CN111499685A - 具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体及其合成方法 - Google Patents

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CN111499685A CN202010239928.0A CN202010239928A CN111499685A CN 111499685 A CN111499685 A CN 111499685A CN 202010239928 A CN202010239928 A CN 202010239928A CN 111499685 A CN111499685 A CN 111499685A
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Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一系列具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体及其合成方法，这些中间体具有马来酰亚胺连接头，可以迅速和抗体上的巯基发生迈克尔加成反应，实现抗体偶联，将细胞毒素连接到抗体之上。

Description

具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一系列用于抗体药物偶联药物中间体及其合成方 法本。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其 原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用 进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统 的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性 和有效性。
ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀 伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD， 以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主 要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过 溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
目前大多数ADC具有共同的结构特征，如通过硫醇和烷基的马来酰亚胺反应形成的硫 代琥珀酰亚胺连接。ADC药物已公开的连接子存在设计比较单一，水溶性不好，抗体有效 载药量较小等问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一系列新型的具有马来酰亚胺连接头的ADC中间体，这些中 间体具有马来酰亚胺连接头，可以迅速和抗体上的巯基发生迈克尔加成反应，实现抗体偶 联，将细胞毒素连接到抗体之上。
本发明的再一目的是针对ADC药物存在的水溶性不好的问题，提供一种在氨基酸末端 连接亲水性的聚乙二醇链的结构，可有效提高ADC药物的水溶性。
实现本发明目的的技术方案如下。
一种具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体，具有通式X-Y-Z，X为Warhead部分，Warhead含有马来酰亚胺连接头，用于与抗体的巯基偶联，即X为包含马来酰亚胺 连接头的基团；Y为Linker部分，Linker用于连接Warhead和Toxin，Linker部分主要由 聚乙二醇、氨基酸(如赖氨酸)、多肽链(如缬氨酸-瓜氨酸，缬氨酸-赖氨酸等)、对氨基 苯甲醇、N，N-二甲基乙二胺这些结构组成，这些结构通过排列组合可以得到一系列新型 连接子，或者说Y包含
Figure BDA0002431860350000021
Figure BDA0002431860350000022
Figure BDA0002431860350000023
中的一种，或其组合形成的连接子；Z为Toxin部分，Toxin是细胞毒素，用 于杀灭肿瘤细胞，即Z为包含细胞毒素的基团，具体为用于杀灭肿瘤细胞的细胞毒素的基 团，ADC用的细胞毒素是广谱的毒素，主要是靠抗体来识别肿瘤细胞，如果没有抗体提供 靶向，人体细胞也会被杀死；n1＝4-24，
R1＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000024
Figure BDA0002431860350000025
R2＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000026
Figure BDA0002431860350000027
R3＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000028
Figure BDA0002431860350000031
R4＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000032
Figure BDA0002431860350000033
优选地，组成Y部分的氨基酸为赖氨酸，即Y部分包含赖氨酸对应的基团，在赖氨酸侧 链末端氨基上连接有聚乙二醇链，或者说Y包含
Figure BDA0002431860350000034
R1为
Figure BDA0002431860350000035
在
Figure BDA0002431860350000036
末端氨基上连接有聚乙二醇链
Figure BDA0002431860350000037
n2＝3-23。
优选地，X选自于
Figure BDA0002431860350000038
Figure BDA0002431860350000039
是EMCC结构式，
Figure BDA00024318603500000310
是SMCC结构式，
Figure BDA00024318603500000311
是MC结构式，
Figure BDA00024318603500000312
是Ma1结构式；
优选地，Y选自于式Ⅰ～Ⅺ中任意一种，式Ⅰ～Ⅺ为
Figure RE-GDA0002561603010000041
Figure RE-GDA0002561603010000051
Figure RE-GDA0002561603010000061
Figure RE-GDA0002561603010000071
优选地，Z选自于
Figure BDA0002431860350000062
Figure BDA0002431860350000063
是SN38结构式，
Figure BDA0002431860350000064
是 MMAE结构式，
Figure BDA0002431860350000065
是TPL结构式，其中SN38包括通过10位或20位两种 连接方式。
优选地，本发明所涉抗体偶联药物中间体为下列式A至式F、式H至式P、式S中所 示的任意一种：
Figure RE-GDA0002561603010000081
Figure RE-GDA0002561603010000091
Figure RE-GDA0002561603010000101
Figure RE-GDA0002561603010000111
Figure RE-GDA0002561603010000121
Figure RE-GDA0002561603010000131
本发明还提供一种具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体的合成方法，所述具 有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体的通式为X-Y-Z，所述方法包括将具有X、Y、 Z基团的化合物进行合成的步骤，其中
具有X基团的化合物为包含马来酰亚胺连接头的化合物，
具有Y基团的化合物包括聚乙二醇、氨基酸、多肽链、对氨基苯甲醇、N，N-二甲基乙二胺中的一种或多种，或者说具有Y基团的化合物中包括
Figure BDA0002431860350000112
Figure BDA0002431860350000113
Figure BDA0002431860350000121
这些结构式中的一种 或多种，
具有Z基团的化合物为细胞毒素，具体为用于杀灭肿瘤细胞的细胞毒素，
n1＝4-24，
R1＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000122
Figure BDA0002431860350000123
R2＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000124
Figure BDA0002431860350000125
R3＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000126
Figure BDA0002431860350000127
R4＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000128
Figure BDA0002431860350000129
优选地，在试剂EMCC、CuBr和PPh3的作用下或在试剂McOSu和DIPEA的作用下，使具有X基团的化合物和具有Y基团的化合物发生反应。
优选地，在试剂DMAP和三光气作用下，或DNPC和DIPEA作用下，或HOBT作用下， 使具有Y基团的化合物和具有Z基团的化合物发生反应。
优选地，具有Y基团的化合物包含赖氨酸对应的基团，在试剂DIPEA和HATU作用下，使赖氨酸侧链末端氨基与聚乙二醇链发生反应。
优选地，反应溶剂为DCM或DMF。
上述原料、试剂等除特别说明外，均为市售可得。
利用本发明设计并合成的一系列新型的具有马来酰亚胺连接头的ADC中间体，这些 中间体包括具有马来酰亚胺连接头的部分、连接子部分和细胞毒素部分，可以迅速和抗体 上的巯基发生迈克尔加成反应，实现抗体偶联，将细胞毒素连接到抗体之上。
利用本发明设计并合成的在赖氨酸侧链末端氨基上连接聚乙二醇链，增加ADC药物 的水溶性。
附图说明
图1a是本发明合成的化合物A的核磁共振谱图。
图1b是本发明合成的化合物A的液相色谱图。
图1c是本发明合成的化合物A的质谱图。
图2a是本发明合成的化合物B的核磁共振谱图。
图2b是本发明合成的化合物B的液相色谱图。
图2c是本发明合成的化合物B的质谱图。
图3a是本发明合成的化合物C的核磁共振谱图。
图3b是本发明合成的化合物C的液相色谱图。
图3c是本发明合成的化合物C的质谱图。
图4a是本发明合成的化合物D的液相色谱图。
图4b是本发明合成的化合物D的质谱图
图5a是本发明合成的化合物E的核磁共振谱图。
图5b是本发明合成的化合物E的液相色谱图。
图5c是本发明合成的化合物E的质谱图。
图6a是本发明合成的化合物F的核磁共振谱图。
图6b是本发明合成的化合物F的液相色谱图。
图6c是本发明合成的化合物F的质谱图。
图7a是本发明合成的化合物H的液相色谱图。
图7b是本发明合成的化合物H的质谱图。
图8a是本发明合成的化合物I的液相色谱图。
图8b是本发明合成的化合物I的质谱图。
图9a是本发明合成的化合物J的核磁共振谱图。
图9b是本发明合成的化合物J的液相色谱图。
图9c是本发明合成的化合物J的质谱图。
图10a是本发明合成的化合物K的核磁共振谱图。
图10b是本发明合成的化合物K的液相色谱图。
图11a是本发明合成的化合物L的核磁共振谱图。
图11b是本发明合成的化合物L的液相色谱图。
图12a是本发明合成的化合物M的核磁共振谱图。
图12b是本发明合成的化合物M的液相色谱图。
图12c是本发明合成的化合物M的质谱图。
图13a是本发明合成的化合物N的核磁共振谱图。
图13b是本发明合成的化合物N的液相色谱图。
图13c是本发明合成的化合物N的质谱图。
图14a是本发明合成的化合物O的核磁共振谱图。
图14b是本发明合成的化合物O的液相色谱图。
图14c是本发明合成的化合物O的质谱图。
图15a是本发明合成的化合物P的核磁共振谱图。
图15b是本发明合成的化合物P的液相色谱图。
图15c是本发明合成的化合物P的质谱图。
图16a是本发明合成的化合物S的液相色谱图。
图16b是本发明合成的化合物S的质谱图。
具体实施方式
如本发明所用，常用的缩写具有本领域中的常规含义。
Figure BDA0002431860350000141
Figure BDA0002431860350000151
Figure BDA0002431860350000161
具有马来酰亚胺连接头表示具有马来酰亚胺基。
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步非限制性的详细说明。需要指出 的是，下述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
本发明提供了具有马来酰亚胺连接头的抗体药物偶联物中间体的合成方法，具有马来 酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体的通式为X-Y-Z，本发明提供的方法包括将具有X、Y、 Z基团的化合物进行合成的步骤，其中
具有X基团的化合物为包含马来酰亚胺连接头的化合物，
具有Y基团的化合物包括聚乙二醇、氨基酸、多肽链、对氨基苯甲醇、N，N-二甲基乙二胺中的一种或多种，或者说具有Y基团的化合物为包含
Figure BDA0002431860350000162
Figure BDA0002431860350000163
Figure BDA0002431860350000164
这些结构式中的一种或多种，
具有Z基团的化合物为细胞毒素，具体为用于杀灭肿瘤细胞的细胞毒素，
n1＝4-24，
R1＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000171
Figure BDA0002431860350000172
R2＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000173
Figure BDA0002431860350000174
R3＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000175
Figure BDA0002431860350000176
R4＝H、Me、isopropyl、
Figure BDA0002431860350000177
Figure BDA0002431860350000178
在试剂EMCC、CuBr和PPh3的作用下或在试剂McOSu和DIPEA的作用下，使具有X基团的化合物和具有Y基团的化合物发生反应。
在试剂DMAP和三光气作用下，或DNPC和DIPEA作用下，或HOBT作用下，使具有Y 基团的化合物和具有Z基团的化合物发生反应。
当Y基团中包含赖氨酸对应的基团，或者说Y包含
Figure BDA0002431860350000179
R1为
Figure BDA00024318603500001710
在试剂DIPEA和HATU作用下，使赖氨酸侧链末端氨基与聚乙二醇链发生反应。
反应溶剂为DCM或DMF。
根据实施方式合成化合物A～S。
化合物A～S为一系列新型的具有马来酰亚胺连接头的ADC中间体，这些中间体具有马 来酰亚胺连接头，可以迅速和抗体上的巯基发生迈克尔加成反应，实现抗体偶联，将细胞 毒素连接到抗体之上。
化合物I、J、K、L、P为一种在氨基酸末端连接亲水性的聚乙二醇链的结构，可有效提高ADC药物的水溶性。
中间体化合物A～S合成实施例如下：
(1)化合物A的合成实施例
化合物A的合成路线
Figure BDA0002431860350000181
合成A-01：
将VC1002溶于DCM，加入DEA，室温反应4小时，LCMS显示原料反应完全。将 反应液旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得化合物A-01(白 色固体，450mg，产率38％)。
合成A-02：
将L-2、HATU、DIEA溶于DCM，室温搅拌30分钟，加入A-01，室温搅拌2小时， LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水 ＝10∶90～90∶10，v∶v)，收集冻干得A-02(白色固体，420mg，产率83％)。
合成A-03：
将TBDMS-SN38(182mg，0.36mmol)和DMAP(132mg，1.08mmol)溶于二氯甲 烷(2mL)，氮气保护下加入三光气(48mg，0.16mmol)，室温搅拌反应5分钟，得一 黄色溶液。加入A-02的二氯甲烷溶液(300mg in 2mL)，室温搅拌反应5分钟，LCMS 显示原料反应完全。反应液水洗，旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10， v∶v)，收集冻干得A-03(白色固体，300mg，产率65％)。
A-02合成A-03的步骤即具有Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有Y-Z结构的化合物。
合成A-04：
将A-03(480mg，0.36mmol)溶于THF，加入TBAF(554.3mg，1.0mmol)，室温 搅拌1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶ 水＝10∶90～90∶10，v∶v)，收集冻干得A-04(白色固体，325mg，产率68％)。
合成化合物A
将A-04(325mg，0.24mmol)，EMCC(80mg，0.29mmol)，CuBr(14mg，0.096mmol)， PPh3(13mg，0.048mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，氮气保护下室温搅拌反应4小时，LCMS 显示原料反应完全。反应液水洗，旋干，制备纯化，收集冻干得化合物A(白色固体，170 mg，产率41％，HPLC纯度98.4％)。
A-04合成A的步骤即具有X基团的化合物与具有Y-Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
(2)化合物B的合成实施例
化合物B的合成路线
Figure BDA0002431860350000201
合成B-01：
将CLA-L(941mg)，DNPC(329mg)溶于DCM(10mL)，加入DIPEA(0.02mL)， 室温反应1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相 乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得B-01(白色固体，850mg，产率71％)。
合成B-02：
将B-01(322mg)，SN38(114mg)，DIPEA(52mg)溶于4mL DMF，室温反应 1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水 ＝10∶90～90∶10)，收集冻干得B-02(白色固体，167mg，产率42％)。
B-01合成B-02的步骤即具有Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有Y-Z结构的化合物。
合成B-03：
将B-02(167mg)，EMCC(38mg)，CuBr(2mg)，PPh3(6mg)溶于二氯甲烷(4mL)， 氮气保护下室温搅拌反应4小时，LCMS显示原料反应完全。反应液水洗，旋干，中压反 相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得B-03(白色固体，167mg，产率80％)。
B-02合成B-03的步骤即具有X基团的化合物与具有Y-Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成化合物B
将B-03(170mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入DCA(1mL)氮气保护下室温搅拌 反应1小时，LCMS显示原料反应完全。反应液旋干，制备纯化，收集冻干得化合物B (浅黄色固体，85mg，产率54％，HPLC纯度98.2％)。
(3)化合物C的合成实施例
化合物C的合成路线
Figure BDA0002431860350000211
合成C-01：
将Boc-SN38(1.08g)和DMAP(806mg)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下加 入三光气(288mg)，室温搅拌反应5分钟，得一黄色溶液。加入Boc-DMEA(456mg) 的二氯甲烷溶液(456mg in 2mL)，室温搅拌反应5分钟，LCMS显示原料反应完全。反 应液水洗，旋干得粗品C-01(黄色固体，1.2g，产率77％)。
合成C-02：
将C-01(1.2g)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶剂，氮气保护 下室温搅拌反应2小时，LCMS显示原料基本反应完全。反应液加入5mL乙腈稀释，低 温浓缩至约4mL体积，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得C-02 (黄色固体，900mg，产率80％)。
合成C-04
将C-03(323mg)，C-02(174mg)，DIPEA(87mg)溶于2mL DMF，室温反应1 小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水 ＝10∶90～90∶10)，收集冻干得C-04白色固体，410mg，产率96％)。
C-03合成C-04的步骤即具有Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有Y-Z结构的化合物。
合成C-05
将C-04(400mg)，EMCC(83mg)，CuBr(14mg)，PPh3(13mg)溶于二氯甲 烷(5mL)，氮气保护下室温搅拌反应2小时，LCMS显示原料反应完全。反应液水洗， 旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得C-05(白色固体，260 mg，产率56％)。
C-04合成C-05的步骤即具有X基团的化合物与具有Y-Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成化合物C：
将C-05(260mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入DCA(1mL)氮气保护下室温搅拌 反应30分钟，LCMS显示原料反应完全。反应液加入乙腈(2mL)，低温浓缩除去二氯 甲烷，制备纯化，收集冻干得化合物C(白色固体，130mg，产率58％)。
(4)化合物D的合成实施例
化合物D的合成路线
Figure BDA0002431860350000221
合成D-02：
将D-01(800mg)、HATU(548mg)、DIEA(258.4mg)溶于DCM，室温搅拌 30分钟，加入L-1(609mg)，室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水 洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10，v∶v)，收集冻干得D-02(白色 固体，700mg，产率51％)。
合成D-03：
将D-02(700mg)溶于8mLDCM，加入2mL DEA，室温反应4小时，LCMS显示原 料反应完全。将反应液旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90-90∶10)，收集冻干 得D-03(白色固体，528mg，产率83％)。
合成D-04：
将D-03(528mg)，McOSu(187mg)溶于10mL DCM，加入DIPEA(193mg)， 室温反应3小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相 乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得D-04(白色固体，670mg，产率87％)。
D-03合成D-04的步骤即具有X基团的化合物与具有Y基团的化合物进行反应，形成含有X-Y结构的化合物。
合成D-05：
将Boc-SN38(292mg)和DMAP(216mg)溶于二氯甲烷(5mL)，氮气保护下加入三 光气，0℃搅拌反应5分钟，得一黄色溶液。加入D-04(666mg)的二氯甲烷溶液(666mg in 5mL)，0℃搅拌反应5分钟，LCMS显示原料反应完全。反应液水洗，旋干，中压反 相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10，v∶v)，收集冻干得D-05(白色固体，380mg， 产率41％)。
D-04合成D-05的步骤即具有X-Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成化合物D：
将D-05(50mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶剂，氮气保护 下室温搅拌反应1小时，LCMS显示原料基本反应完全。反应液加入乙腈(2mL)，低 温浓缩除去二氯甲烷，制备纯化，收集冻干得化合物D(白色固体，15mg，产率39％，HPLC 纯度97.3％)。
(5)化合物E的合成实施例
化合物E的合成路线
Figure BDA0002431860350000241
合成E-01
将L-2(1.04g)、HATU(860mg)、DIEA(485mg)溶于10mL DCM，室温搅拌 30分钟，加入Lys-Mtt(756mg)，室温搅拌1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应 液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10，v∶v)，收集冻干得E-01 (白色固体，860mg，产率49％)。
合成E-02
将E-01(860mg)、TBDMS-SN38(506mg)、EDC-HCl(230mg)、DMAP(34mg) 溶于DCM(10mL)，室温搅拌16小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干， 中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝30∶70，v∶v)，收集冻干得E-02(白色固体，490mg， 产率38％)。
E-01合成E-02的步骤即具有Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有Y-Z结构的化合物。
合成E-03
将E-02(390mg)溶于THF，加入TBAF(102mg)，室温搅拌10分钟，LCMS显 示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10，v∶ v)，收集冻干得E-03(白色固体，325mg，产率91％)。
合成E-04
将E-03(325mg)，EMCC(68mg)，CuBr(14mg)，PPh3(13mg)溶于二氯甲烷(4 mL)，氮气保护下室温搅拌反应4小时，LCMS显示原料反应完全。反应液水洗，旋干， 制备纯化，收集冻干得E-04(白色固体，230mg，产率58％)。
E-03合成E-04的步骤即具有X基团的化合物与具有Y-Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成化合物E
将E-04(230mg)溶于二氯甲烷(3mL)，加入DCA(0.4mL)氮气保护下室温搅 拌反应1小时，LCMS显示原料反应完全。反应液旋干，制备纯化，收集冻干得化合物E (浅黄色固体，103mg，产率55％，HPLC纯度99.5％)。
(6)化合物F的合成实施例
化合物F合成路线：
Figure BDA0002431860350000251
化合物F合成实施例：
合成F-02：
称取F-01(500mg)，加入DMF10mL，室温搅拌溶解，加入EEDQ(330mg)，搅 拌30min，再加入PABOH(165mg)，常温搅拌过夜。
后处理：加入DCM搅拌，过滤得白色固体，滤饼用DCM洗涤，得产物F-02(436mg 白色固体。Y＝73％).
合成F-03：
将F-02(436mg)溶于10mL DMF，加入2mLDEA，室温反应4小时，LCMS显示原 料反应完全。将反应液旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干 得F-03(白色固体，268mg，产率83％)。
合成F-04：
将F-03(268mg)，McOSu(350mg)溶于10mLDMF，加入DIPEA(193mg)，室 温反应3小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙 腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得F-04(白色固体，270mg，产率87％)。
F-03合成F-04的步骤即具有X基团的化合物与具有Y基团的化合物进行反应，形成含有X-Y结构的化合物。
合成F-05：
将F-04(127mg)，DNPC(61mg)溶于DMF(2mL)，加入DIPEA(3mg)，室温 反应18小时，LCMS显示原料反应完全。反应液中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝70∶30， v∶v)，收集冻干得F-05(110mg，产率65％)。
合成F：
将F-05(110mg)，F-06(248mg)，DIPEA(77mg)溶于DMF(2mL)，室温反 应20小时，LCMS显示原料反应完全。反应液中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝60∶40，v∶v)， 收集冻干得F(白色固体，60mg，产率45％)。
(8)化合物H的合成实施例
化合物H的合成路线：
Figure BDA0002431860350000261
合成H-01
将D-04(2.2g)，DNPC(0.7g)溶于DCM(20mL)，加入DIPEA(0.02mL)，室 温反应16小时，LCMS显示原料反应完全。反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶ 水＝70∶30，v∶v)，收集冻干得H-01(1.4g，产率56％)。
合成H-02
将H-0l(1.4g)，SN38(0.43g)，DIPEA(209mg)溶于DMF(20mL)，室温反 应3小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶ 水＝60∶40，v∶v)，收集冻干得H-02(白色固体，150mg，产率10％)。
H-01合成H-02的步骤即具有X-Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成H
将H-02(150mg)溶于二氯甲烷(2mL)，加入DCA(0.25mL)氮气保护下室温搅 拌反应1小时，LCMS显示原料反应完全。反应液旋干，制备纯化，收集冻干得化合物H (80mg，产率60％，HPLC纯度99.5％)。
(9)化合物I的合成实施例
化合物I的合成路线：
Figure BDA0002431860350000271
称取原料化合物D(50mg)，和DIPEA(10mg)溶解于5ml的DCM.然后加入15.5 mgMPEG4NHS，室温反应3h。反应液中加入5ml乙腈，浓缩除去DCM后直接高压制 备得到10mg化合物I。
D合成I的步骤即在赖氨酸侧链末端氨基上连接聚乙二醇链。
(10)化合物J的合成实施例
化合物J的合成路线：
Figure BDA0002431860350000281
称取原料化合物H(50mg)，和DIPEA(10mg)溶解于5ml的DCM.然后加入 MPEG4NHS(15.5mg)，室温反应3h。反应液中加入5ml乙腈，浓缩除去DCM后直接 高压制备得到15mg化合物J
H合成J的步骤即在赖氨酸侧链末端氨基上连接聚乙二醇链。
(11)化合物K的合成实施例：
化合物K的合成路线：
Figure BDA0002431860350000282
合成K-01：
将L-1(3.36g)，McOSu(2.25g)溶于DCM(20Ml)，加入DIPEA(1.70g)，室温反应16 小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液水洗旋干，中压反相纯化(流动相乙腈∶水 ＝10∶90～90∶10)，收集冻干得K-01(白色固体，2.6g，产率56％)。
L-1合成K-01的步骤即具有X基团的化合物与具有Y基团的化合物进行反应，形成含有X-Y结构的化合物。
合成K-02
将Boc-SN38(3.2g)和DMAP(2.4g)溶于二氯甲烷(30mL)，氮气保护下加入三 光气，室温搅拌反应5分钟，得一黄色溶液。加入K-01的二氯甲烷溶液(2.6g in 20mL)， 室温搅拌反应5分钟，LCMS显示原料反应完全。反应液加入乙腈10mL，浓缩出去DCM， 中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得K-02(白色固体，1.2g，产 率27％)。
K-01合成K-02的步骤即具有X-Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成K-03
将K-02(500mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶剂，氮气保护下 室温搅拌反应1小时，LCMS显示原料基本反应完全。反应液加入5mL乙腈稀释，低温 浓缩至约4mL体积，中压反相纯化(流动相乙腈∶水＝10∶90～90∶10)，收集冻干得K-03 (60mg，产率17％)。
合成化合物K
将MeO-Peg8-COOH(19mg)、HATU(21mg)、DIEA(10mg)溶于DCM，室 温搅拌30分钟，加入K-03(40mg)，室温搅拌1小时，LCMS显示原料反应完全。反应液 加入乙腈2mL，低温浓缩出去DCM，制备纯化，收集冻干得化合物K(16mg，产率 28％)。
K-03合成K的步骤即在赖氨酸侧链末端氨基上连接聚乙二醇链。
(12)化合物L的合成实施例：
化合物L的合成路线：
Figure BDA0002431860350000301
合成L-02
称取原料MPEG8COOH 697mg，DIPEA 655mg和HATU 963mg溶解于50ml的 DCM.然后加入800mg L-01，室温反应5h。除去溶剂DCM，所得残留物用中压反相纯 化，然后冻干得到740mg的L-02。产率50.7％
L-01合成L-02的步骤即在赖氨酸侧链末端氨基上连接聚乙二醇链。
合成L-03
称取原料L-02740mg，加入DCM 10mL，室温搅拌5分钟，然后加入二乙胺2.5mL， 常温搅拌反应5h。后处理：旋蒸除掉溶剂，剩余油状物中压反相纯化冻干得到L-03(300mg， 产率54.5％)
合成L-04
称取原料L-03(280mg)和DIEA(84mg)于单口瓶中，加入DCM 10mL，室温搅拌 溶解，加入MttCl(126mg)，常温搅拌过夜。后处理：旋蒸除掉溶剂，中压反相纯化， 冻干得产物L-04(白色固体，320mg，产率82％)
合成L-05
称取原料L-04(450mg)，DNPC(182.5mg)于单口瓶中，加入DMF 5mL，室温搅拌 溶解，加入DIEA(129mg)，常温搅拌3h。LCMS检测原料消耗完全。加入SN38(196 mg).常温搅拌过夜。后处理：直接通过中压反相纯化冻干得到产物L-05(85mg)。
L-04合成L-05的步骤即具有Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有Y-Z结构的化合物。
合成L-06
称取原料L-05(85mg)加入到二氯乙酸1ml和DCM 3ml的混合溶剂中。常温搅拌 2h。后处理：反应液用水洗，有机相浓缩后中压反相纯化冻干得到L-06(45mg)。
合成L
称取原料6(45mg)，McOSU(20mg)于单口瓶中，加入DCM 5mL，室温搅拌溶解，然 后加入DIPEA(15mg)。常温搅拌过夜。后处理：旋蒸除掉溶剂，高压反相纯化，洗脱 剂ACN/H2Owith TFA(10-95％)。冻干得产物化合物L(白色固体，13mg)。
L-06合成L的步骤即具有X基团的化合物与具有Y-Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
(13)化合物M的合成实施例
化合物M的合成路线：
Figure BDA0002431860350000311
合成M-02
称取原料M-01(1.00g)，MMAE(674mg)，HOBt(115mg)，于单口瓶中，加入DMF 10mL，室温搅拌溶解，加入吡啶(672mg)，N2保护下搅拌15h。后处理：反应体系直接 用中压反相纯化，洗脱剂ACN/H2O(10-95％)，样品出峰位置乙腈浓度为75％左右。冻干得 产物M-02(560mg白色固体。Y＝37.8％)
M-01合成M-02的步骤即具有X-Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
合成化合物M
称取原料M-02(150mg)于单口瓶中，加入DCM 5mL，室温搅拌溶解，加入二氯乙酸1mL，常温搅拌2h。后处理：TLC检测原料8反应结束，旋蒸除掉溶剂，中压反相纯化， 洗脱剂ACN/H2O with TFA(10-95％)，样品出峰位置乙腈浓度为45％左右。冻干得化合物M (110mg白色固体。Y＝85.9％)
(14)化合物N的合成实施例
化合物N的合成路线：
Figure BDA0002431860350000321
N-01的合成
称取Fmco-Val-OH(6.68g)，加入DCM 200mL，室温搅拌溶解，加入EEDQ(7.31g)， 搅拌30min，再加入L-1(10.0g)，常温搅拌过夜。
后处理：过滤得白色固体，滤饼用DCM洗涤，过滤得产物N-01(14.61g白色固体。 Y＝89.5％).
N-02的合成
称取原料N-01(10.0g)，加入DCM 50mL，室温搅拌，原料不溶解，加入DEA 100mL，原料逐渐溶解，常温搅拌过夜。
后处理：旋蒸除掉溶剂，剩余油状物用200mL溶剂(PE∶EA＝20∶1)在-10℃打浆2h，过 滤得白色固体，滤饼用200mL溶剂(PE∶DCM＝10∶1)洗涤，过滤得产物N-02(6.70g白色 固体。Y＝91.5％)
N-04的合成
称取原料N-03(3.89g)，加入DCM 150mL，室温搅拌溶解，加入EEDQ(3.46g)， 搅拌30min，再加入N-02(6.23g)，常温搅拌过夜。
后处理：旋蒸除掉溶剂，剩余油状物用200mL溶剂(PE∶EA＝20∶1)打浆2h，过滤得固体，滤饼用200mL溶剂(PE∶DCM＝10∶1)洗涤，过滤得产物N-04(10.0g黄色固体。Y＝100％)
N-05的合成
称取原料雷公藤甲素(100mg)，加入DCM 5mL，室温搅拌溶解，加入三光气(36mg)，搅拌10min，LCMS检测雷公藤甲素反应结束，再加入原料N-04(270mg)，常温搅拌 2h。
后处理：旋蒸除掉溶剂，剩余物直接中压反相纯化，洗脱剂ACN/H2O(0.05％TFA)，产 物出峰位置，乙腈浓度为50-60％，冻干得产物N-05(70mg白色固体)。
N-04合成N-05的步骤即具有X-Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
化合物N的合成
称取原料N-05(50mg)于单口瓶中，加入DCM 3mL，室温搅拌溶解，加入二氯乙酸1mL，常温搅拌2h。
后处理：旋蒸除掉溶剂，中压反相纯化，洗脱剂ACN/H2O with TFA(10-95％)，样品出 峰位置乙腈浓度为40-45％左右。冻干得化合物N(35mg白色固体。Y＝85.4％)
(15)化合物O的合成实施例
化合物O的合成路线：
Figure BDA0002431860350000331
O-01的合成：
将VC1002(200mg)，加入DMF 8mL氮气保护下室温搅拌溶解，加入MMAE(206mg)， 冰水降温10度左右，HOBt(36mg)加入，10度左右滴加DIPEA氮气保护下自然升至室 温反应16小时左右。LC-MS/HPLC检测，原料反应完毕。
后处理：直接中压反相过柱纯化。收集冻干得化合物O-01(181mg)
VC1002合成O-01的步骤即具有Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有Y-Z结构的化合物。
O-02的合成：
将O-01(400mg)加入50mL单口瓶，溶于DMF(10mL)，滴加入DIPA(2mL) 室温搅拌16h。LC-MS/HPLC检测，原料反应完毕。
后处理：直接中压反相过柱纯化。收集冻干得O-02(450mg)。
化合物O的合成：
取Mal-Peg4-COOH(91.6mg)，HATU(86mg)，加入DCM 8mL，搅拌下，DIPEA (59mg)加入反应体系，室温搅拌30min，体系由非均相变为均相，取O-02(200mg)加 入反应体系，室温搅拌16h。HPLC/LC-MS检测，原料反应完毕。
后处理：旋蒸除去DCM，加入6mL乙腈减压蒸馏除去DCM。粗品加入6mL乙腈溶 解，利用制备液相制备纯化。收集冻干得化合物O(126mg)。
O-02合成O的步骤即具有Y-Z基团的化合物与具有X基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物.
(16)化合物P的合成实施例
化合物P的合成路线：
Figure BDA0002431860350000341
将Peg24-COOH(112mg)和HATU(86mg)，加入DCM 2mL，搅拌下，将DIPEA (16mg)加入反应体系，室温搅拌30min，体系由非均相变为均相，取P-01(74mg)加 入反应体系，室温搅拌1小时。LC-MS检测，原料反应完毕。
后处理：旋蒸除去DCM，加入6mL乙腈旋蒸除去DCM。粗品加入6mL乙腈溶解， 利用制备液相制备纯化。收集冻干得化合物P(46mg)。
P-01合成P的步骤即在赖氨酸侧链末端氨基上连接聚乙二醇链。
(17)化合物S的合成实施例
化合物S的合成路线：
Figure BDA0002431860350000351
S-01的合成：
将L-1(1g)，Fmoc-PEG4-COOH(0.96g)，HATU(1.12g)溶于DCM(20mL)，加 入DIPEA(0.77g)，室温下搅拌2h，LCMS检测，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液洗一次， 饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到S-01(1.7g)。
S-02的合成：
将S-01(1.7g)溶于DCM(20mL)，加入二乙胺(4mL)，室温下搅拌过夜，LCMS 检测反应完毕他，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩 至干，得到S-02(1.2g)。
S-03的合成：
将S-02(1.2g)，McOSU(0.7g)溶于DCM(20mL)，加入DIPEA(0.58g)，室温下搅拌 2h，LCMS检测，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠 干燥，浓缩至干，用甲基叔丁基醚(20mL)打浆得到S-03(1.0g)。
S-02合成S-03的步骤即具有X基团的化合物与具有Y基团的化合物进行反应，形成含有X-Y结构的化合物。
S-04的合成：
将Boc-SN38(130mg)，DMAP(95mg)溶于DCM(10mL)，室温下搅拌2min， 加入三光气(34mg)，室温下搅拌5min，LCMS检测，反应中间体较好，加入S-03(250mg)， 搅拌10min，LCMS检测，反应完毕，高压制备纯化得到S-04(50mg)。
S-03合成S-04的步骤即具有X-Y基团的化合物与具有Z基团的化合物进行反应，形成含有X-Y-Z结构的化合物。
化合物S的合成：
将S-04(50mg)溶于DCM(10mL)，加入TFA(2mL)，室温下搅拌30分钟，LCMS 检测，原料反应完毕，停止反应，高压制备，得到化合物S(10mg)。

Claims (9)

1.一种具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体，其特征在于，
通式为X-Y-Z，其中，
X为包含马来酰亚胺连接头的基团，
Y为连接子，所述Y包含
Figure FDA0002431860340000011
Figure FDA0002431860340000012
Figure FDA0002431860340000013
中的一种或多种，Z为包含细胞毒素的基团，
n1＝4-24，
R1＝H、Me、isopropyl、
Figure FDA0002431860340000014
Figure FDA0002431860340000015
R2＝H、Me、isopropyl、
Figure FDA0002431860340000016
Figure FDA0002431860340000017
R3＝H、Me、isopropyl、
Figure FDA0002431860340000018
Figure FDA0002431860340000019
R4＝H、Me、isopropyl、
Figure FDA00024318603400000110
Figure FDA00024318603400000111
2.如权利要求1所述的中间体，其特征在于，所述Y包含
Figure FDA0002431860340000021
所述R1为
Figure FDA0002431860340000022
在
Figure FDA0002431860340000023
末端氨基上连接有聚乙二醇链
Figure FDA0002431860340000024
n2＝3-23。
3.如权利要求1所述的中间体，其特征在于，
所述X选自于
Figure RE-FDA0002561600000000026
Figure RE-FDA0002561600000000027
中的任意一种，
所述Y选自于下列式Ⅰ至式Ⅺ中所示的任意一种：
Figure RE-FDA0002561600000000031
Figure RE-FDA0002561600000000041
Figure RE-FDA0002561600000000051
所述Z选自于
Figure RE-FDA0002561600000000052
中的任意一种。
4.如权利要求1所述的中间体，其特征在于，所述中间体为下列式A至式F、式H至式P、式S中所示的任意一种，
Figure RE-FDA0002561600000000061
Figure RE-FDA0002561600000000071
Figure RE-FDA0002561600000000081
Figure RE-FDA0002561600000000091
Figure RE-FDA0002561600000000101
5.一种具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体的合成方法，其特征在于，所述具有马来酰亚胺连接头的抗体偶联药物中间体的通式为X-Y-Z，所述方法包括将具有X、Y、Z基团的化合物进行合成的步骤，其中
具有X基团的化合物为包含马来酰亚胺连接头的化合物，
具有Y基团的化合物包括聚乙二醇、氨基酸、多肽链、对氨基苯甲醇、N，N-二甲基乙二胺中的一种或多种，
具有Z基团的化合物为细胞毒素。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在试剂EMCC、CuBr和PPh3的作用下或在试剂McOSu和DIPEA的作用下，使所述具有X基团的化合物和所述具有Y基团的化合物发生反应。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在试剂DMAP和三光气作用下，或DNPC和DIPEA作用下，或HOBT作用下，使所述具有Y基团的化合物和所述具有Z基团的化合物发生反应。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述具有Y基团的化合物包含赖氨酸，在试剂DIPEA和HATU作用下，使赖氨酸侧链末端氨基与聚乙二醇链发生反应。
9.如权利要求5-8任一项所述的方法，其特征在于，反应溶剂为DCM或DMF。
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