb)、L243(抗HLA‐DR)アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ・チウキセタン(抗CD20);パニツムマブ(抗EGFR);トシツモマブ(抗CD20);PAM4(別名クリバツズマブ、抗ムチン)及びトラスツズマブ(抗ErbB2)が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。そのような抗体は、当該技術分野において公知である(例えば、米国特許第5,686,072号;第5,874,540号;第6,107,090号;第6,183,744号;第6,306,393号;第6,653,104号;第6,730.300号;第6,899,864号;第6,926,893号;第6,962,702号;第7,074,403号;第7,230,084号;第7,238,785号;第7,238,786号;第7,256,004号;第7,282,567号;第7,300,655号;第7,312,318号;第7,585,491号;第7,612,180号;第7,642,239号;及び米国特許出願公開第20050271671号;第20060193865号;第20060210475号;第20070087001号;それぞれの実施例の節は、参照として本明細書に援用する)。特定の公知の使用抗体として、hPAM4(米国特許第7,282,567号)、hA20(米国特許第7,151,164号)、hA19(米国特許第7,109,304号)、hIMMU‐31(米国特許第7,300,655号)、hLL1(米国特許第7,312,318号)、hLL2(米国特許第5,789,554号)、hMu‐9(米国特許第7,387,772号)、hL243(米国特許第7,612,180号)、hMN‐14(米国特許第6,676,924号)、hMN‐15(米国特許第8,287,865号)、hR1(米国特許出願第14/061,1767号)、hRS7(米国特許第7,238,785号)、hMN‐3(米国特許第7,541,440号)、AB‐PG1‐XG1‐026(米国特許出願第11/983,372号、ATCC PTA‐4405及びPTA‐4406として寄託)及びD2/B(WO2009/130575)が挙げられ、引用する各特許または出願のテキストは、その図及び実施例の節に関して、参照として本明細書に援用する。
二重特異性抗体は、多数の生物医学的用途において有用である。例えば、腫瘍細胞表面抗原及びT細胞表面受容体に対する結合部位を有する二重特異性抗体は、T細胞による特異的腫瘍細胞の溶解を誘導することができる。神経膠腫及びT細胞上のCD3エピトープを認識する二重特異性抗体は、ヒト患者における脳腫瘍の治療に効果的に利用されている(Nitta,et al. Lancet.1990;355:368‐371)。好ましい二重特異性抗体は、抗CD3×抗CD19抗体である。別の実施形態では、抗CD3抗体またはその断片を、抗CD3×抗CD20、抗CD3×抗CD22、抗CD3×抗HLA‐DR、または抗CD3×抗CD74などの別のB細胞関連抗原に対する抗体または断片に結合させてもよい。特定の実施形態では、本明細書中に開示する治療剤複合体化のための技術及び組成物を、標的化部分として二重特異性または多重特異性抗体と共に使用してもよい。
好ましい実施形態において、二価または多価抗体は、DOCK‐AND‐LOCK(登録商標)(DNL(登録商標))複合体として形成される(例えば、米国特許第7,521,056号;第7,527,787号;第7,534,866号;第7,550,143号;第7,666,400号;7,858,070号;第7,871,622号;第7,906,121号;第7,906,118号;第8,163,291号;第7,901,680号;第7,981,398号;第8,003,111号及び第8,034,352号参照)。一般的に、この技術は、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の調節(R)サブユニットの二量体化及びドッキングドメイン(DDD)配列と、様々なAKAPタンパク質のいずれかに由来するアンカードメイン(AD)配列との間に生じる特異的かつ高親和性の結合相互作用を利用する(Baillie et al.,FEBS Letters.2005;579:3264. Wong and Scott,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2004;5:959)。DDD及びADペプチドは、任意のタンパク質、ペプチドまたは他の分子に結合させてもよい。DDD配列は自発的に二量体化してAD配列に結合するため、この技術によってDDDまたはAD配列に結合し得る任意の選択した分子間の複合体を形成することができる。
異なるタイプのDNL(登録商標)構築物に対して、異なるADまたはDDD配列を利用してもよい。DDD及びAD配列の例を以下に示す。
DDD1
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号l)
DDD2
CGHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号2)
AD1
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(配列番号4)
DDD3
SLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号5)
DDD3C
MSCGGSLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号6)
AD3
CGFEELAWKIAKMIWSDVFQQGC(配列番号7)
PKA RIα
SLRECELYVQKHNIQALLKDVSIVQLCTARPERPMAFLREYFEKLEKEEAK(配列番号8)
PKA RIβ
SLKGCELYVQLHGIQQVLKDCIVHLCISKPERPMKFLREHFEKLEKEENRQILA(配列番号9)
PKA RIIα
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVGQQPPDLVDFAVEYFTRLREARRQ(配列番号10)
PKA RIIβ
SIEIPAGLTELLQGFTVEVLRHQPADLLEFALQHFTRLQQENER(配列番号11)
[RII特異的AKAP]
AKAP‐KL
PLEYQAGLLVQNAIQQAI(配列番号54)
AKAP79
LLIETASSLVKNAIQLSI(配列番号55)
AKAP‐Lbc
LIEEAASRIVDAVIEQVK(配列番号56)
[RI特異的AKAP]
AKAPce
ALYQFADRFSELVISEAL(配列番号57)
RIAD
LEQVANQLADQIIKEAT(配列番号58)
PV38
FEELAWKIAKMIWSDVF(配列番号59)
[二重特異的AKAP]
AKAP7
ELVRLSKRLVENAVLKAV(配列番号60)
MAP2D
TAEEVSARIVQVVTAEAV(配列番号61)
DAKAP1
QIKQAAFQLISQVILEAT(配列番号62)
DAKAP2
LAWKIAKMIVSDVMQQ(配列番号63)
Ht31
DLIEEAASRIVDAVIEQVKAAGAY(配列番号64)
RIAD
LEQYANQLADQIIKEATE(配列番号65)
PV‐38
FEELAWKIAKMIWSDVFQQC(配列番号66)
治療用抗体の免疫原性は、注入反応の危険性の増加及び治療応答の持続時間の低下に関連する(Baert et al.,2003,N Engl J Med 348:602‐08)。治療用抗体が宿主において免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定し得る(Stickler et al.,2011,Genes and Immunity 12:213‐21)。抗体アロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置でのアミノ酸配列変化に関連する。重鎖γ型定常領域を含むIgG抗体のアロタイプは、Gmアロタイプ(1976,J Immunol 117:1056‐59)と呼ばれる。
リツキシマブ重鎖可変領域配列(配列番号85)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ベルツズマブ重鎖可変領域(配列番号86)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
別の実施形態では、開示する方法及び組成物は、1つ以上の置換アミノ酸残基を有するタンパク質またはペプチドの生成及び使用を含む場合がある。例えば、DNL(登録商標)構築物の作製に使用するDDD及び/またはAD配列を、上記のように改変してもよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の結合部分は、1つ以上のアビマー配列を含む場合がある。アビマーは、様々な標的分子に対するそれらの親和性及び特異性の点で、抗体と幾分類似した結合タンパク質のクラスである。それらは、ヒト細胞外受容体ドメインを元に、in vitroエキソンシャッフリング及びファージディスプレイによって開発された(Silverman et al.,2005,Nat.Biotechnol.23:1493‐94;Silverman et al.,2006,Nat.Biotechnol.24:220)。得られたマルチドメインタンパク質は、単一エピトープ結合タンパク質に比べて高い親和性(いくつかの場合ではnM以下)及び特異性を示し得る複数の独立した結合ドメインを有し得る(同書)。様々な実施形態において、特許請求の範囲に記載の方法及び組成物において使用するために、アビマーを、例えばDDD及び/またはAD配列に結合させてもよい。アビマーの構築方法及び使用方法に関するさらなる詳細は、例えば、米国特許出願公開第20040175756号、第20050048512号、第20050053973号、第20050089932号及び第20050221384号に開示されており、その各々の実施例の節は、参照として本明細書に援用する。
特許請求の範囲に記載の組成物及び/または方法の特定の実施形態は、様々な標的分子、細胞または組織の結合ペプチド及び/またはペプチド模倣物に関する場合がある。結合ペプチドは、ファージディスプレイ技術を含むが必ずしもこれに限定されない当該技術分野で公知の任意の方法によって同定してもよい。様々なファージディスプレイ法及びペプチドの多様な集団を作製するための技術は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,223,409号;第5,622,699号及び第6,068,829号は、ファージライブラリーの調製方法を開示している。ファージディスプレイ技術は、低分子ペプチドがその表面に発現できるように遺伝子改変したバクテリオファージを含む(Smith and Scott,1985,Science 228:1315‐1317;Smith and Scott,1993,Meth.Enzymol.21:228‐257)。ペプチドに加えて、一本鎖抗体などのより大きなタンパク質ドメインを、ファージ粒子の表面上に提示させてもよい(Arap et al.,1998,Science 279:377‐380)。
特定の実施形態では、使用する標的化部分は、アプタマーであってもよい。アプタマーの結合特性を構築及び決定する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、そのような技術は、米国特許第5,582,981号、第5,595,877号及び第5,637,459号に記載されており、各々の実施例の節は、参照として本明細書に援用する。目的の特定の標的に結合するアプタマーの調製方法及びスクリーニング方法は、例えば、米国特許第5,475,096号、米国特許第5,270,163号で周知であり、各々の実施例の節は、参照として本明細書に援用する。
特定の代替の実施形態は、抗体の代わりにAffibodyを利用する場合がある。Affibodyは、Affibody AB(ソルナ、スウェーデン)から市販されている。Affibodyは、抗体模倣物として機能し、標的分子への結合に用いる小タンパク質である。Affibodyは、αヘリックスタンパク質骨格(Nord et al.,1995,Protein Eng 8:601‐8;Nord et al.,1997,Nat Biotechnol 15:772‐77)上におけるコンビナトリアルエンジニアリングによって開発された。Affibody設計は、プロテインAのIgG結合ドメインを備える3つのヘリックスバンドル構造に基づいている(Nord et al.,1995;1997)。広範囲の結合親和性を有するAffibodyは、細菌プロテインAのFc結合活性に関与する13個のアミノ酸の無作為化によって産生し得る(Nord et al.,1995;1997)。無作為化後、突然変異タンパク質のファージディスプレイによるスクリーニングのために、PCR増幅ライブラリーをファージミドベクターにクローニングした。標的抗原に対する1つ以上のAffibodyを同定するために、ファージディスプレイライブラリーを、標準的なファージディスプレイスクリーニング技術(例えば、Pasqualini and Ruoslahti,1996,Nature 380:364‐366;Pasqualini,1999,Quart.J.Nucl.Med.43:159‐162)を用いてスクリーニングしてもよい。
好ましい複合体化プロトコールは、中性または酸性pHで促進されるチオール‐マレイミド、チオール‐ビニルスルホン、チオール‐ブロモアセトアミドまたはチオール‐ヨードアセトアミド反応に基づく。これは、例えば、活性エステルを使用する場合に必要とされるような、複合体化のためのより高いpH条件の必要性を排除する。例示的な複合体化プロトコールのさらなる詳細を、以下の実施例の節に記載する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体または免疫複合体の治療有効量を、好ましくはPARP阻害剤、微小管阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤及び/またはPI3K阻害剤と併用して、被験体に投与することを含む、被験体の治療方法に関する。本明細書に記載の抗体または免疫複合体で治療し得る疾患として、例えば別のCD22エピトープ(hRFB4)に対するhLL2 MAb(エプラツズマブ、米国特許第6,183,744号参照)などの抗CD22抗体、または、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD37、CD40、CD40L、CD52、CD74、CD80もしくはHLA‐DRのような他のB細胞抗原に対する抗体を用いるB細胞悪性腫瘍(例えば、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病)が挙げられるが、必ずしもこれに限定するものではない。他の疾患として、内皮由来消化器系上皮腺癌、乳癌及び非小細胞肺癌などの癌、及び他の癌腫、肉腫、グリア系腫瘍、骨髄性白血病などが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。特に、例えば、胃腸管、胃、結腸、食道、肝臓、肺、乳、膵臓、肝臓、前立腺、卵巣、精巣、脳、骨もしくはリンパ性腫瘍、肉腫またはメラノーマなどの悪性固形腫瘍もしくは造血器腫瘍が産生するか、またはそれらに関連する抗原、例えば癌胎児性抗原に対する抗体が効果的に使用される。そのような治療剤は、病状及び複合体の忍容性に応じて、1回または反復して投与することができ、必要に応じて、手術、体外放射線、放射免疫療法、免疫療法、化学療法、アンチセンス療法、干渉RNA療法、遺伝子治療などの他の治療様式と組み合わせることができる。各々の組合せは、腫瘍の種類、段階、患者の状態及び前治療、ならびに管理医師が考慮する他の要因に適合させる。
抗体、免疫複合体及び/または薬剤の適切な投与経路として、限定するものではないが、非経口、皮下、直腸内、経粘膜、腸内、筋肉内、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が挙げられる。好ましい投与経路は非経口である。あるいは、化合物を全身的ではなく局所的に、例えば、化合物を固形腫瘍に直接注射することによって投与してもよい。微小管阻害剤、PARP阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはPI3K阻害剤などの特定の薬剤を、経口投与するように設計してもよい。
様々な実施形態は、患者の疾患組織を治療するのに適した成分を含むキットに関する。例示的なキットは、本明細書に記載の少なくとも1つの抗体または免疫複合体を含む場合がある。キットはまた、微小管阻害剤、PARP阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤及び/またはPI3K阻害剤から選択される薬剤を含む場合がある。投与のための成分を含有する組成物を、例えば経口送達による消化管を介した送達用に製剤化していない場合、他の経路を介してキット成分を送達することができる器具を含めてもよい。非経口送達などの用途のための器具の1つのタイプは、組成物を被験体の体内に注入するために使用する注射器である。吸入器を使用してもよい。
現在の臨床試験(ClinicalTrials.gov、NCT01631552)では、抗Trop‐2抗体に結合させた、イリノテカンの活性代謝産物であるSN‐38からなるIMMU‐132で処置した三種陰性乳癌(TNBC)患者は、再発性/難治性の症例において、処置可能な毒性及び非常に有望な奏効を示す。
非限定的な例において、ヒトTNBC(三種陰性乳癌)異種移植片(MDA‐MB‐468またはHCC1806;約0.3cm3)を保有するマウスを、最大耐量のパクリタキセル(毎週15mg/kg×5週間)ならびに1、8、22、及び29日目に10mg/kgまたは12.5mg/kgのIMMU‐132で処置した。HCC1806腫瘍(約0.28cm3)を保有するマウスを、21日間のサイクルで2週間にわたって毎週、IMMU‐132(12.5mg/kg)及び0.5mg/kgのエリブリンメシル酸塩(1.4mg/m2のヒト用量に相当)で2サイクル処置した。PARP阻害を調べる試験は、オラパリブ(50mg/kg、qdx5d、×4週間;ヒト用量の33%=1日あたり800mg)及びIMMU‐132(10mg/kg、週2回×4週間)を用いて処置したMDA‐MB‐468腫瘍(約0.32cm3)を保有するマウスを用いた。オラパリブは、反復する前に2日間の休息を入れて5日間、毎日腹腔内注射した(qdx5)。これを4週間実施した。IMMU‐132は、週2回、4週間にわたって腹腔内投与した。対照動物には、抗CD20 ADC hA20‐CL2A‐SN‐38を標的とする非腫瘍標的を、単独で、またはオラパリブと併用して投与した。主要エンドポイントは、腫瘍が1.0cm3まで進行するのに要する時間として定義される生存期間中央値(MST)であった。
IMMU‐132とパクリタキセルとを併用投与したMDA‐MB‐468腫瘍を有するマウスは、優れた抗腫瘍効果を示し(図1A〜1C)、IMMU‐132単独での腫瘍の収縮が1.4倍であり(p=0.0003;曲線下面積AUC)、または、パクリタキセルのみで処置したマウスで腫瘍サイズが11.4倍増加した(P<0.0001;AUC)のに対して、腫瘍の収縮が11倍を超えた。
IMMU‐132は、トポイソメラーゼI阻害剤であるイリノテカンの活性代謝物である7.6分子のSN‐38と複合体化したヒト化抗Trop‐2抗体である。臨床では、IMMU‐132は、再発性/難治性TNBC患者(ClinicalTrials.gov、NCT01631552)において処置可能な毒性及び強い奏効を示した。IMMU‐132単独の治療は、ヒトTNBC異種移植片において、臨床的に使用する用量(すなわち、10mg/kg)の5倍少ないヒト当量で有意な抗腫瘍効果を示した。前臨床試験において、IMMU‐132が、2つの異なる微小管阻害剤または1つのPARP阻害剤と併用可能であり、有意に増強された抗腫瘍活性を有することが示されており、そのため、これらのデータは、IMMU‐132及びDNA切断を引き起こす他の抗体‐薬剤複合体(ADC)と、一般的に微小管阻害剤及び/またはPARP阻害剤、ならびに微小管阻害を介した細胞分裂またはDNA修復機構を標的とする他の化学療法剤との併用利用性を裏付けるものである。Trop‐2が、多数の癌において多量に発現し、癌細胞の細胞表面上及び細胞質内に局在化する標的であることから、TNBC、転移性大腸癌、SCLC及びNSCLCを含むが必ずしもこれらに限定されないTrop‐2陽性癌を有する患者における抗Trop‐2抗体複合体は、好ましいADCクラスの代表である。しかしながら、他の癌抗原標的も、それらがSN‐38のようにトポイソメラーゼIを標的としてDNA切断を同様に引き起こす薬剤を保有する場合には、そのADCをこの用途に用いることができる。
実験計画
ヒト慢性B細胞白血病細胞(JVM‐3)を96ウェルプレートに播種した。次いで、細胞を、様々な用量のブルトンキナーゼ阻害剤イブルチニブ(1×10−5〜3.9×10−9M)と一定量のIMMU‐114(0.25、0.5、0.75、または1nM)とともに96時間インキュベートした。細胞生存率をMTSアッセイによって評価し、用量/反応曲線を、未処理対照細胞と比較した場合の増殖阻害割合に基づいて生成した。Prism Graph‐Padを用いてIC50値を決定した。データを正規化し、アイソボログラムを生成し、JVM‐3細胞におけるイブルチニブに対するIMMU‐114の効果を示した。
IMMU‐114がイブルチニブのIC50をどのようにシフトさせたかの一例を図5Aに示す。イブルチニブ単独でインキュベートした細胞は、IC50が2.2×10−6Mであった。しかしながら、0.5nMのIMMU‐114をイブルチニブと併用した場合、IC50値は2倍低下し、1.08×10−6Mになった。0.5nMのIMMU‐114は、約22%の増殖阻害しかもたらさないことに留意すべきである。同様に、0.75nMのIMMU‐114は、イブルチニブのIC50値を5.7倍下方にシフトさせた。
実験計画
ヒト慢性白血病B細胞(JVM‐3)を96ウェルプレートに播種した。次いで、細胞を、様々な用量のPI3K阻害剤イデラリシブ(1×10−5〜3.9×10−9M)と一定量のIMMU‐114(0.25、0.5、0.75、または1nM)とともに96時間インキュベートした。細胞生存率をMTSアッセイによって評価し、用量/反応曲線を、未処理対照細胞と比較した場合の増殖阻害割合に基づいて生成した。Prism Graph‐Padを用いてIC50値を決定した。データを正規化し、アイソボログラムを生成し、JVM‐3細胞におけるイブルチニブに対するIMMU‐114の効果を示した。
イブルチニブと同様に、IMMU‐114はJVM‐3細胞においてイデラリシブのIC50をシフトさせた(図5B)。イデラリシブ単独でインキュベートした細胞は、IC50が1.51×10−6Mであった。しかしながら、0.5nMのIMMU‐114をイデラリシブと併用した場合、IC50値は2倍低下し、0.77×10−6Mになった(IMMU‐114は0.5nMでおよそ26%の増殖阻害しかもたらさない)。同様に、1nMのIMMU‐114は、イブルチニブのIC50値を18倍よりも多く下方にシフトさせた。
慢性リンパ球性白血病に関する国際ワークショップ及び世界保健機構分類によって定義されたCLLの病歴を有する65歳の女性は、フルダラビン、デキサメタゾン、及びリツキシマブによる前治療後の再発性疾患、ならびにCVPのレジメンを有する。患者は現在、全身のリンパ節拡大、ヘモグロビン及び血小板産生の減少、ならびに急速に上昇する白血球数に関連した発熱及び夜間の発汗を有する。LDHは上昇しており、β2ミクログロブリンはほぼ正常の2倍である。患者には、200mgの抗HLA‐DR IMMU‐114(IgG4 hL243)を週2回、皮下投与する療法を施す。抗体を、ブルトンキナーゼ阻害剤イブルチニブと併用して、1日あたり420mgの用量で経口投与する。6週間後、患者の血液学的検査値及びLab値の評価から、患者が併用療法に対して部分奏効を示したことが明らかになる。
リツキシマブ及びアルキル化剤で奏効しなかった濾胞性NHLに罹患するか、またはこれらの療法を受けてから6か月以内に再発した17人の患者に、疾患が進行するか、または患者が試験から退くまで、週2回、皮下注射で200mgのIMMU‐114を、PI3K阻害剤イデラリシブ150mgの1日2回の経口投与と併せて投与した。奏効を、有害事象、B細胞血中レベル、血清IMMU‐114レベル及びヒト抗IMMU‐114(HAHA)力価を含む他の評価とともに、CTスキャンによって評価する。
抗CEACAM5ヒト化MAbであるhMN‐14(ラベツズマブとしても知られる)、抗CD22ヒト化MAbであるhLL2(エプラツズマブとしても知られる)、抗CD20ヒト化MAbであるhA20(ベルツズマブとしても知られる)、抗EGP‐1ヒト化MAbであるhRS7、及び抗ムチンヒト化MAbであるhPAM4(クリバツズマブとしても知られる)をこれらの試験で使用した。5.4mMのEDTAを含有する40mMのPBS(pH7.4)中で、ジチオスレイトール(DTT)を50〜70倍モル過剰で使用し、各抗体を37℃(湯浴)で45分間、還元した。還元した生成物をサイズ排除クロマトグラフィー及び/またはダイアフィルトレーションにより精製し、pH6.5の適切な緩衝液にバッファー交換した。Ellmanのアッセイによってチオール含量を決定したところ、6.5〜8.5のSH/IgG範囲にあった。あるいは、抗体をトリス(2‐カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を用いてリン酸緩衝液中、pH5〜7において還元し、次いでin situで複合体化させた。還元したMAbを、7〜15%v/vのDMSOを共溶媒として用いて約10〜15倍モル過剰のCL2A‐SN‐38(米国特許第7,999,083号に開示されているように調製した)と反応させ、周囲温度で20分間インキュベートした。複合体を、SECで遠心分離し、疎水性カラムを通過させ、最後に限外ろ過‐ダイアフィルトレーションにより精製した。生成物を、366nmでの吸光度及び標準値との関連付けによってSN‐38についてアッセイしたが、タンパク質濃度については、この波長でのSN‐38吸光度のスピルオーバーに対して補正した280nmでの吸光度から推定した。このようにして、SN‐38/MAb置換率を測定した。精製した複合体を凍結乾燥製剤としてガラスバイアル中に保存し、真空下でキャップし、−20℃冷凍庫に保存した。これらの複合体のいくつかについて得られたSN‐38モル置換比(MSR)は、通常5〜7の範囲にあったが、これらを表10に示す。当業者であれば、その複合体化方法が、開示する方法において使用する任意の抗体に適用し得ることを理解するであろう。
皮下ヒト膵臓または結腸腫瘍異種移植片を保有する免疫無防備状態胸腺欠損ヌードマウス(メス)を、特異的CL2A‐SN‐38複合体もしくは対照複合体のいずれかで処置するか、または未処置のままとした。特定の複合体の治療効果が観察された。図7は、Capan1膵臓腫瘍モデルを示しており、そこにおいてhRS7(抗EGP‐1)、hPAM4(抗ムチン)、及びhMN‐14(抗CEACAM5)抗体の特異的CL2A‐SN‐38複合体は、対照hA20‐CL2A‐SN‐38複合体(抗CD20)及び未処置対照よりも優れた効力を示した。同様に、ヒト膵臓癌のBXPC3モデルにおいて、特異的hRS7‐CL2A‐SN‐38は、対照処置群よりも優れた治療効果を示した(図8)。同様に、ヒト結腸癌の高悪性度LS174Tモデルでは、特異的なhMN‐14‐CL2A‐SN‐38での治療は、非処置群よりも効果的であった(図9)。
GW‐39ヒト結腸腫瘍懸濁液の静脈内注射によって、ヌードマウスの結腸癌肺転移モデルを確立し、14日後に治療を開始した。特異的抗CEACAM5抗体複合体、hMN14‐CL1‐SN‐38及びhMN14‐CL2‐SN‐38、ならびに非標的化抗CD22MAb対照複合体であるhLL2‐CL1‐SN‐38及びhLL2‐CL2‐SN‐38ならびにhMN14及びSN‐38の等用量混合物を、異なる用量を用いてq4dx8の用量スケジュールで注射した。図10(MSR=SN‐38/抗体モル置換率)は、hMN‐14複合体による選択的治療効果を示す。hMN14‐CL1‐SN‐38またはhMN14‐CL2‐SN‐38を同等の用量250μgで処置したマウスは、107日を超える生存期間中央値を示した。肺癌細胞を特異的に標的としない対照結合抗体hLL2‐CL1‐SN‐38及びhLL2‐CL2‐SN‐38で処置したマウスは、56及び77日の生存期間中央値を示したが、一方、非複合体化hMN14 IgG及び遊離SN‐38は、43.5日の未処理の生理食塩水対照と同等の45日の生存期間中央値を示した。複合体化した癌細胞標的化抗体‐SN‐38複合体の有効性の、有意で驚くべき増加が明白に認められ、それは、非複合体化抗体及び遊離化学療法剤単独よりも実質的により効果的であった。複合体化抗体の治療効果の用量反応性もまた観察された。これらの結果は、同じin vivoヒト肺癌系において、非複合体化抗体と遊離SN‐38の両方を併用する効果に比べて、SN‐38‐抗体複合体が明確に優位であることを示している。
概要
本試験の目的は、抗体‐薬剤複合体(ADC)であるSN‐38‐抗Trop‐2のいくつかのヒト固形腫瘍型に対する有効性を評価すること、ならびに、マウス、及びヒトと同様のhRS7に対する組織交差反応性を有するサルにおける忍容性を評価することであった。2つのSN‐38誘導体、CL2‐SN‐38及びCL2A‐SN‐38を抗Trop‐2ヒト化抗体hRS7に複合体化した。安定性、結合能、及び細胞傷害性について免疫複合体をin vitroで特徴決定した。Trop‐2抗原を発現する5つの異なるヒト固形腫瘍異種移植モデルで有効性を試験した。マウス及びカニクイザルにおいて毒性を評価した。
GA733‐1(胃抗原733‐1)、EGP‐1(上皮糖タンパク質1)、及びTACSTD2(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサ)としても知られるヒト栄養膜細胞表面抗原(Trop‐2)は、様々なヒト癌腫において発現しており、いくつかは予後の有意性を有し、より悪性度の高い疾患と関連している(例えば、Alberti et al.,1992,Hybridoma 11:539‐45;Stein et al.,1993,Int J Cancer 55:938‐46;Stein et al.,1994,Int J Cancer Suppl 8:98‐102参照)。マウスTrop‐2を形質移入したマウス膵臓癌細胞株におけるTrop‐2の機能的役割の研究は、in vitroでの低血清条件下の増殖、遊走、及び足場非依存性増殖の増大、ならびにin vivoでのKi‐67の発現の増大を伴う増殖速度の促進及び高い転移可能性を明らかにした(Cubas et al.,2010,Mol Cancer 9:253)。
[細胞株、抗体、及び化学療法剤] 本研究で使用したすべてのヒト癌細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から購入した。それらには、Calu‐3(非小細胞肺癌)、SK‐MES‐1(肺扁平上皮癌)、COLO205(結腸腺癌)、Capan‐1及びBxPC‐3(膵臓腺癌)、及びPC‐3(前立腺癌)が含まれる。ヒト化RS7 IgG及び対照ヒト化抗CD20(hA20 IgG、ベルツズマブ)抗体及び抗CD22(hLL2 IgG、エプラツズマブ)抗体は、Immunomedics,Inc.で調製した。イリノテカン(20mg/mL)はHospira,Inc.から入手した。
[hRS7‐CL2A‐SN‐38の安定性及び効力] 2つの異なる結合を使用してSN‐38をhRS7 IgGに複合体化した。第一のものは、CL2‐SN‐38と呼ばれ、従前に記載されている(Moon et al.,2008,J Med Chem 51:6916‐26;Govindan et al.,2009,Clin Cancer Res 15:6052‐61)。フェニルアラニン部分の除去という点で、CL2リンカーの合成に変更を加えた。この変更点は合成を単純化したが、複合体化の結果には影響を及ぼさなかった(例えば、IgG分子あたり約6個のSN‐38を組み込んだCL2‐SN‐38及びCL2A‐SN‐38の両方で)。対照比較を行い、血清安定性、抗原結合、またはin vitro細胞傷害性に有意差がないことを見出した(データは示さず)。
Trop‐2は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び卵巣癌を含む多くの上皮腫瘍で発現するタンパク質であるため、細胞傷害剤を送達するための潜在的に重要な標的である。RS7抗体は、Trop‐2に結合すると内部移行する(Shih et al.,1995,Cancer Res 55:5857s‐63s)ため、細胞傷害剤の直接細胞内送達が可能である。
米国特許出願第14/175,089号(その実施例1は参照として本明細書に援用する)に開示されているように、プロドラッグ形態の2‐PDox(プロ‐2‐PDoxと称する)を調製し、抗体に複合体化した。以下に特に記載しない限り、抗体分子あたりの薬剤部分の数は、約6.5〜約7.5の範囲であった。
新規抗体‐薬剤複合体(ADC)を、hRS7抗ヒトTrop‐2抗体(hRS7‐パクリタキセル)にパクリタキセル(TAXOL(登録商標))を複合体化することによって作製した。最終生成物は、平均薬剤対抗体置換比2.2を有していた。このADCを、2つの異なるTrop‐2陽性細胞株:BxPC‐3(ヒト膵臓腺癌)及びMDA‐MB‐468(ヒト三種陰性乳癌)を標的としてin vitroで試験した。ADCを添加する1日前に、細胞を組織培養から採取し、ウェル当たり2000細胞で96ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を遊離のパクリタキセル(6.1×10−11〜4×10−6M)またはhRS7‐パクリタキセルの薬剤均等物に曝露した。比較のために、hRS7‐SN‐38及び遊離SN‐38も3.84×10−12〜2.5×10−7Mの範囲で試験した。プレートを37℃で96時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、MTS基質をすべてのプレートに添加し、未処理の対照ウェルのOD492nmが約1.0になるまで、30分間隔で発色を読み取った。増殖阻害は、Microsoft Excel及びPrismソフトウェア(非線形回帰を用いてシグモイド用量反応曲線を生成し、IC50値を取得)を用いて、未処理細胞に対する増殖の割合として測定した。
SN‐38及びMAB650を用いて新規抗Trop‐2 ADCを作製し、平均薬剤対抗体置換率6.89を得た。細胞傷害性アッセイを行い、2つの異なるヒト膵臓腺癌細胞株(BxPC‐3及びCapan‐1)ならびにヒト三種陰性乳癌腫細胞株(MDA‐MB‐468)を標的として使用して、MAB650‐SN‐38とhRS7‐SN‐38 ADCを比較した。
SN‐38及び162‐46.2を用いて新規抗Trop‐2 ADCを作製し、薬剤と抗体の置換比6.14を得た。細胞傷害性アッセイを行い、2つの異なるTrop‐2陽性細胞株、BxPC‐3ヒト膵臓腺癌及びMDA‐MB‐468ヒト三種陰性乳癌を標的として用いて162‐46.2‐SN‐38とhRS7‐SN‐38 ADCを比較した。
概要
本実施例は、pH感受性リンカーによってSN‐38に複合体化した内部移行性ヒト化hRS7抗Trop‐2抗体のADCであるIMMU‐132(平均薬剤‐抗体比=7.6)による第I相臨床試験及び進行中の第II相用量拡大試験の結果を報告する。Trop‐2は、多くのヒト癌腫が、高い濃度(約1×105)、頻度、及び特異性で発現するI型膜貫通型カルシウム形質導入タンパク質であって、その正常組織での発現は限定的である。Capan‐1ヒト膵臓腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスの前臨床試験により、IMMU‐132は、最大耐量のイリノテカン療法による場合よりも120倍も多くSN‐38を腫瘍に送達することができることが明らかになった。
2つのELISA法を用いて、IgG(抗hRS7イディオタイプ抗体での捕捉)及び完全な複合体(抗hRS7イディオタイプ抗体による抗SN‐38 IgG/プローブでの捕捉)のクリアランスを測定した。SN‐38をHPLCで測定した。周知の、複合体からのSN‐38の徐放を反映して、全IMMU‐132画分(完全複合体)はIgGよりも速く消失した(データは示さず)。SN‐38(非結合及び全成分)のHPLC測定は、血清中の95%を上回るSN‐38がIgGに結合したことを示した。SN‐38Gが低濃度であったことは、IgGに結合したSN‐38がグルクロン酸抱合から保護されていることを示唆している。複合体のELISAとSN‐38のHPLCの結果を比較したところ、両方の結果の重複が明らかとなり、このことは、ELISAをSN‐38クリアランスのモニタリングに代用できることを示唆している。
3つの前治療の中央値を有する多様な転移性癌を有する合計69人の患者(第I相における25人の患者を含む)を報告した。8人の患者が臨床的進行を有し、CT評価前に中止した。13人のCT評価可能な膵臓癌患者を別々に報告した。前回の治療でのTTP(進行までの時間)中央値8週であったのに対し、PDC患者におけるTTP中央値は11.9週(範囲2〜21.4週)であった。
概要
発明者らは以前に、SN‐38と複合体化した緩やかに内部移行する抗体が、IgGに結合したSN‐38のおよそ50%が24時間ごとに血清中で解離することを可能にするリンカーで調製した場合に、首尾よく使用できることを見出した。本研究では、エプラツズマブ(迅速に内部移行)及びベルツズマブ(緩やかに内部移行)、ヒト化抗CD22及び抗CD20 IgGを用いて調製したSN‐38複合体の、B細胞悪性腫瘍の治療に対する有効性を試験した。どちらの抗体‐薬剤複合体も、様々なヒトリンパ腫/白血病細胞株に対して同様のナノモル活性を有していたが、SN‐38の徐放は、無関係の複合体に対してさえin vitroでの効力の識別が損なわれた。SN‐38を抗CD22複合体に安定に結合させた場合、その効力は40〜55倍低下した。したがって、より安定性が低く、ゆっくりと解離するリンカーのみを用いてさらなる試験を行った。in vivoでは、RamosがCD22よりもCD20を15倍多く発現していたにもかかわらず、Ramos異種移植片を有するマウスにおいて、CD22とCD20抗体‐薬剤複合体との間に同様の抗腫瘍活性が認められ、このことは、エプラツズマブ‐SN‐38複合体(Emab‐SN‐38)の内部移行がその活性を増強したことを示唆している。Emab‐SN‐38は、結合していない無関係なIgG‐SN‐38複合体よりも、in vivoにおいてより効果的であり、確立された多数のRamos異種移植片を無毒な用量で排除した。in vitro及びin vivo試験により、より効果的な治療のために、Emab‐SN‐38を非複合体化ベルツズマブと併用することができることが示された。したがって、Emab‐SN‐38は、毒性レベルよりも十分に低い用量でリンパ腫及び白血病に活性を示し、したがって、単独または抗CD20抗体療法と併用しての治療可能性を有する有望な新規薬剤である(Sharkey et al.,2011,Mol Cancer Ther 11:224‐34)。
白血病及びリンパ腫の生物学的療法に、これまで多大な努力が注がれ、非複合体化抗体(例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ)、放射性免疫複合体(90Y‐イブリツモマブ・チウキセタン、131I‐トシツモマブ)、及び薬剤複合体(ゲムツズマブ・オゾガマイシン)が、米国食品医薬品局(FDA)の承認を受けた。別の抗体‐薬剤複合体(ADC)であるブレンツキシマブ・ベドチン(SGN‐35;抗CD30‐オーリスタチンE)は、最近、ホジキンリンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫に対して、FDAの迅速承認を受けた。CD19、CD22、CD37、CD74、及びCD79bを標的とする前臨床及び臨床開発には、他にも多くのADCが存在する。
[細胞株] Ramos、Raji、Daudi(バーキットリンパ腫)、及びJeKo‐1(マントル細胞リンパ腫)は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から購入した。REH、RS4;11、MN‐60、及び697(ALL)は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturenから購入した。WSU‐FSCCL(濾胞性NHL)は、Mitchell R.Smith博士(フォックス・チェイス・キャンサー・センター、フィラデルフィア、ペンシルベニア)から贈呈された。すべての細胞株を、10〜20%のウシ胎仔血清を含有する推奨補充培地中、37℃で加湿CO2インキュベーター(5%)中で培養し、マイコプラズマについて定期的に検査した。
[in vitroでの抗原発現及び細胞傷害性] すべての細胞株は、SN‐38に対して非常に感受性であり、Daudiに対する0.13nmol/L〜RS4;11に対する2.28nmol/LのEC50値を有する(表14)。697及びRS4;11を除いては、Emab‐SN‐38抗CD22複合体は、SN‐38より2〜7倍、効果が低かった。これは、発明者らの標的化、ならびに他の非標的化SN‐38複合体の共通の知見である。抗原発現の相違にもかかわらず、Emab‐SN‐38及びVmab‐SN‐38は、結合していないLmab‐SN‐38抗CEACAM5複合体と同様の効力を有し、これはおそらく、4日間のMTSアッセイの間におよそ90%のSN‐38が解離していたことによるものと考えられた。より短い曝露時間を使用する他のin vitro手順も、複合体の効力の差を識別することにおいて効果がなかった。例えば、1日曝露後のアネキシンV染色は、未処理細胞と処理細胞との間に差異を見出すことができなかった(データは示さず)。アポトーシスの早期及び後期マーカーとして、p21のアップレギュレーション及びPARP切断についても、それぞれ調べた。Ramosはp21を発現しなかった。しかしながら、PARP切断は検出され、ただし、48時間の曝露後のみであって、SN‐38処理細胞においてより強く発現していた(データは示さず)。WSU‐FSCCL細胞株はp21を発現したが、p21アップレギュレーションもPARP切断も、Emab‐SN‐38曝露後48時間まで明らかではなかった。しかしながら、いずれも、遊離SN‐38で24時間曝露した後に観察された(データは示さず)。遊離SN‐38によるアポトーシス事象の増強された強度及び早期活性化は、IgG複合体よりもEC50が低いことに合致するが、その一方で、この結果は、少なくとも48時間の曝露期間が必要であると考えられるが、その時点でSN‐38のおよそ75%が複合体から放出されるであろうことを示している。
過去10年間、ADCは癌治療において大きな利点を生み出したが、いくつかの停滞もあった。研究者が、単独で使用するには毒性が強すぎる薬剤を試すことを選択した場合には大きな利点があったが、抗体に結合させた場合、これらのいわゆる超毒性剤は前臨床試験で大幅に向上した奏効をもたらした。ホジキンリンパ腫において、オーリスタチン複合体であるブレンツキシマブ・ベドチンが最近承認されたこと、及び非複合体化トラスツズマブに抵抗性の乳癌において、単剤としてのトラスツズマブ‐DM1抗HER2‐マイタンシン複合体が臨床的成功を収めたことは、超毒性剤を有するこれらのADCが、治療法として受け入れられるようになったことを示唆している。しかしながら、抗CD33‐カリチアマイシン複合体であるゲムツズマブ・オゾガマイシンを市場から回収するという最近の決定が示唆しているように、それ自体がピコモル範囲で高い効能を有する薬剤を用いて調製した複合体は、毒性のリスクが高い可能性がある(Ravandi,2011,J Clin Oncol 29:349‐51)。したがって、ADCの成功は、薬剤と抗体を一緒に結合させるための適切な化学的性質の同定、ならびに細胞傷害剤を適切に選択的に送達することを可能にするために十分に発現した適切な標的の規定に依存する可能性がある。
概要
CD74は、抗体結合後に内部移行して再循環するため、抗体‐薬剤複合体(ADC)にとって魅力的な標的である。CD74は、ほとんどが血液癌に関連するが、固形癌においても発現する。したがって、ヒト化抗CD74抗体であるミラツズマブを用いて調製したADCの、CD74発現型固形腫瘍治療に対する有用性を調べた。ミラツズマブ‐ドキソルビシン、ならびに切断可能なリンカー(CL2A及びCL2E)を用いて血清中での安定性及びリソソーム中でのSN‐38の放出方法が異なる2つのミラツズマブ‐SN‐38複合体を調製した。フローサイトメトリー及び免疫組織学によってCD74発現を測定した。ヒト癌細胞株A‐375(メラノーマ)、HuH‐7及びHep‐G2(肝癌)、Capan‐1(膵臓)、及びNCI‐N87(胃)、ならびにRajiバーキットリンパ腫において、in vitro細胞傷害性及びin vivo治療試験を行った。ミラツズマブ‐SN‐38 ADCを、標的抗原を発現する異種移植片において抗Trop‐2抗体及び抗CEACAM6抗体を用いて調製したSN‐38 ADCと比較した。
インバリアント鎖またはIiと呼ばれるCD74は、HLA‐DRと会合し、抗原ペプチドのクラスII抗原提示構造への結合を阻害するII型膜貫通糖タンパク質である。CD74は、インバリアント鎖複合体をエンドソーム及びリソソームに導くシャペロン分子として作用し、NF‐kBを介した経路を使用するB細胞の成熟において、及びCD44との相互作用を介したT細胞応答において、アクセサリー分子として作用し(Naujokas et al.,1993,Cell 74:257‐68)、ならびにCD44は炎症促進性サイトカインであるマクロファージ遊走阻止因子の受容体であり(Leng et al.,2003,J Exp Med 197:1467‐76)、細胞増殖及び生存経路の活性化に関与する。
[ヒト腫瘍細胞株] Rajiバーキットリンパ腫、A‐375(メラノーマ)、Capan‐1(膵臓腺癌)、NCI‐N87(胃癌)、Hep‐G2肝細胞腫及びMC/CAR骨髄腫は、American Tissue Culture Collection(マナサス、バージニア)から購入した。HuH‐7肝癌細胞株は日本ヒューマンサイエンス研究資源バンク(大阪、日本)から購入した。すべての細胞株を、10%〜20%のウシ胎仔血清及び栄養補助剤を含有する推奨培地中、37℃、加湿CO2インキュベーター(5%)内で培養した。細胞を50回未満の範囲で継代し、マイコプラズマについて定期的に検査した。
[ヒト腫瘍細胞株及び異種移植片におけるCD74発現] 固形腫瘍細胞株における膜のみのCD74のMFIは、非常にしばしばバックグラウンドMFIよりも<2倍高かったため(A‐375メラノーマ細胞株を除く)、4つの異なる固形腫瘍型に由来する6つの細胞株を、主に透過処理した細胞の分析に基づいてCD74陽性であると同定した(表15)。Rajiにおける表面CD74の発現は、固形腫瘍細胞株よりも>5倍高かったが、透過処理したRaji細胞における全CD74は、ほとんどの固形腫瘍細胞株と同様であった。
腫瘍選択的化学療法のための抗体‐薬剤複合体(ADC)アプローチは、現在のかなりの関心分野である(例えば、Govindan et al.,2012,Expert Opin Biol Ther 12:873‐90;Sapra et al.,2011,Expert Opin Biol Ther 20:1131‐49)。最近の臨床上の成功(Pro et al.,2012,Expert Opin Biol Ther 12:1415‐21;LoRusso et al.,2011,Clin Cancer Res 17:437‐47)は、大部分が、従前に使用されてきた従来の化学療法剤の代わりに超毒性剤を採用することによって得られた。しかしながら、標的選択、抗体、及び薬剤リンカーはすべてADCの最適性能に影響する要因である。例えば、トラスツズマブ‐DM1の場合、HER2はこの抗原を発現する腫瘍において豊富に存在し、抗体は内部移行し、抗体自体は抗腫瘍活性を有し、これらのすべてが組み合わさって治療結果が高まり得る。正反対に、CD74は、はるかに低いレベルで細胞表面上に発現するが、そのユニークな内部移行及び細胞表面再発現特性により、ミラツズマブ抗CD74 ADCは、中程度に毒性の薬剤、例えばドキソルビシンを用いる場合でさえも、造血癌異種移植片モデルにおいて有効である(Griffiths et al.,2003,Clin Cancer Res 9:6567‐71;Sapra et al.,2005,Clin Cancer Res 11:5257‐64)。ドキソルビシンが造血癌においてより頻繁に使用される一方、SN‐38及び他のカンプトテシンは固形腫瘍患者に投与されることから、発明者らは、固形腫瘍におけるミラツズマブと複合体化したドキソルビシン及びSN‐38の有用性を評価することにした。ミラツズマブ‐ドキソルビシン複合体は、様々な血液癌の異種移植モデルにおいて有効であり、臨床試験(NCT01101594及びNCT01585688)につながったが、一方、いくつかのSN‐38複合体は、固形及び血液腫瘍モデルにおいて有効であり、2つの新規SN‐38複合体を、結腸直腸癌及び多様な上皮癌の第1相臨床試験に供した(NCT01270698及びNCT01631552)。
患者は、2005年にIV期の三種陰性乳癌(ER/PR陰性、HER‐neu陰性)と診断された57歳の女性であった。患者は2005年に左乳房腫瘤摘出を受け、続いて2005年9月にアジュバント設定の投与集中ACTを受けた。その後、患者は放射線療法を受け、これを11月に完了した。この疾患の局所再発は、患者に対して2012年初頭に対側(右)乳房の塊を触診し、その後、CMF(シクロホスファミド、メトトレキセート、5‐フルオロウラシル)化学療法で治療した際に同定された。患者の病気は同年に再発し、胸壁の皮膚に転移病巣を伴っていた。患者はカルボプラチン+TAXOL(登録商標)化学療法レジメンを受け、その間に血小板減少が生じた。患者の病気は進行し、患者に対して週1回のドキソルビシン投与を開始し、6回投与を続けた。皮膚疾患も進行していた。09/26/12のFDG‐PETスキャンは、胸壁及び肥厚した堅い腋窩リンパ節上に疾患の進行を示した。患者に疼痛管理のためのオキシコドンを投与した。
患者は、非小細胞肺癌と診断された60歳の男性である。患者は、カルボプラチン、ベバシズマブの化学療法レジメンを6か月間受け、患者は奏効を示し、その後、進行した後に、次の2年間にわたって、カルボプラチン、エトポシド、TAXOTERE(登録商標)、ゲムシタビンを用いたさらなる化学療法コースを受け、時折、2か月未満の奏効を伴った。その後、患者は、6.5×4cmの大きさの左縦隔腫瘤及び胸水を呈している。
患者は、左肺、縦隔リンパ節に関する小細胞肺癌の診断、及び左頭頂脳葉への転移のMRIエビデンスを有する65歳の女性である。従前の化学療法には、カルボプラチン、エトポシド、及びトポテカンが含まれるが、奏効は認められない。放射線療法も患者の疾患を制御することができない。患者は21日間のサイクルでIMMU‐132+オラパリブの併用療法を受ける。オラパリブは、サイクルの1〜10日目に200mgで1日2回投与する。IMMU‐132は、サイクルの1及び8日目に8mg/kgで投与する。3サイクル後、肺及びリンパ節腫瘍の最長直径の合計に関して31%の収縮がCTで認められ、一方、推定される脳転移はもはや検出されない。4週間後に収縮が確認されたため、これはRECIST 1.1によるPRを構成する(すべての標的病変の合計に関して35%の収縮)。さらに、IMMU‐132の投与を3週に1回、3か月間にわたって継続し、客観的かつ主観的な患者の状態に改善を示し続けた。
この患者は、喫煙歴及び40年間の過度のアルコール摂取期間を有する60歳の男性である。患者は、体重減少、摂食不快感と制酸剤により緩和されない痛み、頻繁な腹痛、腰痛、及び最近では両腋窩内の触知可能なこぶなどを経験する。患者は医師の診察を受け、胃内視鏡を介した生検に基づいて、胃‐食道接合部での扁平上皮の特徴を有する腺癌を有するとの検査結果が示される。放射線検査(CT及びFDG‐PET)もまた、左右の腋窩、縦隔領域、腰椎、及び肝臓の転移性疾患を明らかにする(右葉の2つの腫瘍及び左葉の1つの腫瘍、いずれも直径は2〜4cm)。患者の胃腫瘍を切除し、患者は、その後、エピルビシン、シスプラチン、及び5‐フルオロウラシルを用いた化学療法のコースに参加する。4か月、及び6週間の休薬期間の後、患者は転移性腫瘍及びいくつかの一般的な増悪のCT測定によって確認する進行に基づいて、ドセタキセル化学療法に切り替えるが、これもまた、患者の疾患を制御することができない。
患者は、IV期転移性結腸癌の病歴を有する50歳の男性であり、2008年に最初に診断され、原発性及び転移性結腸癌に対して結腸切除術及び部分肝切除術をそれぞれ施している。その後、患者は図14に示すように、イリノテカン、オキサリプラチン、FOLFIRINOX(5‐フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン)、及びベバシズマブ、ならびにベバシズマブと5‐フルオロウラシル/ロイコボリンとの併用を含む化学療法を、ほぼ2年間にわたって受けた。その後、セツキシマブ単独またはFOLFIRI(ロイコボリン、5‐フルオロウラシル、イリノテカン)と併用した化学療法のコースを翌年またはそれ以降に受けた。2009年には、患者は、化学療法を受けている期間中、肝転移に対してラジオ波焼灼術を受け、2010年後半には、肺転移の楔状切除術を受け、数か月後の2011年初頭に再手術を受けた。2011年に化学療法を受けているにもかかわらず、2011年末に新しい肺転移が出現し、2012年には肺転移と肝転移の両方が視認された。患者のベースライン血漿癌胎児性抗原(CEA)力価は、IMMU‐130による抗体‐薬剤療法を受ける直前において12.5ng/mLであった。腫瘍サイズの変化をコンピュータ断層撮影によって測定するために放射線科医が選択する指標病変は、右肺及び肝転移の中央葉であって、IMMU‐130(抗CEACAM5‐SN‐38)療法を実施する前のベースラインでのそれらの長径の合計は91mmであった。
この患者は、転移性結腸癌(IV期)と診断された75歳の女性である。患者は適切な右半結腸切除と小腸切除を受け、1年半の間、FOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、及びFOLFIRI+セツキシマブ療法を受け、この時、患者は疾患の進行を示し、後部結膜嚢、大網に疾患の拡散を有し、骨盤に腹水を有し、胸腔の右側に胸水を有する。この療法の直前の患者のベースライン血漿CEA力価は15ng/mLである。患者は、エリブリンメシル酸塩(1.4mg/m2)と10mg/kgのIMMU‐130(抗CEACAM5‐SN‐38)の両方を21日間のサイクルの1日目と8日目に投与する併用療法を受け、この療法は主要な造血系または非造血系の毒性を伴わずに良好に忍容される。治療の2か月以内に、患者の血漿CEA力価は中程度に1.3ng/mLまで低下するが、8週目の評価では、指標腫瘍病変の21%の収縮が認められ、13週目で収縮は27%に高まる。驚くべきことに、この時点で患者の腹水及び胸水は両方とも減少し(後者については消失する)、したがって患者の全体的な状態が顕著に改善する。患者は試験的治療を継続する。
患者は、約6年間に及ぶ胃の不快感及び摂食に関連する痛み、ならびに過去12か月間の体重減少のために医者の診察を受けた52歳の男性である。胃の領域の触診で堅い塊が明らかとなり、その後の胃内視鏡検査で胃の下部に潰瘍性の腫瘤が明らかとなる。これを生検し、胃腺癌と診断する。肝機能検査、LDH、及び血漿CEAの10.2ng/mLへの上昇を除いては、実験室試験では特異的な異常変化はないことが明らかになった。次いで、患者は全身PETスキャンを受け、胃腫瘍に加えて、左腋窩及び肝臓の右葉における転移性疾患(2つの小転移)が明らかになる。患者の胃腫瘍を切除し、その後、転移性腫瘍のベースラインCT測定値を取得する。手術の4週間後、シスプラチンと5‐フルオロウラシル(CF)レジメンからなる3コースの併用化学療法を受けるが、これは忍容できず、ドセタキセル治療に切り替える。この疾患は、CTスキャンに基づくと、約4か月間安定すると考えられるが、さらなる体重減少、腹痛、食欲不振、及び倦憊に関する患者の訴えにより、CT検査を繰り返し行うこととなり、その結果、元の胃切除部位における転移及び病変と疑われる部位のサイズは、合計20%の増加を示す。
以前にベバシズマブ+パクリタキセルで治療を行ったものの奏効がなかった三種陰性転移性乳癌を有する58歳の女性は、数本の肋骨、腰椎に転移を有し、左肺に直径3cmの孤立性病変を有し、これらには相当な骨の痛みと疲労が伴う。患者は、抗CEACAM5 IMMU‐130(hMN‐14‐SN‐48)+ベリパリブの併用療法を受ける。IMMU‐130を、21日サイクルの1日目及び8日目に12mg/kgで投与する一方、ベリパリブは、1日1回、60mg投与する。一過性の悪性度2の好中球減少症及び初期の下痢症状を除けば、患者は治療を良好に忍容し、その後、2か月の休憩の後に別のコースで繰り返す。放射線検査では、指標病変の直径の合計が39%減少するため、患者にRECIST基準による部分奏効があることが示される。骨の痛みを含む患者の全身状態も改善し、疾患以前とほぼ同レベルの活動状態に戻る。
46歳の女性は、IV期転移性結腸癌を有し、原発巣の切除の前病歴があり、また、肝臓の両葉に同時性肝転移を有し、ならびに右肺に単一のフォーカスの広がりを有し;これらの転移はCTによって直径2〜5cmの間で測定された。患者は、5‐フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、及びベバシズマブを含む、様々なコースの化学療法を3年間にわたって受ける。2つの場合において、疾患の安定化または短期間の奏効のエビデンスが存在するが、測定した患者の病変に30%以上の減少は認められない。併用療法以前のベースライン時の血漿CEA力価は46ng/mLであり、指標病変の合計の測定結果は92mmである。
BRCA1突然変異に対して陽性であるFIGO IV期卵巣癌を有する66歳の女性は、一次手術及び術後パクリタキセル及びカルボプラチン(TC)を受ける。20か月のプラチナ系薬剤の無治療期間の後、上昇したCA125レベル及び腹膜における再発がCTで確認される。TCでの再治療後、カルボプラチンに対して過敏反応が起こり、これがネダプラチンに変化する。完全奏効がCTで確認される。8か月間のPFI後、血清CA125値の上昇及び腹膜及び肝臓における再発が確認される。
この患者は、9cmのS状結腸腺癌の切除後、FOLIFIRI及びセツキシマブによる化学免疫療法を6か月行い、その後、FOLFOXの後に約9か月間、追加のベバシズマブを投与した後、肝臓の左葉及び両肺に結腸癌転移を呈する。最初の切除及びその後の治療開始の10か月後に、存在すると考えられる安定した疾患は、増殖する病変による進行を示し、左副腎に新たな転移が現れる。この時点での患者の血漿CEAは52ng/mLであり、患者の全身状態は悪化しており、腹痛、疲労、及び境界性貧血を伴い、これはおそらく内出血を示唆している。
この44歳の患者は、転移性の膵臓癌の病歴を有し、膵頭部に手術不能な膵管腺癌を有し、肝臓の左右の葉に転移を示し、前者は3×4cm、後者は2×3cmの大きさである。患者は、ゲムシタビンのコースを受けるが、客観的奏効は示さない。4週間後、患者は静脈内hPAM4‐SN‐38との併用療法を受け、8mg/kgの用量で週2回×2週間投与し、その後1週間休薬し、それに加えてルカパリブ(12mg/m2)を週1回投与する。これをさらに2サイクル繰り返す。CT検査を1週間後に行い、その結果、腫瘍の質量合計(すべての部位)の32%の減少(部分奏効)、ならびに、患者血液のCA19‐9力価においてベースライン時の220から放射線検査時の75までの低下を示す。患者は、各治療後に悪性度1の悪心及び嘔吐のみを示し、最終治療サイクルの終わりに悪性度2の好中球減少を示し、これは4週間後に回復する。急性輸液反応を予防するための前投与は行わない。
患者は、転移性結腸癌を呈する67歳の男性である。診断の直後に横行結腸切除を行った後、患者は、ネオアジュバント設定で4サイクルのFOLFOX化学療法を受け、その後、肝臓の左葉の転移病変を除去するための部分肝切除を受ける。これに続いて、FOLFOXの合計10サイクルのアジュバントFOLFOXレジメンを実施する。
慢性リンパ球性白血病及び世界保健機構分類に関する国際ワークショップによって定義されたCLLの病歴を有する67歳の男性は、フルダラビン、デキサメタゾン、及びリツキシマブによる前治療、ならびにCVPのレジメン後に、再発性疾患を呈する。患者は、現在、全身のリンパ節の拡大、ヘモグロビン及び血小板産生の減少、ならびに急速に上昇する白血球数に関連する発熱及び夜間の発汗を有する。患者のLDHは上昇し、β2ミクログロブリンはほぼ正常の2倍である。患者に、21日間のサイクルで抗HLA‐DR IMMU‐114‐SN‐38(IgG4 hL243‐SN‐38)複合体とパクリタキセルとの併用療法を施す。IMMU‐114‐SN‐38を1及び8日目に8mg/kgで投与し、パクリタキセルをサイクルの1、7及び14日目に175mg/m2の用量で投与し、次いでサイクルを繰り返す。4サイクル後、評価結果は、患者の血液パラメーターが改善し、患者の循環CLL細胞の数が減少していると考えられることを示す。さらに3サイクルの治療を再開し、その後、血液の検査値は、患者が部分奏効を有することを示す。
60歳の男性は、腹痛及び触診可能な腫瘤の存在を呈する。患者は、CT及びFDG‐PET試験を受け、縦隔、腋窩、及び頸部リンパ節に病的アデノパシーを有する腫瘤の存在を確認する。ラボ検査は、LDH及びβ2ミクログロブリンの上昇以外は、平常な結果である。骨髄生検では、いくつかの小柱近傍及び血管周囲のリンパ系凝集体が明らかになる。免疫染色によると、これらはCD20、CD19、及びCD10を発現するリンパ球である。最終的な診断結果は、FLIPIスコア4を有するIVA期、悪性度2の濾胞性リンパ腫である。関与する最も大きなリンパ節の最大径は7cmである。患者には、21日間のサイクルで、SN‐38と複合体化したヒト化抗CD19モノクローナル抗体IgG(hA19)と、ルカパリブ及びパクリタキセルとの併用療法を行う。ADCは、7及び14日目に6mg/kgで投与し、ルカパリブは、1、8及び15日目に10mg/m2で投与し、パクリタキセルは、サイクルの1、7及び14日目に125mg/m2で投与する。5サイクル後、骨髄及び撮影(CT)評価は部分奏効を示し、そこでは測定可能な病変は約60%縮小し、骨髄の浸潤ははるかに少ない。また、LDH及びβ2ミクログロブリンの力価も減少する。
この51歳の女性は、フィラデルフィア染色体陰性の前駆B細胞ALLの治療を受けており、そのALL細胞は、CD19、CD20、CD10、CD38、及びCD45に対して染色を示す。20%を上回る骨髄及び血液リンパ芽球がCD19及びCD20を発現する。患者はクロファラビン及びシタラビンを用いた前治療を受けており、その結果、血液毒性は相当に高いが、奏効はない。高用量のシタラビン(ara‐C)の投与も開始したが、患者が忍容できなかった。患者に、21日間のサイクルでhA20‐SN‐38(ベルツズマブ‐SN‐38)とオラパリブを投与し、7及び14日目に6mg/kgのhA20‐SN‐38を投与し、サイクルの1〜10日目にオラパリブを1日2回、200mg投与する。
患者は、再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する62歳の男性である。6コースのR‐CHOP化学免疫療法の後、患者は現在、縦隔、腋窩、及び鼠径リンパ節内に広範なリンパ節の拡散を示す。患者に、21日間のサイクルで抗CD22エプラツズマブ‐SN‐38+パクリタキセルを投与する。ADCは1及び7日目に12mg/kgの用量で投与し、パクリタキセルはサイクルの1、7及び14日目に175mg/m2で投与する。3サイクル後、患者をCT画像法によって評価し、患者の全腫瘍体積を測定すると35%(部分奏効)の縮小が認められ、この状態が以降の3か月間にわたって維持されると考えられる。副作用は、治療後の血小板減少症ならびに悪性度1の悪心及び嘔吐のみであり、これは2週間以内に回復する。急性輸液反応を低減するための前治療は行わない。
患者は、低悪性度の濾胞性リンパ腫を呈し、測定可能な両側子宮頸部及び腋窩リンパ節(各々2〜3cm)、直径4cmの縦隔腫瘤、ならびに脾腫を有する41歳の女性である。患者に、ベルツズマブ‐SN‐38(抗CD20‐SN‐38)をルカパリブと併用投与し、ADCは1日目に10mg/kg、ルカパリブは1、8、15日目に12mg/m2を投与する。4サイクル後、CTによる患者の腫瘍測定値は80%の減少を示す。その後、患者は2つの追加治療コースを受け、CTによる測定結果は、完全奏効の達成を示す。これを、FDG‐PET画像法によって確認する。
その図及び実施例の節を参照として本明細書に援用する米国特許第8,877,202号に記載されているように、Pro‐2‐ピロリノドキソルビシン(P2PDox)を合成し、抗体に複合体化した。例示的なP2PDox ADCを以下の表16に開示する。
[一般]―腫瘍の大きさは、長さ(L)及び幅(W)をキャリパー測定することによって決定し、腫瘍体積は(L×W2)/2として計算した。腫瘍を測定し、週2回、マウスの体重を測定した。腫瘍の大きさが1cm3を超えるか、開始時の体重から15%超の減少が認められるか、さもなければ瀕死状態になった場合に、マウスを安楽死させた。腫瘍増殖データの統計解析は、曲線下面積(AUC)及び生存期間に基づいた。線形曲線モデリングにより個々の腫瘍増殖のプロファイルを得た。増殖曲線の統計解析の前に、f検定を用いて群間の等分散性を測定した。両側t検定を用いて、様々な処置群と非特異的対照の間の統計的有意性を評価した。生理食塩水対照の解析については、片側t検定を用いて有意性を評価した。生存性の試験は、Prism GraphPad Software(v4.03)ソフトウェアパッケージ(Advanced Graphics Software,Inc.;エンシニータス、カリフォルニア)を使用し、Kaplan‐Meierプロット(ログランク検定)を用いて解析した。前臨床実験におけるすべての用量は抗体量で表す。薬剤に関しては、例えば20gマウス中の100μgの抗体(5mg/kg)は、薬剤/IgG比3〜6を有するADCを用いる場合、1.4μg〜2.8μg(0.14〜0.17mg/kg)のP2PDox等量を保有する。
NCI‐N87ヒト胃癌異種移植片を保有するヌードマウスにおいて、タンパク質用量9mg/kg、6.75mg/kg、4.5mg/kg、2.25mg/kg、または1mg/kgの単回ボーラス投与によって、抗Trop‐2抗体複合体であるhRS7‐P2PDoxを評価した。この治療は、平均腫瘍体積(mTV)が0.256cm3の時点で開始した。21日目に、生理食塩水対照群(非処置群)のmTVは0.801±0.181cm3であり、これは、9、6.75、4.5、または2.25mg/kg用量で処置し、mTVがそれぞれ0.211±0.042cm3、0.239±0.0.054cm3、0.264±0.087cm3、及び0.567±0.179cm3であったマウスよりも有意に大きかった(P<0.0047、片側t検定)。これらから、最小有効量は2.25mg/kgであると推定され、最大耐量は9mg/kgであった。
NCI‐N87ヒト胃癌異種移植片(データは示さず)を移植したヌードマウスでさらなるin vivo有効性試験を行った。4×45μgのhRS7‐P2PDoxを用いた1回の治療サイクルで、すべての腫瘍が急速に退行した(データは示さず)。第二の治療サイクルは、第一のサイクルが終了してから2か月後に開始し、hRS7‐P2PDoxで治療した動物のうち、1匹を除いたすべてで、完全な退縮を生じた。hA20、hLL1及びhMN‐14複合体は、腫瘍の進行にほとんど影響を与えなかった(データは示さず)。P2PDox‐hMN‐15の投与は、胃癌の退行を遅延させ、これはhRS7複合体よりも効果が低かった。
P2PDox‐エプラツズマブ ADCを、上記のように調製する。これまで未治療の、または再発NHLを有する17人の患者に、70、100、または150mgのP2PDox‐エプラツズマブを4回にわたって28日サイクルの1及び14日目に静脈内投与した。オラパリブを1日200mg、サイクルの1〜7及び14〜21日目に投与する。有害事象、B細胞の血中濃度、血清中のエプラツズマブ濃度及びヒト抗エプラツズマブ(HAHA)力価を含む他の評価とともに、CTスキャンによって奏効を評価する。
抗Trop‐2 P2PDox‐hRS7 ADCを上記のように調製する。少なくとも2つの標準的な療法で成果がなかった三種陰性乳癌患者に、21日サイクルの1日目に70mgのP2PDox‐hRS7を静脈内注射し、サイクルの1、7及び14日目にパクリタキセルを175mg/m2で投与する。3サイクル後、客観的奏効が観察され、そこでの腫瘍体積の平均減少は35%である。ヒト抗hRS7抗体(HAHA)について評価したすべての血清試料は陰性である。
左右の肝臓葉に転移性結腸癌(直径3〜5cm)、右肺に5cmの転移、及び130ng/mlの上昇した血中CEA値を有する52歳の男性を、抗CEACAM5 hMN‐14‐P2PDox+オラパリブを併用して治療する。150mg用量のhMN‐14‐P2PDoxを、28日サイクルの1及び14日目に投与する。オラパリブは、サイクルの1〜10日目に1日2回、200mgで投与する。2サイクル後に行うCT評価では、3つの標的病変の合計平均直径が25%減少していることを測定し、RECIST1.1基準による良好な安定した疾患の奏効を成す。同時に、患者の血液CEA力価は30ng/mLに低下する。患者の好中球減少症が正常化するにつれて、治療コースの繰り返しを継続する。
ADC複合体を精製し、2‐(N‐モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、pH6.5でバッファー交換し、さらにトレハロース(終濃度25mM)及びポリソルベート80(終濃度0.01%v/v)で製剤化し、賦形剤添加の結果として緩衝液の終濃度は22.25mMになる。製剤化した複合体を凍結乾燥し、密封バイアルに貯蔵し、2℃〜8℃で貯蔵する。凍結乾燥させた免疫複合体は、貯蔵条件下で安定であって、それらの生理活性を維持する。
Claims (35)
- a)腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗体または免疫複合体を、癌を有するヒト被験体に投与し;
b)PARP阻害剤、微小管阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤及びPI3K阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療剤を被験体に投与することを含む、癌の治療方法。 - 前記抗体または免疫複合体と治療剤との併用が、腫瘍増殖の阻害において相乗効果を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が抗HLA‐DR抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体がヒト化L243抗体である、請求項3に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、抗Trop‐2抗体に複合体化したSN‐38を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗Trop‐2抗体がhRS7である、請求項5に記載の方法。
- 前記SN‐38を、CL2Aリンカーを介して抗Trop‐2抗体に複合体化する、請求項5に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、SN‐38、P2PDox、オーリスタチン、カリチアマイシン、アントラサイクリン、カンプトテシン、タキサン、エポチロン、MMAE、パクリタキセル、バッカチンIII、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ‐ドキソルビシン、2‐ピロリノドキシルビシン、エトポシド、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される薬剤に複合体化した抗TAA抗体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記PARP阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ(BMN‐673)、ルカパリブ、ベリパリブ、CEP9722、MK4827、BGB‐290、ABT‐888、AG014699、BSI‐201、CEP‐8983及び3‐アミノベンズアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記PARP阻害剤がオラパリブである、請求項1に記載の方法。
- 前記微小管阻害剤が、ビンカアルカロイド、タキサン、マイタンシノイド、オーリスタチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、メルタンシン、デメコルシン、ノコダゾール、エポチロン、ドセタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、コンブレスタチン、ポドフィロトキシン、CI‐980、フェニラヒスチン、ステガナシン、クラシン、2‐メトキシエストラジオール、E7010、メトキシベンゼンスルホンアミド、ビノレルビン、ビンフルニン、ビンデシン、ドラスタチン、スポンジスタチン、リゾキシン、タシドチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、クリプトフィシン52、MMAE及びエリブリンメシル酸塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記微小管阻害剤が、パクリタキセルまたはエリブリンメシル酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記ブルトンキナーゼ阻害剤が、イブルチニブ(PCI‐32765)、PCI‐45292、CC‐292(AVL‐292)、ONO‐4059、GDC‐0834、LFM‐A13及びRN486からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ブルトンキナーゼ阻害剤がイブルチニブである、請求項1に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤が、イデラリシブ、ウォルトマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、PX‐866、IPI‐145(デュベリシブ)、BAY80‐6946、BEZ235、RP6530、TGR1202、SF1126、INK1117、GDC‐0941、BKM120、XL147、XL765、Palomid529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG100‐115、CAL263、PI‐103、GNE477、CUDC‐907、AEZS‐136及びLY294002からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤がイデラリシブである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が、Trop‐2、CD19、CD20、CD22、CD74、CEACAM5、HLA‐DR、IGF‐1R及び葉酸受容体からなる群から選択される抗原に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が、hRS7、hA19、hA20、hLL1、hLL2、hMN‐14、hL243、hPAM4、hIMMU31、hMu‐9、hMN‐15、hMN‐3及びhR1からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記TAAが、炭酸脱水酵素IX、α‐フェトプロテイン(AFP)、α‐アクチニン‐4、ART‐4、B7、Ba733、BAGE、BrE3抗原、CA125、CAMEL、CAP‐1、CASP‐8/m、CCL19、CCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a‐e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK‐4/m、CDKN2A、CTLA‐4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF‐1α、結腸特異抗原p(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEACAM6、c‐Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP‐1(Trop‐2)、EGP‐2、ELF2‐M、Ep‐CAM、線維芽細胞増殖因子(FGF)、Flt‐1、Flt‐3、葉酸受容体、G250抗原、GAGE、gp100、GRO‐β、HLA‐DR、HM1.24、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(HCG)及びそのサブユニット、HER2/neu、HMGB‐1、低酸素誘導因子(HIF‐1)、HSP70‐2M、HST‐2、Ia、IGF‐1R、IFN‐γ、IFN‐α、IFN‐β、IFN‐λ、IL‐4R、IL‐6R、IL‐13R、IL‐15R、IL‐17R、IL‐18R、IL‐2、IL‐6、IL‐8、IL‐12、IL‐15、IL‐17、IL‐18、IL‐23、IL‐25、インスリン様増殖因子‐1(IGF‐1)、IGF‐1R、KS1‐4、Le‐Y、LDR/FUT、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MAGE、MAGE‐3、MART‐1、MART‐2、NY‐ESO‐1、TRAG‐3、mCRP、MCP‐1、MIP‐1A、MIP‐1B、MIF、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUCl6、MUM‐1/2、MUM‐3、NCA66、NCA95、NCA90、膵臓癌ムチン、PD‐1受容体、PD‐L1、PD‐L1受容体、胎盤増殖因子、p53、PLAGL2、前立腺酸性ホスファターゼ、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF‐1R、IL‐6、IL‐25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、サバイビン、サバイビン‐2B、TAC、TAG‐72、テネイシン、TRAIL受容体、TNF‐α、Tn抗原、Thomson‐Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGFR、ED‐Bフィブロネクチン、WT‐1、17‐1A抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管新生マーカー、bcl‐2、bcl‐6、Kras、癌遺伝子マーカーならびに腫瘍遺伝子産物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が、アブシキシマブ(抗糖タンパク質IIb/IIIa)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ(抗CD20)、パニツムマブ(抗EGFR)、リツキシマブ(抗CD20)、トシツモマブ(抗CD20)、トラスツズマブ(抗ErbB2)、ラムブロリズマブ(抗PD‐1受容体)、アテゾリズマブ(抗PD‐L1)、MEDI4736(抗PD‐L1)、ニボルマブ(抗PD‐1受容体)、イピリムマブ(抗CTLA‐4)、アバゴボマブ(抗CA‐125)、アデカツムマブ(抗EpCAM)、アトリズマブ(抗IL‐6受容体)、ベンラリズマブ(抗CD125)、オビヌツズマブ(抗CD20)、CC49(抗TAG‐72)、AB‐PG1‐XG1‐026(抗PSMA)、D2/B(抗PSMA)、トシリズマブ(抗IL‐6受容体)、バシリキシマブ(抗CD25)、ダクリズマブ(抗CD25)、エファリズマブ(抗CD11a)、GA101(抗CD20)、ムロモナブ‐CD3(抗CD3受容体)、ナタリズマブ(抗α4インテグリン)、オマリズマブ(抗IgE)、CDP571(抗TNF‐α)、インフリキシマブ(抗TNF‐α)、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、及びベンリスタからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ADCによる治療前に少なくとも1つの他の療法で奏効しなかった前記患者に、前記免疫複合体を1mg/kg〜18mg/kgの用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が、1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg及び18mg/kgからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記免疫複合体を、8〜10mg/kgの用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍であり、前記治療が、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍のサイズを縮小するか、または転移を除去することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記癌が他の療法に対して難治性であるが、ADCと治療薬の併用に対して奏効する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記免疫複合体による治療前にイリノテカンを用いた治療で奏効していない、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体が、IgG1またはIgG4抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が、G1m3、G1m3,1、G1m3,2、G1m3,1,2、nG1m1、nG1m1,2及びKm3アロタイプからなる群から選択されるアロタイプを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に、非複合体化抗体、放射能標識抗体、薬剤連結抗体、毒素連結抗体、遺伝子治療、化学療法、治療用ペプチド、サイトカイン療法、オリゴヌクレオチド、局所照射療法、手術及び干渉RNA療法からなる群から選択される1つ以上の追加の治療法を施すことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療法が、5‐フルオロウラシル、アファチニブ、アプリジン、アザリビン、アナストロゾール、アントラサイクリン、アキシチニブ、AVL‐101、AVL‐291、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリオスタチン‐1、ブスルファン、カリチアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、10‐ヒドロキシカンプトテシン、カルムスチン、セレブレックス、クロラムブシル、シスプラチン(CDDP)、Cox‐2阻害剤、イリノテカン(CPT‐11)、SN‐38、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテカン、シクロホスファミド、クリゾチニブ、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ジナシクリブ、ドセタキセル、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、2‐ピロリノドキソルビシン(2P‐DOX)、シアノ‐モルホリノドキソルビシン、ドキソルビシングルクロニド、エピルビシングルクロニド、エルロチニブ、エストラムスチン、エピドフィロトキシン、エルロチニブ、エンチノスタット、エストロゲン受容体結合剤、エトポシド(VP16)、エトポシドグルクロニド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フィンゴリモド、フラボピリドール、フロクスウリジン(FUdR)、3′,5′‐O‐ジオレオイル‐FudR(FUdR‐dO)、フルダラビン、フルタミド、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、フォスタマチニブ、ガネテスピブ、GDC‐0834、GS‐1101、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、L‐アスパラギナーゼ、ラパチニブ、レノリドアミド、ロイコボリン、LFM‐A13、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、6‐メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソ尿素、オラパリブ、プリコマイシン、プロカルバジン、パクリタキセル、PCI‐32765、ペントスタチン、PSI‐341、ラロキシフェン、セムスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、タモキシフェン、テマゾロミド(DTICの水性形態)、トランスプラチナ、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、ウラシルマスタード、バタラニブ、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンカアルカロイド及びZD1839からなる群から選択される薬剤を用いた治療を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、B細胞リンパ腫、B細胞白血病、骨髄性白血病、骨髄腫、結腸癌、胃癌、食道癌、甲状腺髄様癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、骨癌、脳癌、直腸癌、及びメラノーマからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記B細胞白血病またはB細胞リンパ腫が、緩慢性B細胞リンパ腫、進行性B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、毛状細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が、三種陰性乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌及び転移性結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
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