JP6427789B2 - Cl2aリンカーを有する抗体−sn−38免疫複合体 - Google Patents
Cl2aリンカーを有する抗体−sn−38免疫複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6427789B2 JP6427789B2 JP2016529755A JP2016529755A JP6427789B2 JP 6427789 B2 JP6427789 B2 JP 6427789B2 JP 2016529755 A JP2016529755 A JP 2016529755A JP 2016529755 A JP2016529755 A JP 2016529755A JP 6427789 B2 JP6427789 B2 JP 6427789B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- antibodies
- seq
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 119
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 99
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 97
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 97
- -1 O- (2-azidoethyl) -O Chemical class 0.000 claims description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 72
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 40
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 37
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CMVRBCDBISKHME-URBSQPMJSA-N N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O CMVRBCDBISKHME-URBSQPMJSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 12
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 12
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 12
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims description 10
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 10
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BEVWMRQFVUOPJT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(N)=O)S1 BEVWMRQFVUOPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 claims description 7
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 6
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 6
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 6
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 claims description 5
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 claims description 5
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 5
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 5
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 5
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 5
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 claims description 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 5
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 claims description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 4
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 claims description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims description 4
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 claims description 3
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 claims description 3
- 101100524547 Arabidopsis thaliana RFS5 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022716 Atypical chemokine receptor 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101001069913 Bos taurus Growth-regulated protein homolog beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000678890 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 claims description 3
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000623900 Homo sapiens Mucin-13 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000972284 Homo sapiens Mucin-3A Proteins 0.000 claims description 3
- 101000972286 Homo sapiens Mucin-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 claims description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000980827 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1a Proteins 0.000 claims description 3
- 101000716149 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1b Proteins 0.000 claims description 3
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000730644 Homo sapiens Zinc finger protein PLAGL2 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 claims description 3
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 claims description 3
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023124 Mucin-13 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022497 Mucin-3A Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101100381525 Mus musculus Bcl6 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 claims description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 claims description 3
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims description 3
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 claims description 3
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 claims description 3
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 claims description 3
- 102100032571 Zinc finger protein PLAGL2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108040001304 interleukin-17 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000053460 interleukin-17 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 3
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 3
- QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N n-[(2r,3r,4s,5r)-4,5,6-trihydroxy-1-oxo-3-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N 0.000 claims description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 claims description 3
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001109419 Homo sapiens RNA-binding protein NOB1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000621309 Homo sapiens Wilms tumor protein Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 claims description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100022491 RNA-binding protein NOB1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 claims 2
- 101100450705 Caenorhabditis elegans hif-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 claims 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 133
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 109
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 97
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 76
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 67
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 55
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 47
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 45
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 38
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 37
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 33
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 29
- 101150044980 Akap1 gene Proteins 0.000 description 28
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 28
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 26
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 25
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 20
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 20
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 20
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 18
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 17
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 16
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 15
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 14
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 14
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 14
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 13
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 13
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 12
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 12
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 12
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 12
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 11
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 11
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 11
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 11
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 10
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 10
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 10
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 10
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 10
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 9
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 9
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 9
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 9
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 9
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 9
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 9
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 8
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 8
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 8
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 8
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 8
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 description 8
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 7
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 7
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 7
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 6
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 6
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 6
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 6
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 6
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 6
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 6
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 5
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 5
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 5
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 5
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 5
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 5
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 5
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229940039472 irinotecan injection Drugs 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 5
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 5
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024049 A-kinase anchor protein 13 Human genes 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000120506 Bluetongue virus Species 0.000 description 4
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 4
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 4
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 4
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 4
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 4
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 4
- 241000204028 Mycoplasma arginini Species 0.000 description 4
- 241000202894 Mycoplasma orale Species 0.000 description 4
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 4
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 4
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 4
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 4
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 4
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 4
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 4
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 4
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 4
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 4
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 4
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 4
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical class C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 3
- 101000833679 Homo sapiens A-kinase anchor protein 13 Proteins 0.000 description 3
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 3
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTYHQVFFQRDJSN-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 CTYHQVFFQRDJSN-LHEWISCISA-N 0.000 description 2
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUDYZXNUHIIGRB-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2SC=CC=2)=C1 AUDYZXNUHIIGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 241000207892 Convolvulus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710103773 Histone H2B Proteins 0.000 description 2
- 102100021639 Histone H2B type 1-K Human genes 0.000 description 2
- 102100034523 Histone H4 Human genes 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 2
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000980756 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D1 Proteins 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000614798 Homo sapiens cAMP-dependent protein kinase type II-alpha regulatory subunit Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 2
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 2
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 2
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 208000004453 Retinal Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710185079 cAMP-dependent protein kinase regulatory subunit Proteins 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000036552 dowling-degos disease 3 Diseases 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000002169 ectodermal dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000031068 ectodermal dysplasia syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 2
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000051387 human PRKAR2A Human genes 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 201000010828 metaphyseal dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012868 site-directed mutagenesis technique Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical group CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- URCVASXWNJQAEH-HDWVWLDDSA-N (2s,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(5s,5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenoxy]-3,4,5-trihydrox Chemical compound COC1=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=CC(OC)=C1O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O URCVASXWNJQAEH-HDWVWLDDSA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Chemical group C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710170217 A-kinase anchor protein 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100031901 A-kinase anchor protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710109888 A-kinase anchor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040078 A-kinase anchor protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031906 A-kinase anchor protein 7 isoforms alpha and beta Human genes 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical group C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126609 CR6261 Drugs 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical group C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 208000013627 Camurati-Engelmann disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011729 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinase RIalpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010062023 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinase RIalpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005335 Dentin Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000004641 Fetal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003471 Fetal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051635 Gastrointestinal tract adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 241000246169 Genista Species 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 108010025076 Holoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000890614 Homo sapiens A-kinase anchor protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000774725 Homo sapiens A-kinase anchor protein 7 isoform gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000774727 Homo sapiens A-kinase anchor protein 7 isoforms alpha and beta Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000933112 Homo sapiens Caspase-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 101000685848 Homo sapiens Zinc transporter ZIP6 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000726306 Irus Species 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Chemical group 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Chemical group 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Chemical group 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- UVSVTDVJQAJIFG-VURMDHGXSA-N LFM-A13 Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC(Br)=CC=C1Br UVSVTDVJQAJIFG-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010063916 Metastatic gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050171 Oesophageal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229920001054 Poly(ethylene‐co‐vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000700141 Rotifera Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102100023144 Zinc transporter ZIP6 Human genes 0.000 description 1
- SSDFVXUQLUAHIC-DPMVZHECSA-N [4-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]methyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]phenyl]methyl [(19S)-10,19-diethyl-7-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-19-yl] carbonate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)NC(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN1N=NC(CNC(=O)C2CCC(CN3C(C=CC3=O)=O)CC2)=C1)C1=CC=CC=C1 SSDFVXUQLUAHIC-DPMVZHECSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- PPZYBFUYKJPWBY-UHFFFAOYSA-N acetylene azide Chemical compound C#C.[N-]=[N+]=[N-] PPZYBFUYKJPWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N amino(phenyl)methanol Chemical compound NC(O)C1=CC=CC=C1 QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;acetate Chemical compound [NH4+].CC#N.CC([O-])=O XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- DYODAJAEQDVYFX-UHFFFAOYSA-N brallobarbital Chemical compound BrC(=C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O DYODAJAEQDVYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150061829 bre-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007287 cheilitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002687 childhood acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004018 childhood brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005793 childhood medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229950004161 ganetespib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CBNAAKBWBABMBY-LQCKLLCCSA-N labetuzumab-sn38 Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O CBNAAKBWBABMBY-LQCKLLCCSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010841 mRNA extraction Methods 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 206010028197 multiple epiphyseal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CDOOFZZILLRUQH-GDLZYMKVSA-N n-[3-[6-[4-[(2r)-1,4-dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-methylphenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound CN1CCN(C)C(=O)[C@H]1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(NC(=O)C=3SC=4CCCCC=4C=3)C=CC=2)C)=CN(C)C1=O CDOOFZZILLRUQH-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical group C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical group C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical group NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical group FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 229950003570 panobacumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 108700028325 pokeweed antiviral Proteins 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical group CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001814 protein method Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- 229950002786 rafivirumab Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000018964 sebaceous gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950004951 sevirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950007874 solanezumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical group O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQESMQVYRAJTEA-UHFFFAOYSA-N succinylglycine Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NCC(O)=O HQESMQVYRAJTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000008759 sweat gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002025 tabes dorsalis Diseases 0.000 description 1
- 238000005287 template synthesis Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005990 thymic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229950004362 urtoxazumab Drugs 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/395—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本出願は、2013年7月23日出願の米国特許出願第13/948,732号に対する優先権を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有しており、その全体が参照により本明細書により組み込まれる。2014年4月4日作成の当該ASCIIコピーは、IMM340WO2_SL.txtという名称であり、大きさは60,597バイトである。
以下に続く説明において、いくつかの用語を使用し、以下の定義は、請求する主題事項の理解を容易にするために提供する。本明細書で明確に定義されていない用語は、当該用語の平易かつ通常の意味に従って使用する。
DCA:ジクロロ酢酸(Dicloroacetic acid)
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド
EEDQ:2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
MCC−yne:4−(N−マレイミドメチル)−N−(2−プロピニル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
MMT:モノメトキシトリチル
PABOH:p−アミノベンジルアルコール
PEG:ポリエチレングリコール
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
抗体または抗原結合性抗体フラグメントへ結合したカンプトテシン治療薬を含む免疫複合体を調製するための非限定的な方法及び組成物を以下に説明する。好ましい実施形態において、薬剤の溶解度は、規定されたポリエチレングリコール(PEG)部分(すなわち、規定数の単量体単位を含有するPEG)を薬剤と抗体の間に配置することによって高められ、ここで規定されたPEGとは、好ましくは1〜30単量体単位を含有する、より好ましくは1〜12の単量体単位を含有する低分子量PEGである。
MAb−[L2]−[L1]−[AA]m−[A’]−薬剤 (2)
の抗体からなる複合体に関するものであり、式中、MAbは疾患標的化抗体であり、L2は抗体カップリング部分及びアセチレン(またはアジド)基のうちの1つ以上を含む架橋剤の一成分であり、L1は、L2におけるアセチレン(またはアジド)部分に対して相補的な、アジド(またはアセチレン)を一端で有し、及びもう一端でカルボン酸またはヒドロキシル基などの反応基を有する規定されたPEGを含み、AAはL型アミノ酸であり、mは0、1、2、3、または4の値を有する整数であり、かつA’は、エタノールアミン、4−ヒドロキシベンジルアルコール、4−アミノベンジルアルコール、または置換もしくは非置換エチレンジアミンからなる群から選択される追加的なスペーサーである。「AA」のL型アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンから選択される。A’基がヒドロキシル基を含有する場合、当該A’基は、カルボン酸塩またはカルバミン酸塩の形態でそれぞれ薬剤のヒドロキシル基またはアミノ基へ連結される。
1)ヘキサンはLys(MMT)−PABOH(図1における中間体2)を沈殿させるのに以前使用されていたが、より安全な代替物質として、ヘキサンをヘプタンと置き換えた。残留している除去されていないジエチルアミンは、NMR分光法によってアッセイした。ジエチルアミンの存在が検出される場合、材料をさらに精製して、ジエチルアミンを除去し、中間体2におけるジエチルアミンの存在によって生じる収量の減少を回避した。
2)SN−38からの10−O−TBDMS−SN−38(図1における中間体4)の調製において、反応のために溶媒として以前使用されていたジメチルホルムアミド(DMF)をジクロロメタン(DCM)と置き換え、それにより、反応後の溶媒の除去をさらに容易にした。DMFからDCMへの切り替えは、規模拡大を簡便にするために、及びDMF中での反応で時折観察される幾分減少した生成物収量の改善のために実施した。tert−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたヒドロキシル基の保護は通常、DMFを溶媒として用いて実施するが、他の溶媒は使用されている(Greene TW及びWuts PGM,有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons社,1999;127〜132頁)。SN−38の脈絡において、DMFの使用は、当該材料がDCMにおいて難溶性であるため、好ましかった。DCM媒体中での生成物の形成の高い収量は予期せぬことであり、予想することはできなかった。
3)図1における10−O−TBDMS−SN−38からそのクロロギ酸塩反応中間体5への変換において、トリホスゲンを1つのロットの代わりに少量ずつジクロロメタン溶液へ添加した。このことは、大規模製造において反応温度が潜在的に危険に上昇するのを回避しつつ、収量を保った。
4)最後から2番目の中間体であるMCC−PEG−Lys(MMT)−PABOCO−20−O−SN−38(図1における中間体9)を結果として生じるための、アジド−PEG−Lys(MMT)−PABO−CO−20−O−SN−38(図1における中間体7)とMCC−Yne(図1における中間体8)の間の付加環化反応において、当該生成物は、反応混合物がまず銅塩を除去するためにEDTA抽出で後処理し、収量の減少をもたらす場合、不安定であることが発見された。驚くべきことに、当該反応混合物のクロマトグラフィーを最初に実施した後にEDTAを用いた抽出を行って、シリカゲルカラムに完全には捉えられていない残留している銅塩を除去した場合、当該生成物は安定していることも発見された。この過程の変化はまた、望ましくない副産物の形成を回避することによって収量の改善をもたらした。操作の順序を単純に逆転させることによって、すなわち、最初にクロマトグラフィーを行った後にEDTAを用いて抽出することによって、精製の前に中間体9の安定性を改善することは予期しなかった。
5)先の項目4において説明したのと同じ反応において、改善された収量は、反応時間が18〜24時間の代わりに14時間まで短縮した場合に得られた。
実質的にいずれかの標的抗原に対するモノクローナル抗体を調製するための技術は、当該技術分野で周知である。例えば、Kohler及びMilstein,Nature 256:495(1975)、ならびにColiganら(編),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,第1巻,2.5.1〜2.6.7頁(John Wiley & Sons 1991)を参照されたい。簡潔には、モノクローナル抗体は、抗原を含む組成物をマウスへ注射すること、脾臓を取り出してBリンパ球を得ること、Bリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを作製すること、ハイブリドーマをクローン化すること、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選別すること、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養すること、及び抗体をハイブリドーマ培養物から単離することによって得ることができる。
キメラ抗体とは、ヒト抗体の可変部が例えば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変部によって置き換えられた組換えタンパク質である。キメラ抗体は、対象へ投与した場合、低い免疫原性及び高い安定性を呈する。キメラ抗体を構築するための方法は、当該技術分野で周知である(例えば、Leungら,1994,Hybridoma,13:469)。
組み合わせアプローチまたはヒト免疫グロブリン遺伝子座を用いて形質転換したトランスジェニック動物のいずれかを用いて完全ヒト抗体を作製するための方法は、当該技術分野で公知である(例えば、Manciniら,2004,New Microbiol.27:315〜328、Conrad及びScheller,2005,Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117〜126、Brekke及びLoset,2003,Curr.Opin.Phamacol.3:544〜550であり、各々参照により本明細書に組み込まれる)。このような完全ヒト抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体よりもさらに少数の副作用を呈しかつ本質的に内在性のヒト抗体としてインビボで機能すると期待される。ある特定の実施形態において、請求する方法及び手順は、このような技術によって作製されるヒト抗体を利用し得る。
抗体フラグメントは、例えば、従来法によって抗体全体のペプシンまたはパパインによる切断によって得られ得る。例えば、抗体フラグメントは、F(ab’)2と示される5Sフラグメントを提供するためのペプシンによる抗体の酵素による切断によって製造され得る。このフラグメントはさらにチオール還元剤を及び任意で、ジスルフィド結合の切断から結果的に生じるスルフヒドリル基についての遮断基を用いて切断して、3.5S Fab’一価フラグメントを製造してもよい。あるいは、ペプシンを用いた酵素による切断は、2つの一価Fabフラグメント及びFcフラグメントを製造する。抗体フラグメントを製造するための例示的な方法は、米国特許第4,036,945号、米国特許第4,331,647号、Nisonoffら,1960,Arch Biochem Biophys,89:230、Porter,1959,Biochem. J.,73:119、Edelmanら,1967,METHODS IN ENZYMOLOGY,422頁(Academic Press)、及びColiganら(編),1991,CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,(John Wiley & Sons)において開示されている。
ある特定の実施形態において、抗体のFc部分などの抗体の配列は、血清中の半減期など、複合体の生理学的特徴を最適化するために変化してもよい。部位特異的突然変異誘発などによるタンパク質におけるアミノ酸配列を置換する方法は、当該技術分野で広く公知である(例えば、Sambrookら,分子クローン化,実験室マニュアル(Molecular Cloning, A laboratory manual,第2版,1989)。好ましい実施形態において、変化はFc配列における1つ以上のグリコシル化部位の付加または除去を包含し得る(例えば、その実施例の節が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,254,868号)。他の好ましい実施形態において、Fc配列における特定のアミノ酸置換がなされ得る(例えば、Hornickら,2000,J Nucl Med 41:355〜362、Hintonら,2006,J Immunol 176:346〜356、Petkovaら 2006,Int Immunol 18:1759〜1769、米国特許第7,217,797号であり、各々参照により本明細書に組み込まれる)
治療用抗体の免疫原性は、注入反応の高い危険性及び治療応答の短い持続時間と関係している(Baertら,2003,N Engl J Med 348:602〜608)。治療用抗体が宿主において免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって一部決定され得る(Sticklerら,2011,Genes and Immunity 12:213〜221)。抗体アロタイプは、抗体の定常部配列における特定の位置にあるアミノ酸配列の変化と関連する。重鎖γ型定常部を含有するIgG抗体のアロタイプは、Gmアロタイプと命名されている(1976,J Immunol 117:1056〜1059)。
リツキシマブ重鎖可変部配列(配列番号85)(原文では[]内は太字)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK[KA]EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR[D]E[L]TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ベルツズマブ重鎖可変部(配列番号86)(原文では[]内は太字)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK[RV]EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR[E]E[M]TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
表1.リツキシマブ対ベルツズマブのアロタイプ
種々の実施形態において、請求する方法及び組成物は、当該技術分野で公知の種々の抗体のうちのいずれかを利用してもよい。使用する抗体は、いくつかの公知の源から商業的に得てもよい。例えば、種々の抗体分泌性ハイブリドーマ株は、米国培養細胞系統保存機関(ATCC、バージニア州マナサス市)から入手可能である。腫瘍関連抗原を含むがこれに限定しない種々の疾患標的に対する多数の抗体は、ATCCに寄託されており、ならびに/または可変部配列を公開しており、請求する方法及び組成物における使用に利用可能である。例えば、米国特許第7,312,318号、第7,282,567号、第7,151,164号、第7,074,403号、第7,060,802号、第7,056,509号、第7,049,060号、第7,045,132号、第7,041,803号、第7,041,802号、第7,041,293号、第7,038,018号、第7,037,498号、第7,012,133号、第7,001,598号、第6,998,468号、第6,994,976号、第6,994,852号、第6,989,241号、第6,974,863号、第6,965,018号、第6,964,854号、第6,962,981号、第6,962,813号、第6,956,107号、第6,951,924号、第6,949,244号、第6,946,129号、第6,943,020号、第6,939,547号、第6,921,645号、第6,921,645号、第6,921,533号、第6,919,433号、第6,919,078号、第6,916,475号、第6,905,681号、第6,899,879号、第6,893,625号、第6,887,468号、第6,887,466号、第6,884,594号、第6,881,405号、第6,878,812号、第6,875,580号、第6,872,568号、第6,867,006号、第6,864,062号、第6,861,511号、第6,861,227号、第6,861,226号、第6,838,282号、第6,835,549号、第6,835,370号、第6,824,780号、第6,824,778号、第6,812,206号、第6,793,924号、第6,783,758号、第6,770,450号、第6,767,711号、第6,764,688号、第6,764,681号、第6,764,679号、第6,743,898号、第6,733,981号、第6,730,307号、第6,720,155号、第6,716,966号、第6,709,653号、第6,693,176号、第6,692,908号、第6,689,607号、第6,689,362号、第6,689,355号、第6,682,737号、第6,682,736号、第6,682,734号、第6,673,344号、第6,653,104号、第6,652,852号、第6,635,482号、第6,630,144号、第6,610,833号、第6,610,294号、第6,605,441号、第6,605,279号、第6,596,852号、第6,592,868号、第6,576,745号、第6,572;856号、第6,566,076号、第6,562,618号、第6,545,130号、第6,544,749号、第6,534,058号、第6,528,625号、第6,528,269号、第6,521,227号、第6,518,404号、第6,511,665号、第6,491,915号、第6,488,930号、第6,482,598号、第6,482,408号、第6,479,247号、第6,468,531号、第6,468,529号、第6,465,173号、第6,461,823号、第6,458,356号、第6,455,044号、第6,455,040号、第6,451,310号、第6,444,206号、第6,441,143号、第6,432,404号、第6,432,402号、第6,419,928号、第6,413,726号、第6,406,694号、第6,403,770号、第6,403,091号、第6,395,276号、第6,395,274号、第6,387,350号、第6,383,759号、第6,383,484号、第6,376,654号、第6,372,215号、第6,359,126号、第6,355,481号、第6,355,444号、第6,355,245号、第6,355,244号、第6,346,246号、第6,344,198号、第6,340,571号、第6,340,459号、第6,331,175号、第6,306,393号、第6,254,868号、第6,187,287号、第6,183,744号、第6,129,914号、第6,120,767号、第6,096,289号、第6,077,499号、第5,922,302号、第5,874,540号、第5,814,440号、第5,798,229号、第5,789,554号、第5,776,456号、第5,736,119号、第5,716,595号、第5,677,136号、第5,587,459号、第5,443,953号、第5,525,338号を参照されたく、これらの各々の実施例の節は参照により本明細書に組み込まれる。これらは、例示的であるに過ぎず、広範な種々の他の抗体及び当該抗体のハイブリドーマは当該技術分野で公知である。当業者は、ほぼいずれかの疾患関連抗原に対する抗体配列または抗体分泌性ハイブリドーマが、関心対象の選択された疾患関連標的に対する抗体についての、ATCC、NCBI及び/またはUSPTOのデータベースの単純な検索によって得られ得ることを理解するであろう。クローン化した抗体の抗原結合ドメインは、当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて増幅し得、切り出され得、発現ベクターへライゲートされ得、適応した宿主細胞へとトランスフェクトされ得、タンパク質産生のために使用され得る(例えば、米国特許第7,531,327号、第7,537,930号、第7,608,425号及び第7,785,880号を参照されたく、これらの各々の実施例の節は参照により本明細書に組み込まれる)。
二重特異性抗体は、多くの生体医学での応用において有用である。例えば、腫瘍細胞表面抗原に対する及びT細胞表面受容体に対する結合部位を有する二重特異性抗体は、T細胞によって特定腫瘍細胞の溶解を導くことができる。神経膠腫及びT細胞上のCD3エピトープを認識する二重特異性抗体は、ヒト患者における脳腫瘍を治療する上で成功裡に使用されてきた(Nittaら,Lancet,1990;355:368〜371)。ある特定の実施形態において、本明細書に開示した治療薬複合体のための技術及び組成物は、抗体部分としての二重特異性抗体または多重特異性抗体とともに使用してもよい。
二重特異性抗体または多重特異性抗体はまた、プレターゲティング技術において利用され得る。プレターゲティングとは、骨髄などの正常組織への望ましくない毒性に寄与する直接標的に向かう抗体の緩徐な血中クリアランスを解決するよう本来開発された多工程過程である。プレターゲティングを用いる場合、放射性核種または他の治療薬は、血液から数分以内に除去される小さな送達分子(標的へ向かうことのできるコンストラクト)へ結合する。標的へ向かうことのできるコンストラクトのための結合部位及び標的抗原を有するプレターゲティング二重特異性抗体または多重特異性抗体がまず投与され、遊離抗体は、循環から除去することが可能となり、次に標的へ向かうことのできるコンストラクトが投与される。
ある特定の実施形態において、プレターゲティングにおいて使用するための1つ以上の治療薬または診断薬を用いて標識された標的へ向かうことのできるコンストラクトペプチドは、標的へ向かうことのできるコンストラクトペプチドについての1つ以上の結合部位及び疾患または容態と関連した標的抗原についての1つ以上の結合部位を有する二重特異性抗体へ結合するよう選択され得る。二重特異性抗体は、当該抗体が対象へまず投与され得るプレターゲティング技術において使用され得る。二重特異性抗体が標的抗原へ結合するための、及び未結合の抗体が循環から除去されるのに十分な時間が許容され得る。次に、標識したペプチドなど、標的へ向かうことのできるコンストラクトが対象へ投与され得、二重特異性抗体へ結合して、罹患した細胞または組織に局在することが許容され得る。
好ましい実施形態において、二価または多価の抗体は、DOCK−AND−LOCK(商標)(DNL(商標))複合体として形成される(例えば、米国特許第7,521,056号、第7,527,787号、第7,534,866号、第7,550,143号及び第7,666,400号を参照されたく、これらの各々の実施例の節は参照により本明細書に組み込まれる)。概して、当該技術は、cAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)の調節(R)サブユニットの二量体化及びドッキングドメイン(DDD)配列と種々のAKAPタンパク質のうちのいずれかに由来するアンカードメイン(AD)配列の間で生じる特異的かつ高親和性の結合相互作用を利用する(Baillieら,FEBS Letters.2005;579:3264、Wong及びScott,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2004;5:959)。DDDペプチド及びADペプチドは、いずれかのタンパク質、ペプチドまたは他の分子へ結合し得る。DDD配列が自然に二量体化して、AD配列へ結合するので、当該技術は、DDD配列またはAD配列へ結合し得るいずれかの選択された分子間での複合体形成を許容する。
異なる種類のDNL(商標)コンストラクトについて、異なるAD配列またはDDD配列を利用してもよい。例示的なDDD配列及びAD配列は以下に提供する。
DDD1
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号1)
DDD2
CGHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号2)
AD1
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(配列番号4)
DDD3
SLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号5)
DDD3C
MSCGGSLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号6)
AD3
CGFEELAWKIAKMIWSDVFQQGC(配列番号7)
PKA RIα
SLRECELYVQKHNIQALLKDVSIVQLCTARPERPMAFLREYFEKLEKEEAK(配列番号8)
PKA RIβ
SLKGCELYVQLHGIQQVLKDCIVHLCISKPERPMKFLREHFEKLEKEENRQILA(配列番号9)
PKA RIIα
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVGQQPPDLVDFAVEYFTRLREARRQ(配列番号10)
PKA RIIβ
SIEIPAGLTELLQGFTVEVLRHQPADLLEFALQHFTRLQQENER(配列番号11)
SH[I]Q[I]PPG[L]TE[LL]QG[Y]T[V]E[VL]RQQPPD[LV]E[F]A[V]E[YF]TR[L]REARA(配列番号1)(カッコ内は原文で下線が付されている)
表2.DDD1(配列番号1)における保存的アミノ酸置換。配列番号87として開示する共通配列。
THIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号12)
SKIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号13)
SRIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号14)
SHINIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号15)
SHIQIPPALTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号16)
SHIQIPPGLSELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号17)
SHIQIPPGLTDLLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号18)
SHIQIPPGLTELLNGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号19)
SHIQIPPGLTELLQAYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号20)
SHIQIPPGLTELLQGYSVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号21)
SHIQIPPGLTELLQGYTVDVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号22)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLKQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号23)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRNQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号24)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQNPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号25)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPELVEFAVEYFTRLREARA(配列番号26)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVDFAVEYFTRLREARA(配列番号27)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFLVEYFTRLREARA(配列番号28)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFIVEYFTRLREARA(配列番号29)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFVVEYFTRLREARA(配列番号30)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVDYFTRLREARA(配列番号31)
AKAP−IS
QIEYL[A]KQ[IV]DN[AI]QQA(配列番号3)(カッコ内は原文で下線を付されている)
表3.AD1(配列番号3)における保存的アミノ酸置換。配列番号88として開示する共通配列。
NIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号32)
QLEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号33)
QVEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号34)
QIDYLAKQIVDNAIQQA(配列番号35)
QIEFLAKQIVDNAIQQA(配列番号36)
QIETLAKQIVDNAIQQA(配列番号37)
QIESLAKQIVDNAIQQA(配列番号38)
QIEYIAKQIVDNAIQQA(配列番号39)
QIEYVAKQIVDNAIQQA(配列番号40)
QIEYLARQIVDNAIQQA(配列番号41)
QIEYLAKNIVDNAIQQA(配列番号42)
QIEYLAKQIVENAIQQA(配列番号43)
QIEYLAKQIVDQAIQQA(配列番号44)
QIEYLAKQIVDNAINQA(配列番号45)
QIEYLAKQIVDNAIQNA(配列番号46)
QIEYLAKQIVDNAIQQL(配列番号47)
QIEYLAKQIVDNAIQQI(配列番号48)
QIEYLAKQIVDNAIQQV(配列番号49)
SuperAKAP−IS(カッコ内は原文で下線を付してある)
QIEY[V]AKQIVD[Y]AI[H]QA(配列番号50)
代替的なAKAP配列(カッコ内は原文で下線を付してある)
QIEY[K]AKQIVD[H]AI[H]QA(配列番号51)
QIEY[H]AKQIVD[H]AI[H]QA(配列番号52)
QIEY[V]AKQIVD[H]AI[H]QA(配列番号53)
(RII特異的AKAP)
AKAP−KL
PLEYQAGLLVQNAIQQAI(配列番号54)
AKAP79
LLIETASSLVKNAIQLSI(配列番号55)
AKAP−Lbc
LIEEAASRIVDAVIEQVK(配列番号56)
(RI特異的AKAP)
AKAPce
ALYQFADRFSELVISEAL(配列番号57)
RIAD
LEQVANQLADQIIKEAT(配列番号58)
PV38
FEELAWKIAKMIWSDVF(配列番号59)
(二重特異性AKAP)
AKAP7
ELVRLSKRLVENAVLKAV(配列番号60)
MAP2D
TAEEVSARIVQVVTAEAV(配列番号61)
DAKAP1
QIKQAAFQLISQVILEAT(配列番号62)
DAKAP2
LAWKIAKMIVSDVMQQ(配列番号63)
Ht31
DLIEEAASRIVDAVIEQVKAAGAY(配列番号64)
RIAD
LEQYANQLADQIIKEATE(配列番号65)
PV−38
FEELAWKIAKMIWSDVFQQC(配列番号66)
表4.AKAPペプチド配列
ペプチド配列
AKAPIS QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
AKAPIS−P QIEYLAKQIPDNAIQQA(配列番号67)
Ht31 KGADLIEEAASRIVDAVIEQVKAAG(配列番号68)
Ht31−P KGADLIEEAASRIPDAPIEQVKAAG(配列番号69)
AKAP7δ−wt−pep PEDAELVRLSKRLVENAVLKAVQQY(配列番号70)
AKAP7δ−L304T−pep PEDAELVRTSKRLVENAVLKAVQQY(配列番号71)
AKAP7δ−L308D−pep PEDAELVRLSKRDVENAVLKAVQQY(配列番号72)
AKAP7δ−P−pep PEDAELVRLSKRLPENAVLKAVQQY(配列番号73)
AKAP7δ−PP−pep PEDAELVRLSKRLPENAPLKAVQQY(配列番号74)
AKAP7δ−L314E−pep PEDAELVRLSKRLVENAVEKAVQQY(配列番号75)
AKAP1−pep EEGLDRNEEIKRAAFQIISQVISEA(配列番号76)
AKAP2−pep LVDDPLEYQAGLLVQNAIQQAIAEQ(配列番号77)
AKAP5−pep QYETLLIETASSLVKNAIQLSIEQL(配列番号78)
AKAP9−pep LEKQYQEQLEEEVAKVIVSMSIAFA(配列番号79)
AKAP10−pep NTDEAQEELAWKIAKMIVSDIMQQA(配列番号80)
AKAP11−pep VNLDKKAVLAEKIVAEAIEKAEREL(配列番号81)
AKAP12−pep NGILELETKSSKLVQNIIQTAVDQF(配列番号82)
AKAP14−pep TQDKNYEDELTQVALALVEDVINYA(配列番号83)
Rab32−pep ETSAKDNINIEEAARFLVEKILVNH(配列番号84)
AKAP−IS(カッコ内は原文で下線を付してある)
QIEYL[A]KQ[IV]DN[AI]QQ[A](配列番号3)
S[HI]Q[(IP)]P[(GL)]T[E(LL)Q(G)Y(T)]V[(EVLR)]Q[(QP)]P[(DL)VE(FA)]VE[(YF)]TR[(L)]R[E]A[(R)]A(配列番号1)([]内は原文で下線を付してあり、()内は斜字体である)
表5.DDD1(配列番号1)における保存的アミノ酸置換。配列番号89として開示する共通配列。
ある特定の代替的な実施形態において、DNL(商標)コンストラクトは、代替的に構築された抗体または抗体フラグメントを用いて形成され得、ここで、AD部分は重鎖におけるFcのC末端の代わりにκ軽鎖(Cκ)のC末端に結合し得る。代替的に形成されたDNL(商標)コンストラクトは、各々の全文が参照により本明細書に組み込まれる2012年6月1日出願の米国仮特許出願第61/654,310号、2012年6月20日出願の第61/662,086号、2012年7月19日出願の第61/673,553号、及び2012年8月13日出願の第61/682,531号において開示される通り調製され得る。軽鎖結合型DNL(商標)コンストラクトは、インビトロでの高いFcエフェクター機能活性ならびにインビボでの改善された薬物動態、安定性及び抗リンパ腫活性を呈する(Rossiら,2013,Bioconjug Chem 24:63〜71)。
代替的な実施形態において、開示した方法及び組成物は、1つ以上の置換されたアミノ酸残基を有するタンパク質またはペプチドの製造及び使用を包含し得る。例えば、DNL(商標)コンストラクトを作製するために使用するDDD配列及び/またはAD配列は、先に論じたように修飾され得る。
請求する組成物及び/または方法のある特定の実施形態は、種々の標的分子、細胞または組織の結合するペプチド及び/またはペプチド模倣薬に関し得る。結合するペプチドは、ファージディスプレイ技術を含むがこれに限定しない当該技術分野で公知のいずれかの方法によって同定され得る。ファージディスプレイの種々の方法及びペプチドの多様な集団を製造するための技術は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,223,409号、第5,622,699号及び第6,068,829号は、ファージライブラリを調製するための方法を開示している。ファージディスプレイ技術は、小さなペプチドがバクテリオファージの表面上で発現できるよう、当該バクテリオファージを遺伝子操作することを包含する(Smith及びScott,1985,Science 228:1315〜1317、Smith及びScott,1993,Meth.Enzymol.21:228〜257)。ペプチドに加えて、一本鎖抗体などの比較的大きなタンパク質ドメインも、ファージ粒子の表面上に提示され得る(Arapら,1998,Science 279:377〜380)。
ナノボディは、大きさ約12〜15kDaの単一ドメイン抗体である(長さ約110アミノ酸)。ナノボディは、完全な大きさの抗体のように標的抗原へ選択的に結合することができ、抗原に対する類似の親和性を有する。しかしながら、ナノボディの比較的非常に小さな大きさのため、ナノボディは固形腫瘍へとより良好に浸透することができる可能性がある。より小さな大きさはまた、ナノボディの安定性に寄与し、完全な大きさの抗体と比べてpH及び温度の両極端に対する耐性がある(Van Der Lindenら,1999,Biochim Biophys Act 1431:37〜46)。単一ドメインの抗体は本来、ラクダ科動物(ラクダ、アルパカ、ラマ)が軽鎖を有さない完全に機能的な抗体を有するという発見に従って開発された(例えば、Hamsenら,2007,Appl Microbiol Biotechnol 77:13〜22)。重鎖抗体は、単一の可変部(VHH)及び2つの定常部(CH2及びCH3)からなる。抗体のように、ナノボディは、多価及び二重特異性のコンストラクトとして開発及び使用され得る。IL−6R、vWF、TNF、RSV、RANKL、IL−17A及びFならびにIgE(例えば、ABLYNX(登録商標)、ベルギー国ゲント市)など、癌、炎症、感染性疾患、アルツハイマー病、急性冠症候群及び他の障害における潜在的な臨床用途で種々の標的抗原を標的化するヒト化形態のナノボディは、商業的に開発中である(例えば、Saerensら,2008,Curr Opin Pharmacol 8:600〜608、Muyldermans,2013,Ann Rev Biochem 82:775〜797、Ibanezら,2011,J Infect Dis 203:1063〜1072)。
好ましい結合プロトコルは、中性または酸性のpHで容易に得られるチオール−マレイミド反応、チオール−ビニルスルホン反応、チオール−ブロモアセトアミド反応、またはチオール−ヨードアセトアミド反応に基づいている。このことは、例えば、活性のあるエステルを用いる場合に必要とされるであろうような結合のためのより高いpH条件についての必要性を除去する。例示的な結合プロトコルに関するさらなる詳細は、以下の実施例の節において説明する。
別の態様において、本発明は、本明細書に説明するような治療有効量の治療用複合体を対象へ投与することを含む、対象を治療する方法に関する。本明細書に説明する治療用複合体を用いて治療され得る疾患には、例えば、別のCD22エピトープ(hRFB4)に対するhLL2MAb(エプラツズマブ、米国特許第6,183,744号を参照されたい)などの抗CD22抗体またはCD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD37、CD40、CD40L、CD52、CD74、CD80もしくはHLA−DRなどの他のB細胞抗原に対する抗体を用いるB細胞悪性腫瘍(例えば、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病)が含まれるが、これらに限定されない。他の疾患には、内胚葉由来の消化器系上皮の腺癌、乳癌及び非小細胞肺癌などの癌、ならびに他の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、骨髄性白血病などが含まれるが、これらに限定しない。特に、抗原、例えば、悪性固形腫瘍または造血器新生物、例えば、消化管、胃、結腸、食道、肝臓、肺、乳房、膵臓、肝臓、前立腺、卵巣、精巣、脳、骨またはリンパの腫瘍、肉腫あるいは黒色腫によって産生されるまたはこれらと結合する例えば癌胎児性抗原に対する抗体が有利に使用される。このような治療薬は、疾患状態及び複合体の耐容性に応じて単回または反復して付与することができ、また、任意に手術、体外放射線、放射免疫療法、免疫療法、化学療法、アンチセンス療法、干渉性RNA療法、遺伝子治療、及びこれらに類するものと併用することもできる。各組み合わせは、腫瘍の種類、病期、患者の容態及び先行療法、ならびに担当医が考慮する他の因子に対して適応させられる。
複合体の適切な投与経路には、経口投与、非経口投与、直腸投与、経粘膜投与、小腸投与、髄内注射、髄腔内注射、直接的脳室内注射、静脈内注射または腹腔内注射が含まれるが、これらに限定しない。好ましい投与経路は非経口である。あるいは、当該化合物を全身性様式よりもむしろ局所性様式で、例えば、当該化合物の固形腫瘍への直接的な注射することを介して投与してもよい。
種々の実施形態は、患者における罹患した組織を治療するのに適した成分を含有するキットに関し得る。例示的なキットは、本明細書に説明する少なくとも1つの結合した抗体または他の標的化部分を含有し得る。投与のための成分を含有する組成物が経口送達などによる消化管を介した送達のために製剤化していない場合、何らかの他の経路を通じてキットの構成要素を送達できる装置が含まれ得る。非経口送達などの適用のためのある種類の装置は、対象の体内へ組成物を注射するために使用する注射器である。吸入装置も使用され得る。
以下に使用する略語は、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、EEDQ(2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン)、MMT(モノメトキシトリチル)、PABOH(p−アミノベンジルアルコール)、PEG(ポリエチレングリコール)、SMCC(4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸スクシンイミジル)、TBAF(フッ化テトラブチルアンモニウム)、TBDMS(塩化tert−ブチルジメチルシリル)である。
大規模製造のための改良された方法に関する、以下の工程を含むCL2A−SN−38の合成について好ましい反応スキームを図1に示す。
500mlの単口フラスコに市販のFmoc−Lys(MMT)−OH(16g)、p−アミノベンジルアルコール(3.26g)及びEEDQ(6.52g)を入れた後、無水ジクロロメタン(80ml)を添加した。一晩攪拌した後に、ジエチルアミン(25ml)を添加し、さらに6時間の後、反応混合物を約50mlの容積まで濃縮した。これをヘプタンで希釈し、溶液を50mlまで再度濃縮した。ヘプタン(各50ml)を用いた2回の追加的なチェイスは、底部にガム状の物質を含有する二相性の混合物を提供した。ガム状の物質をジクロロメタン(24ml)に取り、攪拌し、ヘプタン(80ml)の緩徐な添加へと処理した。1時間の攪拌後、スラリーを濾過して13.02g(99.6%収率)のLys(MMT)−PABOH(図1の中間体2)を得た。残留ジエチルアミンが存在することが判った場合、この物質をさらにクロマトグラフィーによって任意精製した。Lys(MMT)−PABOH(11.51g)を無水ジクロロメタン(90ml)中のO−(2−アジドエチル)−O’−(N−ジグリコリル−2−アミノエチル)ヘプタエチレングリコール(PEG−N3、12.107g)の溶液と混合した。この攪拌した溶液へ、EEDQ(5.54g)を添加した。約18時間の後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチル−メタノール勾配溶出を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な表題生成物(図1の中間体3)を得た。
調製は、溶媒としてジメチルホルムアミドの代わりにジクロロメタンの使用により改変され、より容易な後処理が可能となった。無水ジクロロメタン(160ml)中のジイソプロピルエチルアミン(36.6g)の溶液をSN−38(33g)へ添加した。懸濁液を氷水浴中で冷却し(colled)、攪拌した。この攪拌した溶液へ、ジクロロメタン(125ml)中の塩化ter−ブチルジメチルシリル(31.72g)の溶液を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を4時間攪拌した。透明な反応混合物を380mlの10%塩化ナトリウム溶液中の0.2M HClを380ml、及び10%塩化ナトリウム溶液を300ml用いて洗浄した。乾燥及び溶媒除去後の生成物を酢酸エチル−ヘプタンから沈殿させて、38.75g(91%収率)のTBDMS−SN−38を得た。
必要量のトリホスゲンのボーラス添加からの大量の発熱を避けるため、改良した方法を、無水ジクロロメタン(4ml)中のトリホスゲン(0.24g)の溶液を30分間にわたって、ジクロロメタン(17ml)における0.94gのTBDMS−SN−38及びDMAP(0.76g)の攪拌した混合物へ添加することによって発明した。このことは結果的に、無水エタノールで急冷した、急冷した一定分量の反応混合物のHPLC分析によって測定されるように、反応中間体(図1の5)への98.5%の変換を生じた。未反応のSN−38を用いた初期に形成されたクロロギ酸の急冷による二量体物質の形成の証拠がないまま、必要な生成物の透明な形成がしたがって保証された。ボーラス添加が結果的に5.8℃から17.6℃への多量の発熱を生じたが、反応の質を損なうことのないまま、緩徐な添加は内部温度を常時10℃未満に維持した。同じアプローチは、250mlの無水ジクロロメタン中の11.25g(22.2mmol)のTBDMS−SN−38を用いて、及び先に小規模反応について説明した通りに比例して他の試薬を用いて反復した。15分後、ジクロロメタン(125ml)中の25.01gのO−(2−アジドエチル)−O’−[(N−ジグリコリル−2−アミノエチル)−Lys(MMT)−PABOH]ヘプタエチレングリコール(図1の中間体3)の溶液を8分間にわたって添加した。75分後、反応混合物を、50mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.3)、水、及び鹹水を用いて連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、生成物の溶液を、テトラヒドロフラン(31ml)、無水ジクロロメタン(34ml)及び酢酸(3ml)中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムの混合物とともに攪拌した。2時間後、反応混合物を0.25Mクエン酸緩衝液(pH6)、水、及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。メタノール−塩化メチレン混合物による勾配溶出を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、17.3g(52%収率)の表題生成物(図1の中間体7)を供給した。
無水ジクロロメタン(130ml)中のO−(2−アジドエチル)−O’−[(N−ジグリコリル−2−アミノエチル)−Lys(MMT)−PABOCO−20−O−SN−38]ヘプタエチレングリコール(図1の中間体7、10.2g)を4−(N−マレイミドメチル)−N−(2−プロピニル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(図1の中間体8(「MCC−yne」)、3.78g)と混合した。これに、ジクロロメタン(100ml)中のトリフェニルホスフィン(0.38g)、臭化銅(0.24g)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.25ml)の混合物を添加した。反応混合物を大気室温で14時間攪拌した。この材料をクロマトグラフィーによって濃縮及び精製し、純粋な生成物溶液をEDTA、水、及び鹹水で洗浄した。生成物O−{2−[(1,2,3−トリアゾリル)−4−[4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミドメチル]]エチル}−O’−[(N−ジグリコリル−2−アミノエチル)−Lys(MMT)−PABOCO−20−O−SN−38]ヘプタエチレングリコール(図1の中間体9)は、10.8g(89%収率)の量で得、これは、先に得た67%の最大収率よりも良好であった。この修正された手順は、反応時間の短縮(14時間対18〜41時間)のため、収率を改善し、また、最初にクロマトグラフィーを、その後EDTA抽出を実施することによって、中間体9を用いたすでに遭遇していた安定性問題を回避した。ジクロロメタン中の生成物溶液をアニソール(2.8g)と混合し、5℃未満まで冷却し、ジクロロ酢酸(5.8g)と2時間反応させた。最終生成物CL2A−SN−38は、81%の(2工程における)全体収率で、tert−ブチルメチルエーテルから沈殿した。
抗CEACAM5ヒト化MAbであるhMN−14、抗CD22ヒト化MAbであるhLL2、抗CD20ヒト化MAbであるhA20、抗EGP−1ヒト化MAbである、hRS7、及び抗ムチンヒト化MAbであるhPAM4をこれらの研究に使用した。各抗体を7〜7.4の範囲のpHのリン酸緩衝液中のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を用いて緩徐に還元し、このpHを6.5へ調整し、共溶媒として5〜10%(v/v)のDMSOを用いて大気温度で20分間インキュベートして、約10倍モル過剰量のCL2A−SN−38と反応させた。いかなる過剰量のチオールも抗体に関して10倍モル過剰量で水溶液として使用するN−エチルマレイミドを用いてキャッピングした。
表6:いくつかの複合体におけるSN−38/MAb薬/MAb比(DAR)
ヒト膵腫瘍または結腸腫瘍異種移植片を皮下に有する免疫欠損無胸腺雌ヌードマウスを特異的CL2A−SN−38複合体または対照複合体のいずれかで処置し、あるいは未処置のままにしておいた。特異的複合体の治療効能が観察された。図2は、Capan1膵腫瘍モデルを示しており、ここで、hRS7(抗EGP−1)抗体、hPAM4(抗ムチン)抗体、及びhMN−14(抗CEACAM5)抗体の特異的CL2A−SN−38複合体は、対照hA20−CL2A−SN−38複合体(抗CD20)及び未処置の対照と比較して良好な効能を示した。同様に、ヒト膵癌のBXPC3モデルにおいて、特異的hRS7−CL2A−SN−38は、対照処置よりも良好な治療効能を示した(図3)。同様に、ヒト結腸癌の侵攻性LS174Tモデルにおいて、特異的hMN−14−CL2A−SN−38を用いた処置は、未処置と比べてより有効であった(図4)。
本研究の目的は、いくつかのヒト固形腫瘍の種類に対するSN−38−抗TROP−2抗体−薬剤複合体(ADC)の効能を査定し、マウス及びサルにおける当該ADCの耐用性を評価することであり、サルは、ヒトと同様のhRS7に対する組織交差反応性を有していた。2つのSN−38誘導体であるCL2−SN−38(米国特許第7,591,994号を参照されたい)及びCL2A−SN−38を抗TROP−2ヒト化抗体hRS7へ結合させた。この免疫複合体を安定性、結合性及び細胞毒性についてインビトロで特徴づけた。効能は、TROP−2抗原を発現する5つの異なるヒト固形腫瘍異種移植片モデルにおいて検査した。毒性は、マウスにおいて及びカニクイザルにおいて評価した。
(細胞株、抗体、及び化学療法薬)
本研究において使用したヒト癌細胞株はすべて、米国培養細胞系統保存機関から購入した。これらには、Calu−3(非小細胞肺癌)、SK−MES−1(肺扁平上皮癌)、COLO205(結腸腺癌)、Capan−1及びBxPC−3(膵腺癌)、ならびにPC−3(前立腺癌)が含まれる。ヒト化RS7 IgG及び対照のヒト化抗CD20(hA20 IgG、ベルツズマブ)ならびに抗CD22(hLL2 IgG、エプラツズマブ)の抗体は、Immunomedics社で調製した。イリノテカン(20mg/ml)はHospira社から得た。
CL2−SN−38の合成はすでに説明されている(Moonら,2008,J Med Chem 51:6916〜6926;米国特許第7,591,994号も参照されたい)。CL2−SN−38のhRS7 IgGへの結合及び血清安定性は、説明されている通り実施した(Moonら,2008,J Med Chem 51:6916〜6926、Govindanら,2009,Clin Cancer Res 15:6052〜6061)。CL2A−SN−38(分子量1480)及びそのhRS7複合体の調製、ならびに安定性、結合性、及び細胞毒性の研究は、すでに説明されている通りに実施した(Moonら,2008,J Med Chem 51:6916〜6926)。細胞溶解液を調製し、p21Waf1/Cip、p53、及びPARP(ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ)に対するイムノブロッティングを実施した。
動物試験全体について、SN−38免疫複合体及びイリノテカンの用量はSN−38当量において示す。6の平均SN−38/IgG置換比をもとに、20gマウスへの500μgADCの用量(25mg/kg)は、0.4mg/kgのSN−38を含有している。イリノテカンの用量は同様に、SN−38当量として示す(すなわち、40mgイリノテカン/kgは、24mg/kgのSN−38と等価である)。4〜8週齢のNCr雌無胸腺ヌード(nu/nu)マウス、及び10週齢の雄スイス−ウェブスター系マウスは、Taconic Farmsから購入した。許容性試験は、SNBL USA社によるカニクイザル(Cynomolgus monkey)(2.5〜4kgの雌雄のカニクイザル(Macaca fascicularis))において実施した。動物に異なるヒト癌細胞株を皮下移植した。腫瘍体積(TV)は、カリパスを用いて2次元で測定することによって決定し、体積はL×w2/2として定義し、式中Lは腫瘍の最長寸法であり、かつwは最短である。腫瘍は、療法が開始したときには0.10cm3と0.47cm3の間の大きさに及んでいた。各実験における処置計画、薬用量、及び動物の個体数は、結果に説明する。凍結乾燥したhRS7−CL2A−SN−38及び対照ADCを滅菌塩類溶液中で再構成し、必要に応じて希釈した。試薬はすべて腹腔内投与した(0.1ml)が、例外はイリノテカンであり、静脈内投与した。投薬計画は、本発明者らの先行研究に影響され、当該先行研究において、ADCは、4日ごとにまたは週2回、変動する時間長で与えた(Moonら,2008,J Med Chem 51:6916〜6926、Govindanら,2009,Clin Cancer Res 15:6052〜6061)。この投薬頻度は、インビトロでの複合体の血清半減期の考慮を反映しており、ADCへのより持続的な曝露を許容した。
発達曲線は、初期TVの継時的な%変化として決定した。腫瘍の発達に関する統計分析は、曲線下面積(AUC)をもとにした。個々の腫瘍の発達の特性は、直線−曲線モデル化を通じて得た。f検定を採用して、発達曲線の統計分析前の群間の分散の均一度を決定した。両側のt検定を用いて、種々の処置群と対照の間の統計的な有意性を評価したが、例外は塩類溶液対照であり、片側のt検定を用いた(p≦0.05での有意性)。AUCの統計比較は、群内の最初の動物が進行により安楽死する時までしか実施しなかった。
111Inで放射性標識したhRS7−CL2A−SN−38及びhRS7 IgGを、皮下にSK−MES−1腫瘍(約0.3cm3)を有するヌードマウスへ注射した。1つの群には20μCi(250μgタンパク質)の111In−hRS7−CL2A−SN−38を静脈内注射したのに対し、別の群は、20μCi(250μgタンパク質)の111In−hRS7 IgGを受容した。種々の時点で、マウス(時点当たり5匹)を麻酔し、心穿刺を介して採血し、次いで安楽死させた。腫瘍及び種々の組織を摘出し、秤量し、γシンチレーションによって計数して、組織1gあたりの%注射用量(%ID/g)を測定した。第三の群は、250μgの未標識hRS7−CL2A−SN−38を注射した3日後に111In−hRS7−CL2A−SN−38を投与し、同様に剖検した。f検定を用いた分散の均一度を決定した後に、両側t検定を用いてhRS7−CL2A−SN−38及びhRS7 IgGの取り込みを比較した。血中クリアランスに関する薬物動態分析は、WinNonLinソフトウェア(Parsight社)を用いて実施した。
簡潔には、マウスは、4群へ選別され、各々2mlの酢酸ナトリウム緩衝液対照の腹腔内注射、または3つ異なる用量のhRS7−CL2A−SN−38(4、8、または12mg/kgのSN−38)を0日後及び3日後に受けた後、結果に説明する通り、血液及び血清を収集した。カニクイザル(2.5〜4.0kgの3匹の雄及び3匹の雌)には、2つの異なる用量のhRS7−CL2A−SN−38を投与した。起こり得る血液学的毒性及び血清化学物質の評価のために採血したサルの薬用量、回数、及び個体数は結果に説明している。
(hRS7−CL2A−SN−38の安定性及び効力)
2つの異なる系統を用いて、SN−38をhRS7 IgGへ結合させた。第一のものはCL2A−SN−38と名付け、すでに説明されている(Moonら,2008,J Med Chem 51:6916〜6926、Govindanら,2009,Clin Cancer Res 15:6052〜6061)。フェニルアラニン部分を除去するという点で、CL2リンカーの合成に対する変更がなされた。この変更で変更が簡素化されたが、結合結果に影響しなかった(例えば、CL2−SN−38及びCL2A−SN−38には両方とも、IgG分子当たり約6個のSN−38を組み込んだ)。配列比較で、血清安定性、抗原結合性またはインビトロでの細胞毒性における有意差は認められなかった(非表示)。
インビトロでの細胞毒性試験は、hRS7−CL2A−SN−38が、いくつかの異なる固形腫瘍系統に対してnmol/Lの範囲にIC50値を有していることを実証した(表8)。遊離SN−38によるIC50は、細胞株全部において複合体よりも低かった。TROP−2発現とhRS7−CL2A−SN−38に対する感度の間に相関はなかったが、ADCと遊離SN−38のIC50比は、より高いTROP−2を発現する細胞においてより低く、より多くの抗原が存在する場合に薬剤を内部移行する高い能力を反映している可能性が最も高い。
表8.いくつかの固形腫瘍系統におけるTROP−2の発現ならびにSN−38及びhRS7−SN−38のインビトロでの細胞毒性
a IC50値は、hRS7−SN−38のSN−38当量として示す。
TROP−2がいくつかのヒトの癌腫において広く発現するので、いくつかの異なるヒト癌モデルにおいての研究を実施し、hRS7−CL2−SN−38系統の評価で始まったが、後にCL2A系統との複合体を用いた。0.04mgSN−38/kgのhRS7−CL2−SN−38を4日間ごと×4回与えたCalu−3保有ヌードマウスは、等価の量のhLL2−CL2−SN−38を投与した動物と比較して有意に改善された応答を有していた(TVはそれぞれ、0.14±0.22cm3対0.80±0.91cm3、AUC42日後P<0.026、図5A)。用量応答は、用量が0.4mg/kg SN−38まで高まった場合に観察された。この比較的高い用量レベルで、特異的hRS7複合体を与えたマウスはすべて、28日間以内に「治癒」し、147日後の研究終了時まで腫瘍がないままであったのに対し、無関係のADCを用いて処置した動物においては腫瘍が再発達した(特異的AUC98日後対無関係のAUC98日後、P=0.05)。hRS7 IgG及びSN−38の混合物を受容するマウスにおいて、腫瘍は56日後までに4.5倍超ほど増大した(TV=1.10±0.88cm3、hSR7−CL2−SN−38に対するAUC56日後P<0.006)。
hRS7−CL2A−SN−38または非結合型hRS7 IgGの体内分布を、個々の111In標識した基質を用いて、SK−MES−1ヒト肺扁平上皮癌異種移植片を保有するマウスにおいて比較した(非表示)。薬物動態分析を実施して、非結合型hRS7に対するhRS7−CL2A−SN−38のクリアランスを決定した(非表示)。ADCは、等量の非結合型hRS7とよりも迅速に除去し、ADCは、約40%のより短い半減期及び平均残存時間を呈した。それにもかかわらず、このことは、腫瘍の取り込みに及ぼす最小の影響を有していた(非表示)。24時間及び48時間の時点での有意差はあったが、72時間(取り込みのピーク)までに腫瘍における両薬剤の量は同様であった。正常組織のうち、肝臓及び脾臓の差は最も顕著であった(非表示)。注射24時間後のうち、肝臓においてhRS7 IgGと比べて2倍強のhRS7−CL2A−SN−38があった。逆に脾臓では、hRS7−CL2A−SN−38と比べて取り込みのピーク(48時間の時点)では3倍高い親hRS7 IgGが存在していた。残りの組織の取り込み及びクリアランスは概して、血中濃度の差を反映していた。
スイス−ウェブスター系マウスは、4、8、及び12mgのSN−38/kg hRS7−CL2A−SN−38の各々、3日間にわたって2用量を耐容し、最小限の一過性の体重減少を伴った(非表示)。造血性毒性が生じ、血清化学物質のみが、高いアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼを明らかにした(非表示)。処置の7日後、ASTは、3つの処置群すべてにおいて正常レベル(298U/L超)を上回って上昇し(非表示)、マウスの最大の比率は、2×8mg/kg群においてであった。しかしながら、処置後15日間までに、ほとんどの動物が正常範囲内であった。ALTレベルも処置7日間以内で正常範囲(77U/L超)を上回り(非表示)、15日後までに標準化の証拠を伴った。これらの全マウス由来の肝臓は、組織損傷に関する組織学的証拠を示さなかった(非表示)。腎機能の点で、グルコースレベル及び塩化物レベルのみが処置群において幾分高かった。2×8mg/kgにおいて、7匹のうちの5匹のマウスは幾分高いグルコースレベルを有しており(273〜320mg/dLの範囲、正常値上限263mg/dL)、これは注射後15日間までに正常に戻った。同様に、塩化物レベルはわずかに高く、2つの最高薬用量群(2×8mg/kg群における57%及び2×12mg/kg群におけるマウスの100%)において116〜127mmol/Lに及んでおり(正常範囲の上限値115mmol/L)、注射後15日間高いままであった。このことはまた、胃腸毒性の徴候を示し得、その理由は、ほとんどの塩化物が腸による吸収を通じて得られるからであり、しかしながら、終了時には、調査したいずれの器官系においても組織損傷の組織学的証拠はなかった(非表示)。
TROP−2は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌、及び卵巣癌を含む多くの上皮腫瘍において発現するタンパク質であり、細胞毒性薬を送達するための潜在的に重要な標的となっている。RS7抗体は、TROP−2へ結合すると内部移行し(Shihら,1995,Cancer Res 55:5857s〜5863s)、このことによって細胞毒の直接的な細胞内送達が可能となる。
本発明者らは、IgG結合型SN−38のおよそ50%が血清中で24時間ごとに解離できるCL2Aリンカーを用いて調製した場合、SN−38と結合した緩徐に内部移行する抗体が成功裡に使用されることができることをすでに発見した。本研究において、エプラツズマブ(迅速に内部移行する)及びベルツズマブ(緩徐に内部移行する)を用いて調製したSN−38複合体、ヒト化抗CD22及び抗CD20 IgGの効能をそれぞれ、B細胞悪性腫瘍の治療について調査した。抗体−薬剤複合体はいずれも、種々のヒトリンパ腫/白血病細胞株に対して類似のナノモル活性を有していたが、SN−38の緩徐な放出は、無関連の複合体に対してでさえインビトロでの効力判別を損なった。SN−38を抗CD22複合体へ安定して連結した場合、その効力は、40〜55倍低下した。それゆえ、比較的安定していない緩徐に解離するCL2Aリンカーを用いてのみ、さらなる研究を実施した。インビボの類似の抗腫瘍活性は、Ramos異種移植片を保有するマウスにおいてCD22とCD20抗体−薬剤複合体の間で認められたが、Ramosは,CD22よりも15倍多くCD20を発現しており、エプラツズマブ−SN−38複合体(Emab−SN−38)の内部移行がその活性を高めることを示唆した。Emab−SN−38は、インビボでの非結合型の無関連IgG−SN−38複合体よりも有効であり、十分に確立したRamos異種移植片の大部分を非毒性用量で除去した。インビトロ及びインビボでの研究は、Emab−CL2A−SN−38が、より有効な治療のために非結合型ベルツズマブと組み合わせることができることを示した。したがって、Emab−SN−38は、毒性レベルを十分に下回る用量でリンパ腫及び白血病において活性があり、それゆえ、単独でまたは抗CD20抗体療法と組み合わせて治療能を有する新たな有望な薬剤を表している(Sharkeyら,2011,Mol Cancer Ther 11:224〜234)。
多大な尽力により白血病及びリンパ腫の生物学的療法に関して焦点を絞られており、当該療法において、非結合型抗体(例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ)、放射性免疫複合体(90Y−イブリツモマブ・チウキセタン、131I−トシツモマブ)、及び薬剤複合体(ゲムツズマブ・オゾガマイシン)は、米国食品医薬品局(FDA)の認可を受けた。別の抗体−薬剤複合体(ADC)であるブレンツキシマブベドチン(SGN−35、抗CD30−オーリスタチンE)は近年、ホジキンリンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫のためにFDAによる迅速な認可を受けた。CD19、CD22、CD37、CD74、及びCD79bを標的とする前臨床開発及び臨床開発にはいくつかの他のADCもある。
(細胞株)
Ramos、Raji、Daudi(バーキットリンパ腫)、及びJeKo−1(マントル細胞リンパ腫)を米国培養細胞系統保存機関から購入した。REH、RS4;11、MN−60、及び697(全部)は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturenから購入した。WSU−FSCCL(濾胞性NHL)は、Mitchell R.Smith博士(Fox Chase Cancer Center,ペンシルバニア州フィラデルフィア市)からの贈呈品であった。細胞株はすべて、10〜20%ウシ胎児血清を含有する推奨された補足培地中で37℃の加湿したCO2インキュベーター(5%)中で培養し、マイコプラズマについて周期的にチェックした。
エプラツズマブ及びベルツズマブはそれぞれ、ヒト化した抗CD22及び抗CD20 IgG1モノクローナル抗体である。ヒト化抗CEACAM5 IgG1であるラベツズマブ(Lmab)、及びヒト化抗TROP−2抗体であるRS7(両方ともImmunomedics社製)を非結合型の無関連対照として使用した。本明細書では、Emab−SN−38、Vmab−SN−38、及びLmab−SN−38は、先に説明したCL2Aリンカーを用いて調製した複合体を指す。ヒト血清におけるインビトロでの研究は、活性のあるSN−38部分のおよそ50%がIgGから毎日放出される(Cardilloら,2011,Clin Cancer Res 17:3157〜3169)。CL2Eと命名した別のリンカー(米国特許第7,999,083号及び第8,080,250号を参照されたい)は、ヒト血清中で14日間にわたって安定であるが、当該リンカーは、リソソーム中で処理される場合にSN−38の放出を容易にするためのカテプシンB切断部位を含有している。CL2Eを調製する方法ならびにCL2Aリンカー及びCL2Eリンカーの構造は、米国特許第7,999,083号及び第8,080,250号に示されている。当該複合体は、IgGあたりおよそ6個のSN−38単位を含有していた(例えば、1.0mgのIgG−SN−38複合体は、約16μgのSN−38を含有している)。
4℃で1時間インキュベートした非結合型特異的抗体及び無関連抗体を用いて、フローサイトメトリーを実施し、結合性は、これもまた4℃で1時間インキュベートしたフルオレセインイソチオシアナート(FITC)−Fcγフラグメント特異的ヤギ抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch)を用いて明らかにした。蛍光中央値は、CellQuestソフトウェアパッケージを用いたFACSCALIBUR(登録商標)フローサイトメーター(Beckton Dickinson)において測定した。
検査薬への24時間または48時間の曝露の後、初期アポトーシス(p21発現)及び後期アポトーシス(PARP切断)のマーカーをウェスタンブロッティングによって明らかにした。
皮下Ramosモデルは、培養物(95%超の生存率)から4〜6週齢の雌ヌードマウス(Taconic)へと1×107個の細胞(0.2ml)を植え込むことによって開始した。植え込み3週間で、0.4〜0.8cm3(カリパスによって測定、長さ×幅×厚さ)に及ぶ腫瘍を有する動物を複数群の動物へと分け、各々同じ範囲の腫瘍サイズを有していた。腫瘍サイズ及び体重を週少なくとも1回測定し、腫瘍が3.0cm3に発達した場合、または当該動物が20%以上の体重減少を経験した場合、本研究から外した。静脈内WSU−FSCCLモデル及び697モデルをそれぞれ、雌重症複合免疫不全(SCID)マウス(Taconic)における2.5×106個及び1×107個の細胞の静脈内注射によって開始した。処置は、WSU−FSCCL細胞の投与5日後、及び697接種の7日後に開始した。後肢麻痺または代理の生存終了点としての罹患の他の徴候を用いて、動物を毎日観察した。すべての処置は、0.2ml以下で腹腔内に付与した。具体的な薬用量と頻度は結果の節において説明している。マウスはイリノテカンをSN−38へ効率よく変換するので、イリノテカン投与は、SN−38当量をもとに調整し、SN−38モル当量は、ADC質量の1.6%及びイリノテカン質量の60%をもとにする。
(抗原発現及びインビトロでの細胞毒性)
細胞株はすべて、SN−38に対して高い感受性があり、EC50値はDaudiについての0.13nmol/LからRS4;11についての2.28nmol/Lまで及んだ(表9)。697及びRS4;11を除いては、Emab−SN−38抗CD22複合体は、SN−38よりも2〜7倍有効ではなかった。このことは、本発明者らの標的指向型及び他の非標的指向型のSN−38複合体を用いた共通の発見である。抗原発現の差にもかかわらず、Emab−CL2A−SN−38及びVmab−CL2A−SN−38は、非結合型Lmab−CL2−SN−38抗CEACAM5複合体と類似の効力を有しており、これは、4日間のMTSアッセイの間のSN−38のおよそ90%の解離に起因する可能性があった。より短い曝露時間を用いた他のインビトロでの手順はまた、複合体の効力の差を識別する上で有効ではなかった。例えば、1日曝露後のアネキシンV染色は、未処置細胞と処置細胞の間の差を見出し損ねた(非表示)。p21及びPARP切断の上方調節もそれぞれ、アポトーシスの初期マーカー及び後期マーカーとして調査した。Ramosはp21を発現しなかった。しかしながら、PARP切断は検出されたが、48時間曝露の後でしかなく、SN−38処置細胞においてより強く発現した(非表示)。WSU−FSCCL細胞株はp21を発現したが、p21の情報調節もPARP切断もEmab−CL2A−SN−38曝露の48時間後まで明らかではなかった。しかしながら、両方とも、遊離型SN−38による24時間曝露の後で観察された(非表示)。遊離型SN−38によるアポトーシス事象の高い強度及びより早期の活性化は、IgG結合型と比べて遊離型SN−38の低いEC50と一致しており、本結果は、少なくとも48時間の曝露時間が必要であるが、この時点でおよそ75%のSN−38が当該複合体から放出されたであろうことを示した。
表9.FACScanによるCD20及びCD22の発現ならびにいくつかの造血性腫瘍細胞株に対するSN−38ならびに特異的Emab抗CD22−SN38、Vmab抗CD20−SN−38、及びLmab抗CEACAM5−SN−38複合体のMTSアッセイによるインビトロでの細胞毒性
略語:CI=信頼区間、ND=非測定。a EC50は、Emab−SN−38におけるSN−38のモル当量として表した。
用量応答関係は、特異的Emab−CL2A−SN−38複合体及び無関連のLmab−CL2−SN−38複合体について見られたが、Emab−CL2A−SN−38は、検査した3つのレベルのうちの2つで有意により良好な発達制御を有しており、中間的な用量の特異的複合体が好ましい強い傾向を有していた(図7)。ここでも、0.25mgのEmab−CL2A−SN−38は、腫瘍の大部分を減少させ、ここで10匹の動物のうちの7匹は12週間のモニタリング期間の終了時に腫瘍がなく、体重の変化がなかった。イリノテカン単独を付与した動物(6.5μg/用量、0.25mgの複合体とほぼ同じSN−38当量)は、1.9週間の生存中間値を有しており、本研究の終了時には11匹の動物のうちの3匹は腫瘍がなく、このことは、無関連のLmab−CL2A−SN−38複合体について3.45週間の生存中間値とは有意に異ならなかった(P=0.452、図7C)。
本発明者らは、90Y−Emabが皮下Ramosモデルにおいて非結合型ベルツズマブと組み合わせた場合、改良された応答をすでに報告しており(Mattesら,2008,Clin Cancer Res 14:6154〜6160)、したがってこの可能性をEmab−CL2A−SN−38を用いて調査した。パイロット研究において、平均およそ0.3cm3の皮下Ramos腫瘍を保有する5匹の動物にベルツズマブ(0.1mg)、0.1mgのEmab−CL2A−SN−38、またはEmab−CL2A−SN−38+Vmabを与えた(薬剤はすべて週2回、4週間与えた)。2.0cm3までのTTP中央値はそれぞれ22日、14日、及び77日超であり(ベルツズマブ対Emab−CL2A−SN−38単独、P=0.59、Emab−CL2A−SN−38+Vmab対Emab−CL2A−SN−38、P=0.0145)、ベルツズマブとEmab−CL2A−SN−38の併用が、全体的な治療応答を改善するという初期徴候を提供した。週2回4週間の治療計画も使用した追跡研究では、0.1mgのEmab−CL2A−SN−38+0.1mgのベルツズマブを与えた11匹の動物のうちの6匹が治療開始から16週間、腫瘍に関する証拠がなかったのに対し、ベルツズマブ単独を受容した、または0.1mgの対照Lmab−CL2A−SN−38を用いた動物についての生存中央値はそれぞれ、1.9週間及び3.3週間であり、11匹の動物のうちの3匹が、これらの群の各々において16週間後に腫瘍がなかった(非表示)。より長いTTP中央値及びより多くの生存個体にもかかわらず、群間に有意差は認められなかった。したがって、豊富なCD20及び中程度のレベルのCD22を有するRamosモデルにおいて、非毒性用量レベルで付与したEmab−CL2A−SN−38複合体は、非結合型抗CD20療法よりも有意に良好ではなかったが、非結合型抗CD20療法へのEmab−CL2A−SN−38の追加は、毒性なしで応答を改善するように見えた。当該SN−38複合体が最高耐容用量よりもかなり低いレベルで付与されることを強調することは重要であり、それゆえ、これらの結果は、非結合型抗CD20療法が、Emab−CL2A−SN−38複合体のものと等しいと解釈されるべきではない。
過去10年間にわたって、ADCは、癌療法における実質的な前進をなしてきたが、またいくつかの後退もあった。この前進は、研究者が、単独で使用するには毒性が高過ぎるが、抗体へ連結した場合にこれらのいわゆる超毒性薬が前臨床検査において実質的に改善された応答を生じる薬剤を調査するために選択した場合に大いに生じた。ホジキンリンパ腫におけるオーリスタチン複合体であるブレンツキシマブベドチンの近年の認可、及び非結合型トラスツズマブに対して屈する乳癌における単一薬剤としてのトラスツズマブ−DM1抗HER2−マイタンシン複合体を用いた臨床的な成功は、これらの超毒性薬を保有するADCが、認められた治療様式となりつつあることを示唆している。しかしながら、ピコモル濃度範囲でそれら自体が強力である薬剤を用いて調製した複合体は、抗CD33−カリチアマイシン複合体であるゲムツズマブ・オゾガマイシンの市場からの撤去をする近年の決定が示唆するように、毒性についての高い危険性を有する可能性がある(Ravandi,2011,J Clin Oncol 29:349〜351)。したがって、ADCの成功は、薬剤及び抗体を互いに結合する適切な化学物質を識別すること、ならびに細胞毒性薬の適切かつ選択的送達を許容するために十分に発現した適切な標的を規定することに依存し得る。
不変鎖またはIiと呼ばれるCD74は、HLA−DRと結合してクラスII抗原提示構造に対する抗原性ペプチドの結合を阻害するII型膜貫通糖タンパク質である。CD74は、不変鎖複合体をエンドソーム及びリソソームへ配向するシャペロン分子として機能し、NF−κBによって仲介される経路を用いて、及びCD44との相互作用を介したT細胞応答においてはB細胞の成熟におけるアクセサリー分子として機能し(Naujokasら,1993,Cell 74:257〜268)、ならびにCD74は、炎症促進性サイトカインのための受容体である、細胞増殖経路及び生存経路を活性化することに関与するマクロファージ遊走阻止因子である(Lengら,2003,J Exp Med 197:1467〜1476)。
(ヒト腫瘍細胞株)
Rajiバーキットリンパ腫A375(黒色腫)、Capan−1(膵腺癌)、NCI−N87(胃癌)、Hep−G2肝細胞癌及びMC/CAR骨髄腫細胞株は、米国培養細胞系統保存機関(バージニア州マナサス市)から購入した。HuH−7肝細胞癌細胞株はヒューマンサイエンス研究資源バンク(日本国大阪府)から購入した。細胞株はすべて、加湿した37℃のCO2インキュベーター(5%)の中で、10%〜20%のウシ胎児血清及び補足物質を含有する推奨培地中で培養した。細胞を50回未満継代し、マイコプラズマについて規則的にチェックした。
ミラツズマブ(抗CD74MAb)、エプラツズマブ(抗CD22)、ベルツズマブ(抗CD20)、ラベツズマブ(抗CEACAM5)、hMN15(抗CEACAM6)、及びhRS7(抗TROP−2)は、ヒト化IgG1モノクローナル抗体である。先の実施例において説明した通り、CL2Aリンカー及びCL2EリンカーならびにこれらのSN−38誘導体を調製して、抗体へ結合させた。ミラツズマブ・ドキソルビシン複合体は、先に説明されている通り調製した(Griffithsら,2003,Clin Cancer Res 9:6567〜6571)。複合体はすべて、IgGのジスルフィド還元の後に、これらのリンカーの対応するマレイミド誘導体との反応によって調製した。分光測光分析は、薬剤:IgGモル置換比が5〜7であると概算した(1.0mgのタンパク質は、約16μgのSN−38または25μgのドキソルビシン当量を含有する)。
非結合型及び結合型のミラツズマブの細胞結合性を抗原陽性細胞及び細胞毒性検査と比較するアッセイは、MTS色素還元法(Promega、ウィスコンシン州マジソン市)を用いた。
フローサイトメトリーは、膜結合型抗原または膜及び細胞質抗原のみの評価を提供する様式で実施した。免疫組織化学的検査は、皮下腫瘍異種移植片のホルマリン固定し、パラフィン包埋した切片において実施し、抗現追跡法を用いずに染色し、抗ヒトIgG複合体を用いて明らかにされる10μg/mlで抗体を用いた。
雌ヌードマウス(4〜8週齢)または雌SCIDマウス(7週齢)はTaconic(ニューヨーク州ジャーマンタウン地区)から購入し、1週間の検疫の後で使用した。試薬はすべて、塩類溶液対照を含め、週2回、4週間腹腔内投与した。指定用量は結果に示している。毒性は、毎週の体重測定によって評価した。Rajiバーキットリンパ腫モデルについては、SCIDマウスに、0.1ml培地中の2.5×106個のRaji細胞を静脈内注射した。5日後、動物は複合体または塩類溶液の単回静脈内注射(0.1ml)を受けた(N=10匹/群)。マウスは、苦痛及び麻痺についての徴候について毎日観察し、後肢麻痺が発症したか、初期体重の15%超の減少か、またはそうでなければ瀕死(代用生存終了点)の場合のいずれかで安楽死させた。
(ヒト腫瘍細胞株及び異種移植片におけるCD74発現)
4つの異なる固形腫瘍種類由来の6系統の細胞株を、主として透過処理した細胞の分析に基づいてCD74陽性と識別し(表10)、その理由は、固形腫瘍細胞株における膜のみのCD74のMFIが背景MFIよりも2倍未満高かったからである(A−375黒色腫細胞株を除く)。Rajiにおける表面CD74発現は、固形腫瘍細胞株よりも5倍超高かったが、透過処理したRaji細胞における総CD74は、固形腫瘍細胞株のほとんどと類似していた。
表10.ミラツズマブ陽性ゲーティング処理細胞の平均蛍光強度(MFI)として表したフローサイトメトリーによるCD74の発現
非結合型ミラツズマブ、ミラツズマブ−CL2A−SN38複合体及びミラツズマブ−CL2E−SN−38複合体についてのKd値は、有意に異なっておらず、それぞれ平均で0.77nM、0.59nM、及び0.80nMであった。MC/CAR多発性骨髄腫細胞株において測定した非結合型ミラツズマブ及びドキソルビシン結合型ミラツズマブについてのKd値はそれぞれ、0.5±0.02nM及び0.8±0.2nMであった(Sapraら,2008,Clin Cancer Res 14:1888〜1896)。
メルカプトエタノールでキャッピングしたCL2Aリンカー及びCL2EリンカーからのSN−38の放出機序は、リソソーム条件を部分的に模倣する環境、すなわち、低pH(pH5.0)において、及びカテプシンBの存在下または非存在下で決定した。CL2E−SN−38基質は、酵素の非存在下でpH5で不活性であった(非表示)が、カテプシンB存在下では、Phe−Lys部位での切断は迅速に進行し、半減期は34分であった(非表示)。活性型SN−38の形成は、SN−38の10番目の位置におけるカルバミン酸結合の分子内環化を必要とし、このことは、より緩徐に生じ、半減期は10.7時間であった(非表示)。
これらの複合体の評価に関する重要な点は、造血器腫瘍細胞株及び固形腫瘍細胞株における遊離型ドキソルビシン及びSN−38の相対的な効力であった。本発明者らのグループは、SN−38がいくつかのB細胞リンパ腫細胞株及び急性白血病細胞株において活性があり、効力は0.13nMから2.28nMに及ぶことをすでに報告した(Sharkeyら,2011,Mol Cancer Ther 11:224〜234)。インビボ療法研究のために後で使用する固形腫瘍細胞株のうちの4系統におけるSN−38効力は、2.0nMから6nMに及んだ(非表示)。ドキソルビシンは、まちまちの応答を有しており、Rajiリンパ腫細胞株及びA−375黒色腫細胞株においては3〜4nMの効力であったが、Capan−1細胞株、NCI−N87細胞株、及びHep−G2細胞株に対してはほぼ10倍低かった。SN−38の効力をドキソルビシンと比較する他の研究は、LS174T結腸癌では18:18(それぞれ、SN−38対ドキソルビシンのnM効力)、MDA−MB−231乳癌では2:2nM、SK−OV−4卵巣癌では18:90nM、Calu−3肺腺癌では32:582nM、Capan−2膵癌では、37:221nM、及びNCI−H466小細胞肺癌では0.1:2nMであることを発見した。したがって、SN−38は、これらの細胞株のうちの4系統においてドキソルビシンよりも5〜20倍高い効力であり、LS174T及びMDA−MB−231において同様の効力であった。集約的に、これらのデータは、ドキソルビシンがSN−38よりも固形腫瘍に対してあまり有効ではないのに対し、SN−38が固形腫瘍及び造血器腫瘍において等しく有効であるように見えることを示している。
種々の抗体を用いて調製したミラツズマブ・ドキソルビシン複合体またはSN−38合体を用いたインビボでの先行研究は、当該複合体が最高耐容量よりもはるかに低い用量で有効であることを示し(Griffithsら,2003,Clin Cancer Res 9:6567〜6571、Sapraら,2005,Clin Cancer Res 11:5257〜5264、Govindanら,2009,Clin Cancer Res 15:6052〜6061、Cardilloら,2011,Clin Cancer Res 17:3157〜3169、Sharkeyら,2011,Mol Cancer Ther 11:224〜234)、したがって、十分に耐容するレベルで各複合体の同様だが固定した量を比較することに焦点を絞ってインビボで検査した。
腫瘍選択的化学療法のための抗体−薬剤複合体(ADC)のアプローチは、現在かなり関心の高い分野である(例えば、Govindanら,2012,Expert Opin Biol Ther 12:873〜890、Sapraら,2011,Expert Opin Biol Ther 20:1131〜1149)。近年の臨床上の成功(Proら,2012,Expert Opin Biol Ther 12:1415〜1421、LoRussoら,2011,Clin Cancer Res 17:437〜447)は、大部分、既に使用されてきた従来の化学療法薬の代わりに、超毒性薬の採用を用いて生じてきた。しかしながら、標的選択、抗体、及び薬剤リンカーはすべて、ADCの最適な性能に影響する因子である。例えば、トラスツズマブ−DM1の場合、HER2はこの抗原を発現する腫瘍において豊富であり、抗体は内部移行し、抗体自体は抗腫瘍活性を有し、これらがすべて治療結果を高めるよう組み合わさり得る。完全に対照的に、CD74は、細胞表面上で非常により低いレベルで発現しているが、その独特な内部移行特性及び表面再発現特性によって、ミラツズマブ抗CD74 ADCが、ドキソルビシンのような中程度の毒性薬を用いた場合でさえ、造血器癌異種移植片モデルにおいて有効であることができた(Griffithsら,2003,Clin Cancer Res 9:6567〜6571、Sapraら,2005,Clin Cancer Res 11:5257〜5264)。ドキソルビシンは、造血器癌においてより頻繁に使用されるが、SN−38及び他のカンプトテシン類が固形腫瘍患者へ投与されるのに対し、本発明者らは、固形腫瘍におけるドキソルビシン複合体及びミラツズマブのSN−38複合体の有用性を評価することを決断した。ミラツズマブ−ドキソルビシン複合体は、種々の造血器癌の異種移植片モデルにおいて有効であり、臨床試験に至った(NCT01101594及びNCT01585688)のに対し、いくつかのSN−38複合体は、固形腫瘍モデル及び造血器腫瘍モデルにおいて有効であり、2つの新たなSN−38複合体が結腸直腸癌及び多様な上皮癌の第I相臨床治験において探求されるに至った(NCT01270698及びNCT01631552)。
患者は、2012年1月に転移性疾患を元々提示していた、mCRCを罹患している62歳女性であった。当該患者は、診断2週間後に第一の療法として腹腔鏡下回腸横断結腸切除術を受けた後、ネオアジュバント設定における4周期のFOLFOX(ロイコボリン、5−フルオロウラシル、オキサリプラチン)化学療法を受けた後、肝臓の右葉における転移性病変の除去のために、2012年3月に右側肝切除術を受けた。この後、合計12周期のFOLFOXのために、2012年6月にアジュバントFOLFOX投与計画を再開した。8月に、神経毒性の悪化により、オオキサプラチンを投与計画から外した。当該患者の5−FUの最後の周期は2012年9月25日であった。
患者は、2005年に元々、第IV期三重陰性乳癌(ER/PR陰性、HER−neu陰性)と診断された57歳女性であった。当該患者は2005年に左側乳房の腫瘍切除を受けた後、2005年9月にアジュバント設定における投与集中ACTを受けた。次に、当該患者は、放射線療法を受け、これは11月に完了した。当該疾患の局所再発は、患者が、2012年初期に反対側(右側)の乳房におけるしこりを触診したときに識別した後、CMF(シクロホスファミド、メトトレキサート、5−フルオロウラシル)化学療法を用いて治療した。当該患者の疾患は同年再発し、胸壁の皮膚に転移性病変があった。次に、当該患者は、カルボプラチン+TAXOL(登録商標)化学療法投与計画を受け、その間に血小板減少症が結果として生じた。当該患者の疾患は進行し、毎週のドキソルビシンを開始し、これは6回用量続いた。皮膚疾患も進行中であった。2012年9月26日のFDG−PET走査は、胸壁における疾患の進行及び拡大した固形の腋窩リンパ節を示した。疼痛制御のために当該患者にオキシコドンを与えた。
これは、非小細胞肺癌と診断された60歳男性である。当該患者に、カルボプラチン、ベバシズマブからなる化学療法投与計画を6か月間与え、当該患者は応答を示し、次に進行後に、翌2年間にわたってカルボプラチン、エトポシド、TAXOTERE(登録商標)、ゲムシタビンを用いる化学療法のさらなる経過を受け、偶発的な応答は2か月以内続く。次に、患者は、左側縦隔腫瘤が6.5×4cmを測定しかつ胸水がある。
これは、小細胞肺癌の診断を下された65歳女性であり、左肺、腋窩リンパ節を、及び左脳頭頂葉への転移に関するMRIの証拠を包含する。先行化学療法にはカルボプラチン、エトポシド、及びトポテカンが含まれるが、応答は示されない。放射線療法も当該患者の疾患を制御し損なう。次に、当該患者に18mg/kgの用量でIMMU−132を3週間に1回、合計5回の注入を与える。第二の用量の後、当該患者は、低血圧及び段階2の好中球減少症を経験し、これらは次の注入の前に改善する。第五の注入の後、CT試験は、当該患者の標的左肺のしこりの13%の縮小を示す。脳のMRIもこの転移の10%の減少を示す。当該患者は、IMMU−132投薬を3週間ごとにさらに3か月間続行し、容態の客観的及び主観的改善を示し続け、左肺のしこりの25%の減少及び脳の転移の21%の減少がある。
この患者は、喫煙及び40年間にわたる長期間の過剰なアルコール摂取歴のある60歳男性である。当該患者は、体重減少、摂食不快及び制酸薬によって緩和されない疼痛、頻繁な腹痛、腰痛、ならびに最近では両腋窩における触知可能なリンパ節を経験している。当該患者は、医学的アドバイスを求め、精密検査後、いくつかの扁平特徴を含む腺癌を胃食道接合部に有することを、胃内視鏡を介した生検をもとにして示される。放射線試験(CT及びFDG−PET)はまた、左右の腋窩、縦隔領域、腰椎、及び肝臓(右葉に2つの腫瘍及び左葉に1つの腫瘍、すべて直径2cmと4cmの間で測定)における転移性疾患を明らかにする。当該患者の胃腫瘍は切除され、次に当該患者はエピルビシン、シスプラチン、及び5−フルオロウラシルを用いた一連の化学療法を受ける。投薬4か月及び休薬6週間の後、当該患者はドセタキセル化学療法へと切り替わり、これも転移性腫瘍及びいくつかの全身的な悪化に関するCT測定によって確認される進行をもとにすると、当該患者の疾患を制御し損なっている。
当該患者は、第IV期転移性結腸癌の病歴を持つ50歳男性であり、2008年に最初に診断され、原発性結腸癌及び転移性結腸癌に対してそれぞれ結腸切除術及び部分的肝切除術を行った。次に、当該患者は図8に示すように、イリノテカン、オキサリプラチン、FOLFIRINOX(5−フルオロウラシル(5−fluoruracil)、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン)、及びベバシズマブ、ならびに5−フルオロウラシル/ロイコボリンと併用したベバシズマブを含む化学療法をほぼ2年間受けた。その後、当該患者には、セツキシマブ単独またはFOLFIRI(ロイコボリン、5−フルオロウラシル、イリノテカン)化学療法と併用したコースを翌年以降与えた。2009年には、当該患者は、化学免疫療法を受けながらも肝臓への転移に対するラジオ波焼灼療法を受け、2010年後期には、当該患者は、肺への転移の楔形切除を受け、これは、数か月後の2011年初期に再度行われた。2011年の化学免疫療法を受けたにもかかわらず、新たな肺転移が2011年の終わりに現れ、2012年には肺及び肝臓への転移が可視化された。当該患者の基準血漿癌胎児性抗原(CEA)力価は、IMMU−130を用いた抗体−薬剤療法を受けるちょうど前に12.5ng/mlであった。コンピュータ断層撮影法によって腫瘍サイズの変化を測定するために放射線科医によって選択された指標病変は、右側の肺の中葉及び肝臓への転移であり、両方とも、IMMU−130(抗CEACAM5−CL2A−SN−38)療法前の基準での最長直径の合計として総計91mmであった。
この患者は、転移性結腸癌(第IV期)と最初に診断された75歳女性である。当該患者は、結腸右半切除術及び小腸切除をした後、FOLFOX療法、FOLFOX+ベバシズマブ療法、FOLFIRI+ラムシルマブ療法、及びFOLFIRI+セツキシマブ療法を1年半受け、この時当該患者は疾患の進行を示し、疾患が後部盲嚢、大網、へと広がり、当該患者の骨盤の中には腹水が、及び胸腔の右側には胸水がある。本療法の直前の当該患者の基準CEA力価は15ng/mlである。当該患者は、6mg/kgのIMMU−130(抗CEACAM5−CL2A−SN−38)を週2回、2週間連続で与えられた後、1週間休薬し(3週間周期)、これを20用量超について行い、これは非常に十分耐容性があり、いずれの主たる血液学的毒性及び非血液学的毒性も有していない。療法の2か月以内に、当該患者の血漿CEA力価は1.3ng/mlまで中程度に弱まるが、8週間の評価で当該患者は指標腫瘍病変の21%の縮小を示し、これは、13週間で27%の縮小まで高まる。驚くべきことに、患者の腹水及び胸水は両方ともこの時点で減少し(後者は消失)、したがって、患者の全体的な状態を顕著に改善する。当該患者は研究用療法を続行する。
当該患者は、摂食に関する6年間の胃の不快及び疼痛のため、治療を求めていた52歳男性であり、過去12か月間で体重減少をしている。胃の領域の触診で固いしこりが明らかとなり、次に当該しこりは胃内視鏡で検査され、当該患者の胃の下部に潰瘍性腫瘤が明らかとなる。これを生検し、胃腺癌として診断する。実験室での検査で、具体的な異常な変化は明らかとならないが、例外は、肝機能検査、LDH、及びCEAが高いことであり、後者は10.2ng/mlである。次に、患者は、全身PET走査を受け、これは、胃腫瘍に加えて、左腋窩及び肝臓右葉において転移性疾患を明らかにする(2つの小さな転移)。当該患者は、胃腫瘍を切除した後、転移性腫瘍の基準CT測定を受ける。手術4週間後、当該患者はシスプラチン及び5−フルオロウラシル(CF)の投与計画からなる3コースの併用療法を受けるが、これに十分耐容性がなく、そのため、ドセタキセルを用いた治療へ切り替える。当該疾患はCT走査をもとにすると、約4か月間安定化しているが、その後、当該患者のさらなる体重減少、腹痛、食欲喪失、極度の疲労という愁訴から、反復したCT試験を行い、当該試験は、合計20%まで転移の大きさの増加及び元の胃切除の部位の疑わしい病変を示す。
ベバシズマブ+パクリタキセルを用いて、応答なくすでに治療した三重陰性転移性乳癌を罹患している58歳女性は、いくつかの肋骨、腰椎への転移を表しており、孤立性病変は左肺において直径3cmを測定し、かなりの骨痛及び疲労がある。当該患者に、IgGあたり6分子のSN−38と結合した抗CEACAM6ヒト化モノクローナル抗体hMN−15IgGを用いた実験的療法を与える。当該患者に3週間ごとに12mg/kgの注入を4回について一連の療法として反復する。一過性の段階2の好中球減少症及び数回の初期の下痢を除き、当該患者は当該療法に十分に耐容性があり、次に、当該療法を反復し、2か月間の休薬後、さらにもう一回のコースを受ける。放射線検査は、当該患者がRECIST基準による部分的な応答を有することを示しており、その理由は、指標病変の径の合計が39%減少するからである。骨痛を含む当該患者の全身容態も改善し、当該患者は、病気前とほぼ同レベルの活動に復帰する。
46歳女性は第IV期転移性結腸癌を罹患しており、原発性病変の切除の先行歴があり、当該患者はまた、肝臓の両葉への同期した肝臓転移、及び右肺への拡散に関する単一の焦点を有しており、これらの転移はCTによって2cmと5cmの間の径と測定された。当該患者は、3年間の期間にわたって、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、及びベバシズマブを含む種々のコースの化学療法を受けている。2つの場合において、疾患の安定化または短期間応答に関する証拠があるが、測定した病変の30%以上の減少はない。当該患者の血漿CEA力価は、hMN−15−CL2A−SN−38療法前の基準値で46ng/mlであり、総指標病変は合計で92mmを測定する。
本患者は肝臓の左葉への及び両肺への結腸癌転移を表し、9cmのS字結腸腺癌の切除を受けた後、FOLFIRI及びセツキシマブを用いた6か月間の化学免疫療法を受け、次にFOLFOXの後、ベバシズマブをさらに約9か月の期間受ける。初期切除に次ぐ療法の開始の10か月後、安定したと思われていた疾患は、病変の発達及び左副腎においてみられる新たな転移によって進行を示す。この時点での当該患者の血漿CEAは52ng/mlであり、当該患者の全身容態は、腹痛、疲労、及び境界性貧血を罹患して悪化していたように見え、おそらく内出血を示唆している。
本患者は、三重陰性(エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びHer2/neuを発現していない)の転移性乳癌を罹患しており、当該乳癌は、過去3年にわたるいくつかの異なる療法後に再発している。当該患者は、両肺に、ならびに当該患者のC4、C5、T2、及びT3椎骨への転移、ならびにいくつかの肋骨へ両側性にいくつかの小さな腫瘍を表している。当該患者は、溶骨性病変のための標準的な療法下にあり、今では16mg/kgの用量のhMN−15−CL2A−SN−38を週1回、3週間用いた治療を開始し、1週間の休薬に続き、この3週間周期療法をさらに2回再開する。療法2週間後、CT走査を実施して応答を評価したところ、小さな肺転移のうちの2つが消失したのに対し、より大きな病変のうちの1つは、約40%減少したように見えることが特記される。脊椎への転移はなおも存在するが、C4及びC5の病変は、約25%小さいように見える。肋骨への転移のうち、6個の小さな病変のうちの2つは、サイズが大変非常に減少するように見え、可視的なまたは小さな領域の瘢痕または壊死があることに関しては確実ではない。当該患者の腫瘍マーカー及び当該患者のLDH力価は、安定したレベルまたは低いレベルのいずれかを示すように見え、疾患の進行が停止したこと及び疾患の退行に関するいくつかの証拠もあることを示している。主観的に、当該患者は非常により良好に感じており、疲労及び骨痛がより少なく、呼吸が改善されている。当該患者は各療法の後に何らかの最小限の吐き気及び嘔吐を経験したが、1週間以内に解決した。唯一の他の副作用は、一過性の血小板減少症であり、これも7日間以内に解決している。当該患者は観察下にあり、2か月間以内に療法周期を再開する予定である。
本患者は転移性結腸癌を罹患しており、肝臓における疾患(右葉に5cmの病変及び左葉に3cmの病変)及び右肺への2つの転移(2cm及び3cmのサイズ)に関するCTの証拠がある。結腸の原発性癌はすでに切除されており、当該患者は、肝臓及び肺への異時性転移癌のため、術後療法のコースを受けた。療法中、当該肝転移癌は発達し、当該1つの肺転移癌は2つになるので、患者は実験的化学免疫療法についての候補となる。当該患者は次に、二重抗体−薬剤複合体、すなわちラベツズマブ(hMN−14)−CL2A−SN−38及びhMN−15−CL2A−SN−38のコースを開始し、各々交互の日で8mg/kgの用量で週一回を2週間の後、毎月を4か月間反復する。療法の2週間後、患者の状態はCT検査及び実験室での検査によって評価する。CT走査は、肝右葉における大きな腫瘍が50%、左葉における腫瘍が約33%、及び肺への転移が両腫瘍について累積的に約20%減少することを明らかにする。当該患者の血中CEA力価は、療法開始時の22ng/mlから本追跡試験における6ng/mlへと低下する。主観的に、当該患者は、より強壮に感じていると述べており、また日常活動においてより精力的であるように見える。副作用は、療法後2週間以内に正常範囲へ回復する一過性の血小板減少症及び白血球減少症、ならびに制吐薬によって制御される数回の吐き気及び嘔吐である。当該患者は、約2か月後に、疾患状態についてのさらなる精密検査に続いて、これらの療法周期を再開する予定である。
患者は、直腸癌をすでに切除しており、従来治療による術前及び術後の放射線化学療法を受けている。当該患者は、4年間腫瘍がなかったが、今では通例のCT及び追跡血液CEA値によって発見された3つの小さな転移性病変が肝右葉にあり、当該病変は初期療法後の3.0ng/mlから6.3ng/mlまで上がっている。当該患者は、留置カテーテル及び、2mg/kg用量でのラベツズマブ−CL2A−SN−38の17日間にわたる持続的注入を与えられている。当該患者は次に、5週間後に反復持続注入療法を受け、今度は1mg/kgで3週間である。3週間後、CT走査及び血中CEAモニタリングは、肝臓への転移のうちの1つが消失し、その他2つが同じまたはわずかに小さいことを明らかにする。血中CEA力価は今では2.4ng/mlを測定する。当該患者は症候性ではなく、療法下にありながら段階2の吐き気及び嘔吐を、及び段階2の好中球減少症を罹患し、両方とも継時的に解決する。
本患者は、転移性結腸癌について先行療法に失敗している50歳男性である。第一の療法は、FOLFIRINOX+AVASTIN(登録商標)(段階的な様式で漸増)であり、第一の周期においてIROX(イリノテカン+オキサリプラチン)とともに開始する。本治療を開始した後、当該患者はCTを受け、肝転移癌の大きさの減少を示す。これに次いで、腫瘍組織を除去するために手術する。アジュバント化学療法は、第一の投与計画(IROX部分なし)の持続であり、一過性再発がない期間を生じた。約1年間の間隔の後、CTは肝転移癌の再発を明らかにする。このことによって第二の投与計画(FOLFIRI+セツキシマブ)が開始される。別のCTは、肝転移癌における応答を示す。次に、肝転移癌のRF切除を実施した後、FOLFIRINOX+セツキシマブを用いたアジュバント化学療法を続行した後、セツキシマブをおよそ1年間維持する。別のCT走査は、疾患に関する証拠を示していない。さらなる走査は、起こり得る肺小結節を示しており、これは確認される。このことは、肺小結節の楔形切除に至る。その後、FOLFIRI+セツキシマブを再開及び続行する。これより後のCT走査は、肺及び肝の両転移癌を示す。
この44歳患者は、転移性膵癌の病歴があり、膵臓頭部において手術できない膵十二指腸腺癌があり、肝臓の左葉及び右葉に対する転移を示しており、前者は3×4cmを測定し、後者は2×3cmを測定する。当該患者はゲムシタビンのコースを付与されるが、客観的な応答を何ら示していない。4週間後、当該患者は、8mg/kgの用量でhPAM4−CL2A−SN−38を週2回、2週間静脈内に付与され、1週間休薬の後、さらに2周期反復する。CT試験を1週間後に実施し、腫瘍腫瘤における32%の総体的な減少(全部位)を示し(部分的な応答)、それとともに血中CA19−9力価は基準値の220から放射線評価時の75へと低下する。当該患者は、抗体−薬剤複合体を用いた各治療後における段階1の吐き気及び嘔吐、最後の治療周期の終了時の段階2の好中球減少症(4週間後に解決)しか示さない。注入反応を防止するための前投薬は付与されていない。
本患者は、転移性結腸癌を罹患している67歳男性である。診断直後に横行結腸切除術を受けた後、患者は、ネオアジュバント設定における4周期のFOLFOX化学療法を受けた後、肝臓左葉における転移性病変の除去のために部分的な肝切除術を受ける。これに次いで、合計10周期のFOLFOXについてアジュバントFOLFOX投与計画を行う。
種々の所属リンパ節(頸部、腋窩、縦隔、鼠径部、腹部)及び骨髄の関与における広範にわたる疾患を呈している濾胞性リンパ腫に対するR−CHOP化学療法を受けた後、この68歳男性に、実験薬IMMU−114−CL2A−SN−38(抗HLA−DR−CL2A−SN−38)を10mg/kgの用量で毎週、3週間付与し、3週間休薬した後、第二のコースをさらに3週間与える。当該患者は次に、CTによる指標腫瘍病変の変化について評価し、CHESON基準による23%の低下を示す。本療法をさらに2コースについて反復し、これは次に、CTによる腫瘍の55%の低下を示し、これは部分的応答である。
慢性リンパ球性白血病に関する国際ワークショップ及び世界保健機構の分類によって定義されるようなCLLの病歴を持つ67歳男性は、フルダラビン、デキサメタゾン、及びリツキシマブを用いた先行療法ならびにCVPの投与計画後に再発性疾患を罹患している。当該患者は今では、全身のリンパ節の肥大と関連した発熱及び寝汗、ヘモグロビン及び血小板の低い産生、ならびに迅速に上昇する白血球数がある。当該患者のLDHは高く、β−2−ミクログロブリンは正常のほぼ2倍である。当該患者に、8mg/kgの投薬スキームでIMMU−114−CL2A−SN−38を用いる療法を毎週、4週間与えた後、2週間休薬し、次に、当該周期を再度反復する。評価は、患者の血液学的パラメータが改善しており、当該患者の循環CLL細胞数が減少しているように見えることを示している。次に、当該療法はさらに3周期再開し、その後、当該患者の血液学的値及び実験値は、当該患者が部分的な応答を有していることを示す。
本患者は、非小細胞肺癌と診断された58歳男性である。当該患者にまず、カルボプラチン、ベバシズマブの化学療法投与計画を6か月間与えると、応答を示し、次に進行の後、カルボプラチン、エトポシド、TAXOTERE(登録商標)、ゲムシタビンを用いた化学療法のさらなるコースを続く2年間にかけて受け、偶発的な応答が2か月間以内持続する。次に、当該患者は、左縦隔腫瘤が5.5×3.5cmを測定しかつ胸水がある。
60歳男性は、腹痛及び触知可能な腫瘤の存在がある。当該患者は、CT試験及びFDG−PET試験を受け、縦隔、腋窩、頸部のリンパ節において病理学的アデノパチーを有する腫瘤の存在を確認する。臨床検査は、高いLDH及びβ−2−ミクログロブリン以外は顕著ではない。骨髄生検は、いくつかの傍小柱(paratrabecular)リンパ様凝集体及び傍リンパ様凝集体及び血管周囲リンパ様凝集体を明らかにする。これらは、免疫染色によるCD20、CD19、及びCD10の発現のあるリンパ球性である。最終的な診断は、段階2の濾胞性リンパ腫、第IVA期で、FLIPIスコアは4である。関与する最大のリンパ節の最長径は7cmである。当該患者に、CL2Aリンカーを用いてSN−38と結合したヒト化抗CD19モノクローナル抗体IgG(hA19)(IgGあたり6個の薬剤分子)を付与する。投薬は毎週6mg/kgを4週連続であり、2週間の休薬の後、4週間の治療周期を6週間ごとに反復する。5周期後に骨髄及び撮像(CT)による評価は部分的な応答を示し、この場合、測定可能な病変は約60%減少し、骨髄はほとんど浸潤していない。また、LDH及びβ−2−ミクログロブリン力価も低下する。
この51歳の女性は、前駆体であるフィラデルフィア染色体陰性のB細胞ALLについての療法下にあり、CD19、CD20、CD10、CD38、及びCD45についてのALL細胞の染色を示す。骨髄及び血液リンパ芽球の20%超は、CD19及びCD20を発現する。当該患者は、クロファラビン及びシタラビンを用いた先行療法を受けており、かなりの血液学的毒性を結果として生じるが応答はない。高用量シタラビン(ara−C)のコースも開始したが、患者によって耐容し得ない。当該患者に、6mg/kgの注入による週用量のhA19−CL2A−SN−38療法を5週間付与した後、2週間休薬し、本療法をさらに2回反復する。驚くべきことに、当該患者は、血液及び骨髄の計数における改善を示し、部分的な応答が判断されるのに十分である。好中球減少症(段階3)のため、2か月間の休薬後に、療法を8mg/kgで隔週でさらに4コースについて再開する。この時、当該患者は非常に改善されているので、幹細胞移植のための候補となり得る病期に当該患者をもっていくことを試行するための維持療法について考慮中である。
本患者は、再発性びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DCBCL)を罹患している62歳男性である。6コースのR−CHOP化学免疫療法の後、当該患者は今では、縦隔、腋窩、及び鼠蹊部のリンパ節において広がった広範囲のリンパ節を呈している。当該患者にエプラツズマブ−CL2A−SN−38(抗CD22)を12mg/kgの用量で毎週×3付与し、1週間休薬した後、さらに2周期ほど再度反復する。1週間後、当該患者をCT撮像によって評価し、当該患者の全腫瘍量を測定すると35%の減少を示し(部分的応答)、これは、次の3か月にわたって維持されるように見える。副作用は、療法後の血小板減少症ならびに段階1の吐き気及び嘔吐のみであり、2週間以内に解決する。注入反応を低下させるための前療法は与えていない。
35歳女性は、低段階及び良好なFLIPIスコアの濾胞性リンパ腫と診断され、頸部リンパ節、両方の腋窩、及び縦隔に存在する。当該患者の脾臓は肥大しておらず、骨髄生検は、疾患への関与を明らかにしていない。当該患者は、症状でみるとあまり影響されておらず、高い体温、寝汗、及び通常より幾分疲労している期間があるのみである。担当医は、経過観察過程を取らないことを決断するが、この女性に、毎週を2週間のコースの抗CD22エプラツズマブ−CL2A−SN−38と併用する毎週×4週間(200mg/m2)のヒト化抗CD20モノクローナル抗体ベルツズマブの皮下コースを組み合わせる低侵襲性療法を与え、各注入は8mg/kgの用量である。この併用療法は、2か月後に反復し、この後、当該患者をCT及びFDG−PET撮像試験ならびに骨髄生検によって評価する。驚くべきことに、疾患全部の約90%の減少がみられ、当該患者は次に、4週間休薬した後、本併用療法のさらにもう一回のコースを与えられる。4週間後の評価は、放射線(及び骨髄生検)の完全応答を示す。担当医は、8か月後に本療法コースを反復することを決断し、放射線検査/病理学的検査は、持続的な寛解完了を示す。
本患者は、測定可能な両側性頸部及び腋窩リンパ節(各2〜3cm)、4cm径の縦隔腫瘤、ならびに肥大した脾臓を有する低段階の濾胞性リンパ腫を呈する41歳女性である。当該患者に3コースのベルツズマブ−CL2A−SN−38(抗CD20−CL2A−SN−38)療法を与え、各コースは、3週間に1回注入する10mg/kgからなる。療法完了後、CTによる当該患者の腫瘍の測定は、80%の減少を示す。次に、当該患者に2つの追加的なコースの療法を与え、CT測定は、完全応答が達成されることを示す。このことは、FDG−PEG撮像によって確認される。
53歳女性は、6周期ほど与えたR−CHOP化学療法に対する部分的応答を示した8か月後に縦隔及び腹部の傍大動脈部位で再発性びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を呈する。当該患者は、より細胞毒性の強い化学療法を受けることを拒否するので、CL2Aリンカーを用いた抗体1分子あたり約6分子のSN−28へ結合したヒト化1F5抗CD20モノクローナル抗体10mg/kgからなるより軽度の療法を週1回、隔週で5回注入について与える。CT試験及びFDG−PET試験は、当該患者のリンパ腫の40%のさらなる減少を示すので、4週間の休薬期の後、療法を8mg/kgの用量で3週間ごとに合計5回の注入で再開する。当該患者の疾患の評価は、約80%の減少を明らかにする。
8年間のCLLの病歴があり、過去にフルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ療法に応答し、再発後にイブルチニブに応答して部分的な応答が9か月間持続した62歳男性は、進行性の疾患を罹患している。当該患者にリツキシマブ−CL2A−SN−38単独療法を12mg/kgを2週間ごとに3コース、8mg/kgへ減らして隔週でさらに4コースの投与計画で与える。50%超によって反映される血球減少または11g/dlよりも高いヘモグロビン濃度、1500個/cmmよりも高い好中球の絶対数、または11k/cmmよりも高い血小板計数の持続的な改善が観察され、これは約9か月間持続可能であった。
59歳男性は、CT、FDG−PET、及び免疫組織学的診断/病理学的診断によって確認されるような、胸部、腹部、鼠蹊部のリンパ節、及び肥大した脾臓を含む、DLBCLの複数部位を呈する。ベンダムスチンは、90mg/m2の用量で1日後及び2日後に付与し、7日後及び14日後に6mg/kgの用量のベルツズマブ−CL2A−SN−38と併用して4週間ごとに4周期付与する。その後、放射線による評価は部分的な応答を示す。2か月間の休薬の後、当該療法はさらに2周期反復し、次に放射線評価は完全応答を示す。血球減少、主に好中球減少症は管理可能であり、段階3のレベルに達していない。
本患者は、消化管愁訴及び嗜眠を呈した後にMCLと診断された68歳男性である。大腸内視鏡検査は、7cmの盲腸腫瘤を開示し、当該患者の精密検査は当該患者が第IV期疾患に罹患していることを明らかにする。当該患者に、25mgのレナリドマイドを毎日経口で1日後〜21日後に28日間の併用療法を付与する。2周期後、当該患者にベルツズマブ−CL2A−SN−38を隔週で10mg/kgの用量で3回の治療について付与し、2週間休薬する。これを次に再度反復する。本療法完了の2週間後、当該患者は、測定された自身の指標病変の部分的応答、及び可視化した他のリンパ節の減少を示す。4か月後、レナリドマイド療法を21日間反復した後、2コースのベルツズマブ−SN−38を行う。当該患者の疾患は次に、さらにより減少することが示されるが、なおも完全応答ではない。
体重減少の症状のある65歳男性は、胃周囲腫瘤の生検を受け、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と診断される。当該患者は、6周期の標準的なR−CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン)を用いて治療される。当該患者は、軽度の血小板減少症(50〜70k/ml)とともに長期間のかつ持続的な好中球減少症(700ANC)を罹患しているが、実際の貧血はない。当該患者のIPIは高い。胃周囲腫瘤は本療法後にいずれの変化も示さず、当該患者は、抗CD22エプラツズマブ−CL2A−SN−38の軽度の治療投与計画を履行する。これは、隔週に注入される4mg/kgの4回注入、次いで3週間に1回ごとのさらなる3回注入からなる投与計画である。当該患者の胃周囲リンパ腫は、1週間後にCTによって測定され、52%の顕著な減少を示す。当該患者は、本治療を3週間ごとにさらに3か月間続行し、自身のリンパ腫腫瘤のこの減少とともに、当該患者の体重の安定化ならびに当該患者の活力及び活動の改善を示し続ける。
42歳女性は、背中まで広がっている、下腹部に鋭く定常的なかつ重度の疼痛を呈している。臨床検査は顕著ではないが、腹部超音波は、前方左下にある、7.5×6.2×7.0cmを測定する異質な固形腫瘤を示す。CT走査は、左側の小腸腸間膜内に大きな腫瘤を、隣接するリンパ節の関与とともに明らかにする。当該腫瘤のCT誘導型針生検は、当該腫瘤が段階3の濾胞性リンパ腫であることを示す。免疫組織化学的検査は、CD19、CD20、CD22、Bcl−2及びBcl−6についての陽性結果を有するB細胞型を示す。PET試験は、横隔膜上、骨髄中、及び脾臓中に何ら疾患を明らかにしないが、骨髄生検はリンパ腫の関与を確認する。当該患者は、6周期のR−CHOP化学療法を受け、結果的に本療法に対する完全応答を4か月後に生じる。しかしながら、10か月後には、当該患者は、PET試験及び生検試験によって判定されるような自身の腹部腫瘤及び隣接するリンパ節の再発ならびに脾臓肥大及びより多くの骨髄関与を伴う再発を経験する。当該患者は今では、CL2Aリンカーを用いてIgGあたり6個のSN−38分子と結合したヒト化抗CD22モノクローナル抗体RFB4を8mg/kgの用量で毎週、3週間用いた後に8mg/kgで隔週をさらに4回の治療について持続するコースの療法を開始する。2週間後、当該患者はCT試験及びFDG−PET試験を受け、当該患者の腹部病変及び脾臓は40%の減少、ならびに骨髄の関与の漸進的な低下を示す。4週間の休薬後、4mg/kgで毎週、4週間の療法に次ぐ6mg/kgの隔週でのさらなる5回の治療についての療法を実施し、測定する病変すべてのサイズの合計のさらなる測定可能な減少が合計60%である。当該患者は、8mg/kgのhRFB4−CL2A−SN−38の月1回の次の5か月間についての維持療法を続行し、自身の治療応答を維持している。
CD22+前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)を罹患している29歳男性は、PEG−アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、シタラビン(ara−C)、ビンクリスチン、ロイコボリン、プレドニゾン、メトトレキサート、及び6−メルカプトプリンを用いた療法、ならびに改変型Larsonプロトコルの下での誘導/維持療法として付与するG−CSF(Neupogen)を用いた支持療法に対して応答しなかった。当該患者の白血病はフィラデルフィア染色体陰性である。血液及び骨髄の白血病芽球(leukemia blast)計数をもとに、当該患者は最低限の応答しか示さず、疾患は4か月後に進行する。当該患者は次に、6mg/kgの初期計画でエプラツズマブ−CL2A−SN−38を毎週4週間の投与を与えた後、6mg/kgの隔週でさらなる6回注入に減らす。当該患者は次に、血液及び骨髄の白血病芽球(leukemic blast)ならびに脾臓サイズ及び骨髄関与に関するFDG試験によって評価し、部分的応答に達するとともに、患者の全身レベルの徴候及び症状における付随する改善がある。本療法は次に、次の8か月間にわたって続行するが、5mg/kgで隔週であり、3週間は療法を続行し、2週間は休薬して、完全な寛解を達成する。当該患者は今では、造血幹細胞移植のための候補として評価中である。
HIDAC(高用量ara−C療法)に対して応答し損ねた後、前駆体B細胞型急性リンパ芽球性白血病を罹患しているこの20歳男性に、SN−38へ結合したhRFB4IgG(IgGあたり平均6個の薬剤分子)を用いたヒト化抗CD22療法を10mg/kgの投薬計画で毎週、2週間投薬した後、1週間休薬し、次いで、10mg/kgの注入を隔週でさらに5回の治療について与える。当該患者は次に、血液及び骨髄の白血病芽球の存在について評価し、90%超の減少を示す。4週間の休薬後、本療法コースを反復し、4週間後の評価は、PCRによって測定するように、最低限の残留疾患がないまま完全な応答を示す。
両側性頸部アデノパチー及び1.5〜2.0cmを測定する頸部リンパ節ならびに3cmの右腋窩リンパ節、ならびに2.5〜3.0cmを測定する腹部後リンパ節及び両側性骨盤リンパ節を有するこの56歳女性は、CD20及びCD22について陽性である第3期びらん性大細胞型B細胞性リンパ腫と診断される。当該患者は、21日間ごとにフィルグラスチム及び予防性抗生物質を付与する標準的なR−CHOP化学療法投与計画を履行する。本療法6周期を受けた後、当該患者に2か月間の休薬期間を付与した後、8mg/kgのエプラツズマブ−CL2A−SN−38を隔週で3回の治療について注入する地固め療法を履行する。R−CHOP化学療法を後の応答が最低限である(測定した病変における30%未満の変化)のに対し、エプラツズマブ−CL2A−SN−38との地固め療法は結果的に部分的応答を生じる(指標病変全部の合計における50%超の低下)。3か月間の休薬後、エプラツズマブ−CL2A−SN−38を用いる本療法コースを反復し、それとともに当該患者は再度、フィルグラスチム及び予防性抗生物質を付与され、当該患者の良好な寛解を維持する。
本患者は、右精巣の精巣癌の切除歴のある、両肺への同期性転移癌が併用化学療法に十分応答する30歳男性である。診断時に当該患者のα−フェトプロテイン(AFP)の血液力価は、1110ng/mlに上昇するが、療法の成功後は109ng/mlまで低下する。本患者は現在では、3年間の期間にわたるAFP力価の漸増を呈し、それゆえ、当該患者の身体のCT走査及びFDG−PET走査を実施し、両肺における肺転移癌の再発を明らかにする。当該患者は、IgGあたり6個の薬剤分子でSN−38と結合した抗AFP抗体IMMU−31IgGを用いた療法を受ける。当該患者は、本抗体−薬剤複合体12mg/kgの週用量を4週周期のうちの3週間受け、さらに1周期を反復するが、治療薬は10mg/kgまで減少させる。これを次にさらに2周期反復する。2週間後、当該患者の両肺の放射線検査は、転移癌が消失したことを明らかにする。当該患者の血中AFP力価は今では18ng/mlである。当該患者は、完全応答に達したとともに正常な活動に戻る。
B型肝炎感染、アルコール過剰及び喫煙歴のある58歳男性はまず、肝硬変に至り、次に、肝細胞癌の診断に至る。当該患者の肝臓の一部を切除した後の当該患者では当時、所属リンパ節も関与している。当該患者はソラフェニブ療法のコースを受け、何らかの全身性改善を示すが、所属リンパ節または2つの肺(右肺)の転移癌のいずれの減少もない。肝臓のCTも、残留している肝実質における再発があるかもしれないことを示唆する。この患者は今や、IMMU−31−CL2A−SN−38を用いた3コースの療法を付与され、各コースは、4週周期のうちの2週間は毎週16mg/kgの計画を含む。6用量を含む3コースの後、当該患者を再評価し、循環AFP力価が2000ng/mlの基準値から170ng/mlまで低下すること、及び当該患者の測定した指標病変の合計の20%の低下を示す。2か月間の休薬後、3周期からなるが、1回の注入当たり1mg/kgまで用量の減少するさらなるコースの療法を開始する。1か月後、測定した病変すべてが基準値の35%までより大きく減少するとともに、AFP血中力価の100ng/mlまでのわずかな低下がある。当該患者は、疾患の進行及び制限する毒性がない限り、1か月あたり1用量の維持療法を続行中である。
実施例2において説明した複合体は、2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸(MES)(pH6.5)で精製及び緩衝液交換し、トレハロース(25mM終濃度)及びポリソルベート80(0.01%(v/v)終濃度)を用いてさらに製剤化し、最終緩衝液濃度は賦形剤の添加の結果、22.25mMとなった。製剤化した複合体は、密封したバイアル中で凍結乾燥及び保存し、2℃〜8℃で保存した。凍結乾燥した免疫複合体は、当該保存条件下で安定であり、当該免疫複合体の生理学的活性を維持した。
Claims (6)
- 構造
の化合物CL2A−SN−38を生成する方法であって、以下
(式中、
PABOHはp−アミノベンジルアルコールを示し、
EEDQは2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンを示し、
PEG−N 3 はO−(2−アジドエチル)−O’−(N−ジグリコリル−2−アミノエチル)ヘプタエチレングリコールを示し、
DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを示し、
TBDMS−Clはtert−ブチルジメチルシリルクロリドを示し、
DMAPは4−ジメチルアミノピリジンを示し、
TBAFはテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを示し、
AcOHは酢酸を示し、
PH 3 Pはトリフェニルホスフィンを示し、
DCAはジクロロ酢酸を示し、
Fmocはフルオレニルメチルオキシカルボニル基を示し、
Lysはリジン残基を示し、
MMTはモノメトキシトリチル基を示し、
TBDMSはtert−ブチルジメチルシリル基を示し、
中間体4(10−O−TBDMS−SN−38)は、10位の水酸基がTBDMSで保護されたSN−38である)
に示すような反応スキームを実行することを含み、
前記反応スキームは、Lys(MMT)−PABOH(中間体2)をヘプタンで沈殿させる工程をさらに含み、
10−O−TBDMS−SN−38(中間体4)をトリホスゲン及びDMAPと反応させて10−O−TBDMS−SN−38−20−O−クロロギ酸(反応中間体5)を生成させる反応は、中間体4を含有するジクロロメタン反応混合物へトリホスゲンを添加することによって実行され、かつ前記トリホスゲンは少量ずつ添加されて、大規模製造中の発熱反応を低下させかつ高い反応収量を維持し、
銅触媒で触媒した付加環化反応によってアジド−PEG−Lys(MMT)−PABO−CO−20−O−SN−38(中間体7)をMCC−Yne(中間体8)と反応させて、MCC−PEG−Lys(MMT)−PABO−CO−20−O−SN−38(中間体9)を生成する反応は、14時間実施されて生成収量を改善し、
中間体9は、まずシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、次いでEDTAを用いて抽出されて銅が除去される、方法。 - CL2A−SN38のマレイミド部分を抗体または抗原結合抗体フラグメントと反応させて、SN38−結合抗体または抗体フラグメントを生成することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントは、F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、Fv、scFv、単一ドメイン抗体及びIgG4抗体の半分子からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体または抗体フラグメントは、1分子〜12分子のCL2A−SN38と結合している、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体は、LL1(抗CD74)、LL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、RS7(抗EGP−1)、PAM4(抗MUC5AC)、KC4(抗ムチン)、A19(抗CD19)、A20(抗CD20)、MN−14(抗CEACAM5)、MN−15(抗CEACAM6)、MN−3(抗CEACAM6)、R1(抗IGF−1R)、Mu−9(抗CSAp)、Immu31(抗AFP)、CC49(抗TAG−72)、J591(抗PSMA)、HuJ591(抗PSMA)、AB−PG1−XG1−026(抗PSMA二量体)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX)及びhL243(抗HLA−DR)からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体または抗体フラグメントは、炭酸脱水酵素IX、α−フェトプロテイン(AFP)、α−アクチニン4、ART−4、B7、Ba733、BAGE、BrE3−抗原、CA125、CAMEL、CAP−1、CASP−8/m、CCL19、CCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a〜e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK−4/m、CDKN2A、CTLA−4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF−1α、結腸特異的抗原p(CSAp)、CEACAM5、CEACAM6、c−Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP−1(TROP−2)、EGP−2、ELF2−M、Ep−CAM、線維芽細胞増殖因子(FGF)、Flt−1、Flt−3、葉酸受容体、G250抗原、GAGE、gp100、GRO−β、H2B、H3、H4、HLA−DR、HM1.24、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、HER2/neu、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF−1)、HSP70−2M、HST−2、Ia、IGF−1R、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IFN−λ、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−2、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−23、IL−25、インスリン様増殖因子1(IGF−1)、KS1−4、Le−Y、LDR/FUT、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MAGE、MAGE−3、MART−1、MART−2、NY−ESO−1、TRAG−3、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM−1/2、MUM−3、NCA66、NCA95、NCA90、PD−1、PD−L1、PD−1受容体、胎盤増殖因子、p53、PLAGL2、前立腺酸性ホスファターゼ、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF−1R、IL−6、IL−25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、サバイビン、サバイビン2B、TAC、TAG−72、テネイシン、TRAIL受容体、TNF−α、Tn抗原、トムソン・フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死性抗原(tumor necrosis antigen)、VEGFR、ED−Bフィブロネクチン、WT−1、17−1A抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、bcl−2、bcl−6、Kras、ならびに癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原へ結合する、請求項2に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13/948,732 US9028833B2 (en) | 2012-12-13 | 2013-07-23 | Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
US13/948,732 | 2013-07-23 | ||
PCT/US2014/034518 WO2015012904A2 (en) | 2012-12-13 | 2014-04-17 | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016534092A JP2016534092A (ja) | 2016-11-04 |
JP2016534092A5 JP2016534092A5 (ja) | 2017-04-27 |
JP6427789B2 true JP6427789B2 (ja) | 2018-11-28 |
Family
ID=54873835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016529755A Active JP6427789B2 (ja) | 2013-07-23 | 2014-04-17 | Cl2aリンカーを有する抗体−sn−38免疫複合体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3024460B1 (ja) |
JP (1) | JP6427789B2 (ja) |
CN (2) | CN105407891A (ja) |
AU (1) | AU2014293670B2 (ja) |
CA (1) | CA2914438C (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3464280B1 (en) * | 2016-06-06 | 2021-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
CN109562172B (zh) * | 2016-08-11 | 2022-08-16 | 免疫医疗公司 | 抗HLA-DR抗体药物缀合物IMMU-140(hL243-CL2A-SN-38)在HLA-DR阳性癌症中的功效 |
CN108066772B (zh) * | 2016-11-14 | 2021-07-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 靶向tacstd2的抗体与药物偶联体(adc)分子 |
WO2018102212A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Immunomedics, Inc. | Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (immu-132) |
JP7204132B2 (ja) * | 2017-05-02 | 2023-01-16 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | プラスミンにより切断可能な抗不溶性フィブリン抗体と薬物とのコンジュゲート |
CA3080236A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Bioactive molecule conjugate, preparation method and use thereof |
CN111542324B (zh) * | 2018-02-11 | 2023-09-12 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 细胞毒性剂及其偶联物、其制备方法及用途 |
WO2019195770A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods comprising anti-nrp2 antibodies |
CN113454108A (zh) * | 2019-01-23 | 2021-09-28 | 米伦纽姆医药公司 | 包含去免疫化志贺菌毒素a亚基效应子的cd38结合蛋白 |
WO2021121204A1 (zh) * | 2019-12-16 | 2021-06-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗cea抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途 |
EP4095148A4 (en) | 2020-01-22 | 2023-07-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | ANTI-TROP-2 ANTIBODY EXATECAN ANALOGUE CONJUGATE AND MEDICAL USE THEREOF |
CN111499685A (zh) * | 2020-03-30 | 2020-08-07 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体及其合成方法 |
CN113527498B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-03-04 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | 抗Trop2纳米抗体及其应用 |
CN113480651B (zh) * | 2021-07-19 | 2022-07-08 | 华东师范大学 | 一种靶向人cd133的纳米抗体及其制备方法和应用 |
AU2022314086A1 (en) | 2021-07-21 | 2024-02-22 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing anti-trop2 antibody drug conjugate and use thereof |
WO2023198200A1 (zh) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 缀合物与组合物及制备方法和用途 |
CN114917222B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-02-28 | 佛山病原微生物研究院 | 一种Ganetespib在制备用于抗腺病毒感染的药物中的用途 |
CN116139267A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-23 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 小鼠cd74单克隆抗体在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0028361D0 (en) * | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Glaxo Group Ltd | Method of separating extra chromosomal dna from other cellular components |
SE0104462D0 (sv) * | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Carlbiotech Ltd As | Peptide purifcation (Peptidrening) |
US8420086B2 (en) * | 2002-12-13 | 2013-04-16 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases |
CN102448494B (zh) * | 2009-02-13 | 2016-02-03 | 免疫医疗公司 | 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物 |
WO2011100131A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-18 | Alnylam Pharmacuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
CA2884313C (en) * | 2012-12-13 | 2023-01-03 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
-
2014
- 2014-04-17 AU AU2014293670A patent/AU2014293670B2/en active Active
- 2014-04-17 CN CN201480041766.2A patent/CN105407891A/zh active Pending
- 2014-04-17 CA CA2914438A patent/CA2914438C/en active Active
- 2014-04-17 JP JP2016529755A patent/JP6427789B2/ja active Active
- 2014-04-17 EP EP14828674.3A patent/EP3024460B1/en active Active
- 2014-04-17 CN CN201910347750.9A patent/CN110075295A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3024460A2 (en) | 2016-06-01 |
AU2014293670A1 (en) | 2015-12-24 |
CA2914438A1 (en) | 2015-01-29 |
EP3024460A4 (en) | 2017-06-14 |
CA2914438C (en) | 2022-06-14 |
EP3024460B1 (en) | 2020-07-22 |
JP2016534092A (ja) | 2016-11-04 |
CN110075295A (zh) | 2019-08-02 |
CN105407891A (zh) | 2016-03-16 |
AU2014293670B2 (en) | 2019-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10034950B2 (en) | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker | |
JP6741349B2 (ja) | 有効性の改善および毒性の減少のための、抗体およびsn−38からなるイムノコンジュゲートの投薬 | |
JP6427789B2 (ja) | Cl2aリンカーを有する抗体−sn−38免疫複合体 | |
JP6980980B2 (ja) | 抗hla‐drまたは抗trop‐2抗体と微小管阻害剤、parp阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド3‐キナーゼ阻害剤との併用は癌の治療効果を有意に改善する | |
US10751420B2 (en) | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker | |
JP2016513098A (ja) | 癌の標的治療用抗体と抱合した極めて強力なプロドラック形態の2−ピロリノドキソルビシン(p2pdox) | |
EP3316885B1 (en) | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker | |
US20230233694A1 (en) | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker | |
ES2886927T3 (es) | Inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170324 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181002 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181004 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6427789 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |