JP2016534092A5

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Publication number: JP2016534092A5
Application number: JP2016529755A
Authority: JP
Filing date: 2014-04-17
Publication date: 2017-04-27
Anticipated expiration: 2034-04-17

Claims

構造

の化合物ＣＬ２Ａ−ＳＮ−３８を生成する方法であって、以下

に示すような反応スキームを実行することを含む、前記方法。
ＳＮ−３８をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）と反応させて、１０−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−ＳＮ−３８（中間体４）を生成することをさらに含み、前記反応はジクロロメタン溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
１０−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−ＳＮ−３８（中間体４）をトリホスゲン及びＤＭＡＰと反応させて１０−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−ＳＮ−３８−２０−Ｏ−クロロギ酸（反応中間体５）を生成することをさらに含み、ここで、前記反応はトリホスゲンを、中間体４を含有するジクロロメタン反応混合物へ添加することによって実行され、かつ前記トリホスゲンは少量ずつ添加されて、大規模製造中の発熱反応を低下させかつ高い反応収量を維持する、請求項１に記載の方法。
Ｌｙｓ（ＭＭＴ）−ＰＡＢＯＨ（中間体２）をヘプタンで沈殿させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
銅触媒で触媒した付加環化反応によってアジド−ＰＥＧ−Ｌｙｓ（ＭＭＴ）−ＰＡＢＯ−ＣＯ−２０−Ｏ−ＳＮ−３８（中間体７）をＭＣＣ−Ｙｎｅ（中間体８）と反応させて、ＭＣＣ−ＰＥＧ−Ｌｙｓ（ＭＭＴ）−ＰＡＢＯ−ＣＯ−２０−Ｏ−ＳＮ−３８（中間体９）を生成することをさらに含み、前記反応は１４時間実施して生成収量を改善する、請求項１に記載の方法。
中間体９はシリカゲルクロマトグラフィーによってまず精製され、次いでＥＤＴＡを用いて抽出して銅を除去する、請求項５に記載の方法。
ＣＬ２Ａ−ＳＮ３８のマレイミド部分を抗体または抗原結合抗体フラグメントと反応させて、ＳＮ３８−結合抗体または抗体フラグメントを生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記抗体フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）_２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体及びＩｇＧ４抗体の半分子からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
前記抗体または抗体フラグメントは、１コピー〜１２コピーのＣＬ２Ａ−ＳＮ３８へ結合する、請求項７に記載の方法。
前記抗体は、ＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ＬＬ２（抗ＣＤ２２）、ＲＦＢ４（抗ＣＤ２２）、ＲＳ７（抗ＥＧＰ−１）、ＰＡＭ４（抗ＭＵＣ５ＡＣ）、ＫＣ４（抗ムチン）、Ａ１９（抗ＣＤ１９）、Ａ２０（抗ＣＤ２０）、ＭＮ−１４（抗ＣＥＡＣＡＭ５）、ＭＮ−１５（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ＭＮ−３（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、Ｒ１（抗ＩＧＦ−１Ｒ）、Ｍｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、Ｉｍｍｕ３１（抗ＡＦＰ）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ−７２）、Ｊ５９１（抗ＰＳＭＡ）、ＨｕＪ５９１（抗ＰＳＭＡ）、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６（抗ＰＳＭＡ二量体）、Ｄ２／Ｂ（抗ＰＳＭＡ）、Ｇ２５０（抗炭酸脱水酵素ＩＸ）及びｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
前記抗体または抗体フラグメントは、炭酸脱水酵素ＩＸ、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、α−アクチニン４、ＡＲＴ−４、Ｂ７、Ｂａ７３３、ＢＡＧＥ、ＢｒＥ３−抗原、ＣＡ１２５、ＣＡＭＥＬ、ＣＡＰ−１、ＣＡＳＰ−８／ｍ、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７０Ｌ、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＤＣ２７、ＣＤＫ−４／ｍ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＴＬＡ−４、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＸＣＬ１２、ＨＩＦ−１α、結腸特異的抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ｃ−Ｍｅｔ、ＤＡＭ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ−１（ＴＲＯＰ−２）、ＥＧＰ−２、ＥＬＦ２−Ｍ、Ｅｐ−ＣＡＭ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、Ｇ２５０抗原、ＧＡＧＥ、ｇｐ１００、ＧＲＯ−β、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＭ１．２４、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ−１）、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＴ−２、Ｉａ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−λ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＬ−２５、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）、ＫＳ１−４、Ｌｅ−Ｙ、ＬＤＲ／ＦＵＴ、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＲＴ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＴＲＡＧ−３、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ａｃ、ＭＵＣ１３、ＭＵＣ１６、ＭＵＭ−１／２、ＭＵＭ−３、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１受容体、胎盤増殖因子、ｐ５３、ＰＬＡＧＬ２、前立腺酸性ホスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＭＡ、ＰｌＧＦ、ＩＬＧＦ、ＩＬＧＦ−１Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、ＲＳ５、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＳＡＧＥ、Ｓ１００、サバイビン、サバイビン２Ｂ、ＴＡＣ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＲＡＩＬ受容体、ＴＮＦ−α、Ｔｎ抗原、トムソン・フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死性抗原（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｔｉｇｅｎ）、ＶＥＧＦＲ、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＷＴ−１、１７−１Ａ抗原、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ｂｃｌ−２、ｂｃｌ−６、Ｋｒａｓ、ならびに癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原へ結合する、請求項７に記載の方法。
ヒト対象における癌の治療剤であって、
抗体−ＣＬ２Ａ−ＳＮ−３８複合体を有効成分として含有し、
抗体−ＣＬ２Ａ−ＳＮ−３８複合体は、ＣＬ２Ａ−ＳＮ３８と抗体または抗原結合抗体フラグメントとの複合体であり、
ＣＬ２Ａ−ＳＮ−３８は、構造

の化合物である、
治療剤。
前記抗体または抗体フラグメントは、ＥＧＰ−１（ＴＲＯＰ−２）、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＤ７４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＳＡｐ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＭＵＣ５ａｃ、及びＡＦＰ（α−フェトプロテイン）からなる群から選択される抗原へ結合するものであり、前記治療剤は、抗体−ＣＬ２Ａ−ＳＮ−３８複合体が３ｍｇ／ｋｇと１８ｍｇ／ｋｇの間の薬用量で投与されるように用いられる、請求項１２に記載の治療剤。
前記抗体は、ｈＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ｈＬＬ２（抗ＣＤ２２）、ｈＲＦＢ４（抗ＣＤ２２）、ｈＲＳ７（抗ＴＲＯＰ−２）、ｈＰＡＭ４（抗ＭＵＣ５ａｃ）、ｈＭＮ−３（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ｈＭＮ−１４（抗ＣＥＡＣＡＭ５）、ｈＭＮ−１５（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ｈＡ１９（抗ＣＤ１９）、ｈＡ２０（抗ＣＤ２２）、ｈＭｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、ｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）及びｈＩＭＭＵ３１（抗ＡＦＰ）からなる群から選択される、請求項１２に記載の治療剤。
前記癌は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、結腸癌、胃癌、食道癌、甲状腺髄様癌、腎癌、乳癌、肺癌、膵癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、骨癌、脳癌、直腸癌、及び黒色腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の治療剤。
抗体−ＣＬ２Ａ−ＳＮ−３８複合体が、非結合型抗体、放射性標識抗体、薬剤結合型抗体、毒素結合型抗体、遺伝子療法、化学療法、治療用ペプチド、サイトカイン療法、オリゴヌクレオチド、限局性放射線療法、手術及び干渉性ＲＮＡ療法からなる群から選択される１つ以上の治療様式と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項１２に記載の治療剤。