JP2013511540A - マルチアームポリマー−薬物コンジュゲートの塩形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2009年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/262,463号明細書、及び2009年12月24日に出願された米国仮特許出願第61/290,072号明細書の各々に対する優先権の利益を主張し、これらは双方とも、全体として参照により本明細書に援用される。
に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩形態を提供し、式中、nは、約20〜約600、又は約20〜500(例えば、40〜約500)の範囲の整数であり、及び上記のコンジュゲートを含む組成物で見ると、組成物中に含まれる全てのコンジュゲートのイリノテカン部分の塩基性窒素の95モルパーセント超(及びある場合には96モルパーセント超、97モルパーセント超、及びさらには98モルパーセント超)が、ハロゲン化水素(HX)塩形態(式中Xは、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物から選択される)にプロトン化されている。
を、モル過剰のハロゲン化水素酸で処理するステップであって、それにより保護基を除去してグリシン−イリノテカンハロゲン化水素
を形成するステップと、
(ii)ステップ(i)からの脱保護したグリシン−イリノテカンハロゲン化水素を4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−スクシンイミド
と塩基の存在下でカップリングして、4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩(ペンタエリスリトリル−4アーム−(PEG−1−メチレン−2−オキソ−ビニルアミノアセテート連結型イリノテカンハロゲン化水素塩)とも称される)
を形成するステップと、
(iii)4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を沈殿により回収するステップとを含む。この方法に関して、方法の実施に用いられるポリマー試薬は特に限定されず、活性化エステルを有する他のポリマー試薬を4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−スクシンイミドの代わりに用いてもよい。
を有し、式中、各nは20〜1000(例えば50〜1000)の整数である。
ハロゲン化水素塩:これまでに示したとおり、本発明の1つ又は複数の実施形態では水溶性ポリマー及び活性薬剤コンジュゲートが提供され、ここでコンジュゲートはハロゲン化水素塩の形態(例えば、4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンのハロゲン化水素塩)である。かかるコンジュゲートは新規の固体状態の形態を表す。イリノテカンコンジュゲートを含有する組成物を再現性のある形で調製する方法が提供され、ここで−組成物中の全てのイリノテカンコンジュゲートに関して−イリノテカンの全塩基性窒素原子の95モルパーセント超がハロゲン化水素(HX)塩形態にプロトン化されている方法が見出されたとともに、本明細書に提供される。さらに、ハロゲン化水素塩が、例えば遊離塩基形態のコンジュゲートと比較したとき、加水分解に対する安定性の向上を示すことが見出された。例えば実施例3を参照のこと。
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートは(具体的にとる形態、例えば、塩基形態、塩形態、混合塩などとは無関係に)水溶性ポリマーを含む。典型的には、コンジュゲートを形成するため、水溶性ポリマー−ポリマー試薬の形態−が活性薬剤と、その活性薬剤中に含まれる求電子体又は求核体で(コンジュゲーション条件下に)カップリングされる。例えば、水溶性ポリマー(ここでも、例えば活性化エステルを有するポリマー試薬の形態)を、1つ又は複数の塩基性アミン基(又は他の塩基性窒素原子)、すなわちpKが(コンジュゲーション後に測定して)約7.5〜約11.5であるアミンを有する活性薬剤とカップリングすることができる。
式中、
は、活性薬剤中に含まれる求電子体又は求核体との反応に好適な官能基のいずれかを形成するさらなる原子のための位置を示す。例示的な官能基としては、NHSエステル、アルデヒドなどが挙げられる。
を有するリンカーは、置換基はリンカーの長さに有意に寄与しないと見なされるため、11原子の鎖長を有すると見なされる。例示的なリンカーとしては二官能性化合物、例えばアミノ酸(例えば、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、フェンルアラニン(phenlalanine)、メチオニン、セリン、システイン、サルコシン、バリン、リジンなど)が挙げられる。アミノ酸は天然に存在するアミノ酸であっても、又は天然には存在しないアミノ酸であってもよい。好適なリンカーとしてはまた、オリゴペプチドも挙げられる。
これまでに示したとおり、活性薬剤とのコンジュゲート(並びにその塩形態)の調製(例えば)に有用性がある水溶性ポリマーは、市販品を入手することができる。しかしながら、本明細書にさらに記載するとおり、活性薬剤とのコンジュゲート(並びにその塩形態)の調製に特に適した水溶性ポリマーの調製方法−この方法は、これまでに記載がなされた水溶性ポリマー調製方法とは異なる−が提供される。
アルコキシル化するステップは、アルコキシル化条件を用いて、オキシラン化合物の繰り返し反応によってモノマーの逐次付加が達成されるように実施される。アルコキシル化可能なオリゴマーが最初に1つ又は複数のヒドロキシル官能基を有する場合、アルコキシル化可能なオリゴマー中のそれらのヒドロキシル基の1つ又は複数が、強塩基との反応によって反応性アルコキシドに変換され得る。次に、オキシラン化合物がアルコキシル化可能な官能基(例えば、反応性アルコキシド)と反応し、それにより反応性アルコキシドに付加されるのみならず、別の反応性アルコキシドが末端となるような形でも付加される。その後、先に付加して反応させたオキシラン化合物の反応性アルコキシド末端でオキシラン化合物を繰り返し反応させると、効果的に高分子鎖が生成される。
式中(この構造に関して):
R1は、H及びアルキル(好ましくはアルキルの場合には低級アルキル)からなる群から選択され;
R2は、H及びアルキル(好ましくはアルキルの場合には低級アルキル)からなる群から選択され;
R3は、H及びアルキル(好ましくはアルキルの場合には低級アルキル)からなる群から選択され;及び
R4は、H及びアルキル(好ましくはアルキルの場合には低級アルキル)からなる群から選択される。
新規アルコキシル化方法で使用するアルコキシル化可能なオリゴマーは、少なくとも1個のアルコキシル化可能な官能基を有しなければならない。しかしながらアルコキシル化可能なオリゴマーは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個又はそれ以上のアルコキシル化可能な官能基を有してもよく、アルコキシル化可能なオリゴマーが1〜6個のアルコキシル化可能な官能基を有することが好ましい。
CH3O−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
(直前の構造に限り、式中、nは13〜100の整数である)。
HO−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
(式中、直前の構造についてのみ、nは13〜100の整数である)であり、
これは簡潔な形ではHO−PEG−OHと表すことができ、ここで−PEG−記号は以下の構造単位:
−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−
(直前の構造に限り、式中、nは13〜100の整数である)
を表すものと理解される。
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は1〜50、例えば10〜50であり(又は他の方法では、構造の分子量が300ダルトン〜9,000ダルトン(例えば、約500ダルトン〜5,000ダルトン)となるように定義され;
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は2〜50、例えば10〜50であり(又は他の方法では、構造の分子量が300ダルトン〜9,000ダルトン(例えば、約500ダルトン〜5,000ダルトン)となるように定義され;
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は2〜35、例えば約8〜約40であり(又は他の方法では、構造の分子量が750ダルトン〜9,500ダルトン(例えば、500ダルトン〜5,000ダルトン)となるように定義され;及び
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は2〜35、例えば5〜35である(又は他の方法では、構造の分子量が1,000ダルトン〜13,000ダルトン(例えば、500ダルトン〜5,000ダルトン)となるように定義される。
アルコキシル化可能なオリゴマーは合成手段によって得ることができる。この点について、アルコキシル化可能なオリゴマーは、(a)300ダルトン未満(例えば、500ダルトン未満)の分子量を有する前躯分子をアルコキシル化して、アルコキシル化可能なオリゴマー又はプレポリマーを含む反応混合物を形成するステップと、(b)反応混合物からアルコキシル化可能なオリゴマーを分離するステップとにより調製される。前躯分子をアルコキシル化するステップは、概して先に考察したアルコキシル化するステップの条件及び要件に従う。アルコキシル化可能なオリゴマーを分離するステップは、当該技術分野で公知の任意のステップを用いて実施することができるが、反応において全てのオキシラン化合物を消費させることと、クエンチするステップを能動的に実行することと、当該技術分野で公知の手法によって最終反応混合物を分離することと(例えば、あらゆる揮発性材料を留去すること、固形の反応副産物をろ過又は洗浄で除去すること、及びクロマトグラフィー手段を適用することを含む)を含み得る。
本明細書に記載される方法に基づき調製されるアルコキシル化ポリマー材料は、アルコキシル化可能なオリゴマーの構造に対応する基本構造を有し得る(すなわち、直鎖状のアルコキシル化可能なオリゴマーは直鎖状のアルコキシル化ポリマー材料となり、4アーム型のアルコキシル化可能なオリゴマーは4アーム型アルコキシル化ポリマー材料となる等)。結果として、アルコキシル化ポリマー材料は、直鎖状、分枝状及びマルチアーム型を含め、数多くの可能な幾何学的配置のいずれかをとり得る。
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は以下の範囲の1つ又は複数を満足する:10〜1,000;10〜500;10〜250;50〜1000;50〜250;及び50〜120(又は他の方法では、構造の分子量が2,000ダルトン〜180,000ダルトン、例えば2,000ダルトン〜120,000ダルトンとなるように定義される);
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は以下の範囲の1つ又は複数を満足する:10〜1,000;10〜500;10〜250;50〜1,000;50〜250;及び50〜120(又は他の方法では、構造の分子量が2,000ダルトン〜180,000ダルトン、例えば2,000ダルトン〜120,000ダルトンとなるように定義される);
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は以下の範囲の1つ又は複数であり、それを満足する:10〜750;40〜750;50〜250;及び50〜120(又は他の方法では、構造の分子量が3,000ダルトン〜200,000ダルトン、例えば12,000ダルトン〜200,000ダルトンとなるように定義される);及び
式中(直前の構造に限り)、nの平均値は以下の範囲の1つ又は複数であり、それを満足する:10〜600及び35〜600(又は他の方法では、構造の分子量が4,000ダルトン〜215,000ダルトン、例えば12,000ダルトン〜215,000ダルトンとなるように定義される)。
本明細書に提供される本発明の別の態様は、アルコキシル化ポリマー材料を含む組成物であり、これにはアルコキシル化ポリマー材料を含む任意の組成物のみならず、アルコキシル化ポリマー材料を例えばポリマー試薬にさらに変化させた組成物、並びにかかるポリマー試薬の活性薬剤とのカップリングから形成されるコンジュゲートの組成物もまた含まれる。特に、本明細書に記載される方法の有益性は、高純度のアルコキシル化ポリマー材料を含有する組成物を実現する能力である。この組成物は、実質的に低い含有量の高分子量の不純物(例えば、所望のアルコキシル化ポリマー材料の分子量より大きい分子量を有するポリマー含有種)及び低い含有量の低分子量ジオール不純物(すなわち、HO−PEG−OH)の双方を有し、いずれかの不純物タイプが(及び好ましくは双方の不純物タイプとも)合計で8wt%未満、及びより好ましくは2wt%未満であるものとして特徴付けることができる。それに加えて又は代えて、この組成物はまた、アルコキシル化ポリマー材料(並びにアルコキシル化ポリマー材料から形成されるポリマー試薬を含む組成物、及びかかるポリマー試薬と活性薬剤とをコンジュゲートすることから形成されるコンジュゲートの組成物)の純度が92wt%超、より好ましくは97wt%超であるものとしても特徴付けることができる。ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)及びゲルろ過クロマトグラフィー(GFC)を用いてアルコキシル化ポリマー材料を特徴付けることができる。これらのクロマトグラフ法は、組成物を分子量によってその成分に分離することが可能である。実施例7及び実施例8に記載される生成物の例示的なGFCトレースを、それぞれ図7及び図8として提供する。
本明細書に提供されるアルコキシル化ポリマー材料並びに特定の反応基を有するようにさらに修飾されたアルコキシル化ポリマー生成物(以下「ポリマー試薬」と称する)は、例えば活性薬剤とのコンジュゲートに有用である。本明細書に記載されるポリマー試薬との反応に適した生物学的に活性な薬剤の好ましい基は、求電子基及び求核基である。例示的な基としては、第一級アミン、カルボン酸、アルコール、チオール、ヒドラジン及びヒドラジドが挙げられる。本明細書に記載されるポリマー試薬との反応に適したかかる基は当業者に公知である。従って本発明は、コンジュゲーション条件下で活性薬剤を本明細書に記載されるポリマー試薬と接触させるステップを含む、コンジュゲートの作製方法を提供する。
を有することができ、式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、各々、水素;ハロ;アシル;アルキル(例えばC1〜C6アルキル);置換アルキル;アルコキシ(例えばC1〜C6アルコキシ);置換アルコキシ;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;ニトロ;アジド;アミド;ヒドラジン;アミノ;置換アミノ(例えばモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ);ヒドロキシカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニルアミノ;カルバモイルオキシ;アリールスルホニルオキシ;アルキルスルホニルオキシ;−C(R7)=N−(O)i−R8(式中、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はアリールであり、iは0又は1であり、及びR8はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又は複素環である);及びR9C(O)O−(式中、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、又はR10−O−(CH2)m−(式中、mは1〜10の整数であり、R10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環である)である)からなる群から独立して選択されるか;又はR2がR3と共に又はR3がR4と共に置換又は非置換メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はエチレンオキシを形成し;R6はH又はOR’(式中、R’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである)である。図示されないが、前掲の構造において20位以外の位置(例えば、10位、又は11位など)に対応するヒドロキシル基を有する類似体が、可能な活性薬剤の範囲内に包含される。
本明細書に記載されるハロゲン化水素塩組成物は水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲート、好ましくはマルチアーム型ポリマー生物活性コンジュゲートを含む。例示的な水溶性ポリマーは上記に記載される。ここで活性薬剤を考えると、活性薬剤は小分子薬物、オリゴペプチド、ペプチド、又はタンパク質である。活性薬剤は、水溶性ポリマーとコンジュゲートされるとき、アミン基などの少なくとも1個の塩基性窒素原子(すなわち、水溶性ポリマーにコンジュゲートされないアミン又は他の塩基性窒素を含有する基)を含む。ハロゲン化水素塩において、塩基性窒素原子はハロゲン化水素塩としてプロトン化された形態であり、すなわちコンジュゲート内の薬物の塩基性窒素原子の少なくとも90モルパーセント、又は少なくとも91モルパーセント、又は少なくとも92モルパーセント、又は少なくとも93モルパーセント、又は少なくとも94モルパーセント、又は少なくとも95モルパーセント、より好ましくは95モルパーセント超がHX形態にプロトン化されている。
を有することができ、式中、R1〜R5は、各々、水素;ハロ;アシル;アルキル(例えば、C1〜C6アルキル);置換アルキル;アルコキシ(例えば、C1〜C6アルコキシ);置換アルコキシ;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;ニトロ;アジド;アミド;ヒドラジン;アミノ;置換アミノ(例えば、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ);ヒドロキシカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニルアミノ;カルバモイルオキシ;アリールスルホニルオキシ;アルキルスルホニルオキシ;−C(R7)=N−(O)i−R8(式中、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はアリールであり、iは0又は1であり、及びR8はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又は複素環である);及びR9C(O)O−(式中、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環であるか、又はR10−O−(CH2)m−(式中、mは1〜10の整数であり、及びR10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環である)である)からなる群から独立して選択され;又はR2はR3と共に又はR3はR4と共に置換又は非置換メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はエチレンオキシを形成し;R6はH又はOR’(式中、R’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである)である。
前述の実施形態において、活性薬剤SN−38のマルチアーム型ポリマーコアとの共有結合は、以下に示すとおり同様に20−ヒドロキシル位で、任意選択によりグリシンなどの介在リンカーを介して起こる。
水溶性ポリマーと活性薬剤との例示的なコンジュゲートは、上記に記載したとおりの数多くの構造特徴のいずれかを有し得る。すなわち、コンジュゲートは直鎖状構造を有してもよく、すなわち典型的には一方又は双方のポリマー末端でそれに共有結合するそれぞれ1つ又は2つの活性薬剤分子を有してもよい。或いは、コンジュゲートはフォーク型、分枝状又はマルチアーム型構造を有してもよい。好ましくは、コンジュゲートはマルチアーム型ポリマーコンジュゲートである。
カルボン酸を有する(従って活性薬剤、例えばイリノテカンに共有結合しない)上記に示される所与のポリマーアーム末端について、4アーム−PEG−CM(「CM」=−CH2C(O)−)アームから延在する他の可能な末端としては、OH、−OCH3、
、−NH−CH2−C(O)−OH、NH−CH2−C(O)−OCH3、
が挙げられる。
C−[CH2−O−(CH2CH2O)n−CH2−C(O)−TERM]4、
により包含される構造を有し、式中nは、いずれの場合も、20〜約500、又は40〜約500の値を有する整数であり、及びTERMは、いずれの場合も、−OH、−OCH3、
、−NH−CH2−C(O)−OH、−NH−CH2−C(O)−OCH3、
及び−NH−CH2−C(O)−O−Irino(「GLY−Irino」)(式中、Irinoはイリノテカンの残基である)からなる群から選択され;及び
(ii)組成物中の4アームコンジュゲートの少なくとも90%における各Termについて、その少なくとも90%が−NH−CH2−C(O)−O−Irinoであり、及び(iii)組成物中の−NH−CH2−C(O)−O−イリノテカン部分の少なくとも90%のうち、イリノテカンの塩基性窒素原子の少なくとも90モルパーセントが塩化水素塩などのハロゲン化水素形態にプロトン化されている。好ましくは、組成物中の−NH−CH2−C(O)−O−イリノテカン部分の少なくとも90%のうち、イリノテカンの塩基性窒素原子の少なくとも91モルパーセント、又は少なくとも92モルパーセント、又は少なくとも93モルパーセント、又は少なくとも94モルパーセント又は少なくとも95モルパーセント又は95モルパーセント超がハロゲン化水素形態にプロトン化されており、ここでハロゲン化水素含有量はイオンクロマトグラフィーにより決定することができる。
本組成物はハロゲン化水素塩、典型的には塩化水素塩である。すなわち、上記に記載したものなどのコンジュゲートは、組成物中に、コンジュゲートにある(並びにバルク組成物にある)の塩基性窒素原子の少なくとも90%がプロトン化形態で(すなわち、ハロゲン化水素塩として)存在するように提供される。ハロゲン化水素塩組成物は、安定して再現性のある形で調製される。
混合酸性塩を形成し、特徴付けたところで、実施例6に詳細に提供されるとおり、完全なハロゲン化水素塩、すなわちイリノテカンの塩基性窒素原子の少なくとも90%がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されているものを合成する方法を考案した。水溶性ポリマーコンジュゲートの酸性塩は、化学合成の技術分野で公知の事項と併せて本明細書に提供される指針をふまえることで、市販の出発物質から調製することができる。
酸性塩は獣医学用途或いは人間医学用途の医薬製剤又は組成物の形態であり得る。例示的な製剤は、典型的には酸性塩を1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体との、及び任意選択により任意の他の治療成分、安定剤などとの組み合わせで含み得る。1つ又は複数の担体は、他の製剤成分と適合性があり、且つ被投与者/患者に過度に有害でないという意味で薬学的に許容可能なものでなければならない。ハロゲン化水素酸塩は、任意選択によりバルク形態又は単位用量形態で、生成物を水分及び酸素に対する曝露から保護する包装を含む容器又は入れ物に収容される。
本明細書に記載される酸性塩は、任意の動物、特にヒトを含めた哺乳動物における、未修飾の活性薬剤に応答性を示す任意の病態の治療又は予防に使用することができる。一つの代表的な酸性塩である4アーム−ペンタエリスリトリル−PEG−グリシン−イリノテカン塩化水素は、抗癌剤のイリノテカンを含むもので、様々な型の癌の治療において特に有用である。
本発明の実施には、特に指示されない限り、当該分野の技術範囲内である有機合成などの従来技術が用いられる。かかる技術は文献に十分な記載がある。試薬及び材料は、特に反する記述がない限り市販されている。例えば、M.B.Smith及びJ.March,「March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions Mechanisms and Structure」,第6版(New York:Wiley−Interscience,2007年),上掲、及び「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」,第1〜7巻,第2版:「A Comprehensive Review of the Synthetic Literature」 1995−2003(Organic Chemistry Series),Katritsky,A.R.ら編,Elsevier Scienceを参照のこと。
Ar アルゴン
CM カルボキシメチル又はカルボキシメチレン(−CH2COOH)
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
GLY グリシン
HCl 塩酸
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
IRT イリノテカン
IPC イオン対クロマトグラフィー
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
MW 分子量
NMR 核磁気共鳴
PEG ポリエチレングリコール
RT 室温
SCM スクシンイミジルカルボキシメチル(−CH2−COO−N−スクシンイミジル)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
ペンタエリスリトリルベースの4アーム−PEG20K−OHを日油株式会社(日本)から入手した。4アーム−PEG20K−OHは構造:C−(CH2O−(CH2CH2O)NH)4を有し、式中、各nは約113である。
ペンタエリスリトリル−4アーム−(PEG−1−メチレン−2オキソ−ビニルアミノアセテート連結型イリノテカン)−20K「4アーム−PEG−Gly−Irino−20K」混合トリフルオロ酢酸.塩化水素塩の調製
反応スキーム:
イリノテカン・HCl三水和物(1モル又は677g)及びDMF(10L)を60℃の蒸留器に装入した。イリノテカン・HCl三水和物がDMF中に溶解した後、徐々に完全真空を適用することによって60℃で共沸蒸留してイリノテカン・HCl三水和物から水を除去した。残留DMFから固形物が形成されると、ヘプタン(最大60L)を蒸留器に装入して40〜50℃で残留DMFを除去した。目視確認によりヘプタンが除去された後、共沸蒸留を停止して固形物(イリノテカン・HCl)を17±2℃に冷却した。カップリング反応のため、t−boc−グリシン(1.2モル)、4−DMAP(0.1モル)をDCM(1L)に溶解し、DCM(19L)を蒸留器に装入した。目視で混合物が十分に分散した後、融解したDCC(1.5モル)を添加し、反応を進めさせた。反応はアルゴン又は窒素ブランケット下で十分に混合しながら、且つポット温度17±2℃で実施した。
ステップ1からのt−boc−グリシン−イリノテカン(1モル)を撹拌しながらDCMに溶解し、目視で均一な溶液を形成した。この溶液にTFA(15.8モル)を、5〜10分間の時間をかけて添加し、得られた溶液を約2時間撹拌した。残留する出発物質をRP−HPLCによって計測し、約5%未満であると決定された。次にアセトニトリルを反応溶液に添加し、室温において目視で均一な溶液を形成した。次にこの溶液をMTBE(46.8kg)に添加し、35℃で十分に撹拌して結晶化を促進した。任意選択によりMTBEの使用を低減するため、15〜40℃で蒸留することにより反応溶液中のDCMをアセトニトリルに置き換えた。溶媒交換後、生成物を含有する溶液を、結晶化温度(35℃)で十分に撹拌されている約50%少ない容量のMTBE(23kg)に添加した。30分間から1時間にわたり混合を続けた。得られた固形物をろ過し、ケーキをMTBEで洗浄した。
ステップ2からのグリシン−イリノテカン・TFA/HCl塩粉末を反応容器に加え、それにDCM(約23L)を添加した。混合物を約10〜30分間撹拌してグリシン−イリノテカン・TFA/HCl塩をDCM中に分散させた。次にトリエチルアミン(グリシン−イリノテカンTFA/HCl塩粉末中約1.05モル(HCl+TFA)モル)を、ポット温度を24℃以下に維持する速度で徐々に添加した。得られた混合物を10〜30分間撹拌してGLY−IRT(グリシン修飾イリノテカン)遊離塩基を溶解させた。
実施例1からの「4アーム−PEG−Gly−Irino−20K」生成物の混合塩としての特性決定
実施例1からの生成物をイオンクロマトグラフィー(IC分析)により分析した。4アーム−PEG−Gly−Irino−20Kの様々な生成物ロットのIC分析結果については以下の表1を参照のこと。
4アーム−PEG−Gly−Irino−20Kのストレス安定性試験
4アーム−PEG−Gly−Irino−20K生成物組成物の評価を目的として加速安定性試験を実施した。様々な量のプロトン化されたイリノテカンを含み、且つHCl塩に対するTFAの量が異なる組成物を調べた。
API包装条件をシミュレートするため実施例1で形成された生成物の4アーム−PEG−Gly−Irino−20K、化合物5(約1〜2g)をPEG PE「ホワールトップ(whirl top)」袋に計量し、別の「ホワールトップ(whirl top)」袋に入れた。一つの試験では(結果は図1に示す)、試料を25℃/60%RHの環境チャンバに4週間入れた。別の試験では、試料を40℃/75%RHの環境チャンバに最長数ヶ月入れた(結果は図2及び図3に示す)。試験の最中、試料を定期的に採取して分析した。
試験の結果を図1、図2及び図3に示す。図1では、25℃及び60%相対湿度で保存した試料についての4アーム−PEG−Gly−Irino−20Kピーク面積パーセントが時間に対してプロットされる。示されるデータは、>99%HCl塩(<1%遊離塩基、三角)、94%塩合計(6%遊離塩基、四角)、及び52%塩合計(48%遊離塩基、丸)からなる試料についてのものである。グラフの傾きは、遊離塩基の含有量が増すほど生成物の安定性が低下することを示している。用いたストレス条件下では(すなわち、25℃、最長28日間)、4アーム−PEG−Gly−Irino−20Kピーク面積の減少が遊離イリノテカンの増加と良好に相関したことから、分解様式が主としてエステル結合の加水分解によることでイリノテカンが放出されることが示される。観察された結果に基づけば、生成物中の遊離塩基の量が増すと加水分解に対する安定性の低下につながるものと思われる。従って、プロトン化されたイリノテカンを含有する割合が高い生成物ほど、プロトン化されたイリノテカンの含有が(モルパーセントを基準として)より少ない生成物と比べて加水分解に対してより高い安定性を有するものと思われる。
キラリティー試験
4アーム−PEG−Gly−Irino−20Kにおけるイリノテカンの炭素−20のキラリティーを決定した。
加水分解試験
全てのPEG化イリノテカン種は(特定の形態−遊離塩基、混合TFA.塩化物塩、又は塩化物塩とは無関係に)4アーム−PEG−Gly−Irino−20Kの一部と見なされる;各種はきれいに加水分解して>99%純度のイリノテカンを生じる。さらに、完全に薬物負荷された主要なDS4種(4本のポリマーアームの各々に対して共有結合したイリノテカン)及び部分的に置換された種−DS3(3本のポリマーアームに対して共有結合したイリノテカン)、DS2(ポリマーアームのうち2本に対して共有結合したイリノテカン)及びDS1種(単一のポリマーアームに対して共有結合したイリノテカン)−は全て、同じ速度で加水分解して遊離薬物のイリノテカンを放出する。
ペンタエリスリトリル−4アーム−(PEG−1−メチレン−2オキソ−ビニルアミノアセテート連結型イリノテカン)−20K「4アーム−PEG−Gly−Irino−20K」塩化水素塩の調製
パート1:イリノテカン塩化水素三水和物(IRT.HCl.3H2O)の乾燥
IRT・HCl・3H2O(45.05g、66.52mmol)を反応器に装入した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(666mL、14.7mL/g IRT・HCl・3H2O、DMF含水量300ppm以下)を反応器に装入した。緩徐に撹拌しながら反応器を60℃(ジャケット温度)に加熱した。イリノテカン(IRT)が完全に溶解した後(5〜10分間)、5〜10mbarに達するまで真空を徐々に適用し、DMFを留去した。凝縮した留出物(DMF)の容量が初期DMF装入量の85〜90%に達したとき、真空を解放した。ヘプタン(1330mL、30.0mL/g IRT・HCl・3H2O、含水量50ppm以下)を反応器に導入し、ジャケット温度を50℃に低下させた。留出物の容量がヘプタンの初期装入量の約90%になるまでヘプタンを真空蒸留した(100〜150mbar)。ヘプタン蒸留をさらに2サイクル行った(2×1330mLヘプタン装入及び蒸留)。溶媒相試料を反応器から取り出してガスクロマトグラフィーを用いてDMF含有量について分析し、試料のDMF含有量が3%w/w以下であることを確認した(残留DMFが>3.0%w/wである場合、4回目の共沸蒸留サイクルを実施する)。得られたスラリーをカップリング反応に使用した。
残留ヘプタン中の乾燥IRT・HCl(1.0当量)のスラリー(残留ヘプタンのIRT HClに対する近似質量比は3であった)が撹拌されている反応器にジクロロメタン(1330mL、29.5mのLDCM/g IRT・HCl・3H2O)を装入した。反応内容物は15〜30分間撹拌し、バッチ温度は17℃に維持した。Boc−グリシン(14.0g、79.91mmol、1.2当量)及びDMAP(0.81g、6.63mmol、0.1当量)を固形物として反応器に装入した。DCC(40mLのジクロロメタン中1.5当量)のDCM溶液を調製して15〜30分間かけて添加し、得られた反応混合物を17℃(バッチ温度)で2〜3時間撹拌した。反応の完了をHPLCにより監視した。予め作製したクエンチング溶液を反応混合物に装入して残りのDCCを全てクエンチした。簡潔に言えば、予め作製したクエンチング溶液は、ジクロロメタン中におけるTFAとIPAとの予め混合された溶液であって、DCM(15.3mL、0.34mL/g IRT・HCl・3H2O)中にTFA(1.53mL、0.034mL/g IRT・HCl・3H2O)とIPA(3.05mL、0.068mL/g IRT・HCl・3H2O)とを混合することにより調製された溶液であり、変換が少なくとも97%となったときに反応器V1に5〜10分間かけて添加した。内容物をさらに30〜60分間撹拌してクエンチさせた。DCUを含有する反応混合物を別の反応器に至る1ミクロンフィルタに通してろ過した。反応ろ液を真空下35℃で1/3の容量まで蒸留した。イソプロピルアルコール(IPA)(490.5mL、10.9mL/g IRT・HCl・3H2O)を濃縮混合物に添加し、混合物を50℃(ジャケット温度)で30〜60分間撹拌した。得られた均一溶液を真空蒸留によって初期IPA装入容量の約85%に濃縮し、得られた濃縮物を20℃(ジャケット温度)に冷却した。IPA中の反応混合物を60〜80分間かけて20℃でヘプタン(1750mL、38.8mLのヘプタン/g IRT・HCl・3H2O)中に移した。Boc−gly−IRT HCl沈殿物を含む得られたスラリーをさらに60〜90分間撹拌し、ろ過により生成物を回収した。反応フラスコをヘプタン(2×490mL、20.0mLのヘプタン/g IRT・HCl・3H2O)でリンスし、生成物ケーキをそのリンス液で洗浄した。ウェットケーキを20℃〜25℃で真空下に最低12時間乾燥させた。収率:57.13g(110%、残留溶媒のため高い)。
100ml丸底フラスコにBOC−Gly−IRT(2.34g、0.003モル)及びIPA(12ml)を装入し、そこにHCl(12ml、4M、ジオキサン中、0.045モルを10分間かけて添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し(及びHPLCにより反応の完了を監視し)、続いて乾燥アセトニトリル(12mL)を添加した。得られた反応混合物をMTBEの撹拌溶液(140ml)に徐々に(5分間)添加した。このように得られた固形物をろ過し、真空下で乾燥すると、Gly−IRT HCl塩が黄色い粉末として得られた。収率:2.17g。
Gly−IRT HCl(5.04g 14.61wt%HCl)を100mL反応器に装入し、アルゴンでフラッシュした。ジャケット温度は20℃に設定した。DCM(100mL)及びTEA(4mL)を添加した。溶液を10分間撹拌した。
粗4アーム−PEG20K−イリノテカン塩化水素中間体(29.1g、83.3モル% Cl)を35℃で600mLの酢酸エチルに溶解した。目視で固形物が溶解した後、溶液を15分間撹拌した。エタノール(8.5ml)中のHClの0.1N溶液を溶液に装入して30分間撹拌した。フラスコを激しく撹拌しながら氷浴中に浸漬した。10分後、溶液から目に見える固形物が沈殿した。混合物を浴槽中で合計60分間撹拌した。軽く真空を適用することによって沈殿物をろ過でガラスフリットに回収した。ウェットケーキを30%MeOH/70%MTBE溶液(400ml)で洗浄した。生成物を真空下に置いて乾燥させた。収率:28.3g
1.9KGスケールでのペンタエリチトールベースの4アーム−PEG−20Kの調製
材料及び方法。水分を含むとポリマージオール不純物がもたらされるため、利用可能な最小の含水量を有する極めて高い等級のエチレンオキシドを使用しなければならない。注意:エチレンオキシドは極めて反応性の高い化合物で、水分と爆発的に反応し得るため、従って反応装置及び移し替える装置における漏出は慎重に避けなければならない。また、実施においては人員に保護シールドの後方又はバンカー内で作業させることを含むよう注意を払わなければならない。
市販の4ARM−PEG−20Kの分析
日油株式会社は、現在、市販用PEGの供給における主導的企業である。従って新鮮な市販のペンタエリスリトールベースの4ARM−PEG−20K(SUNBRIGHT PTE(登録商標)−20,000、分子量約20,000ダルトン、日油株式会社)を入手し、ゲルろ過クロマトグラフィー(GFC)を用いて分析した。Shodex KW−803 GFCカラム(300×8mm)及び示差屈折率検出器を装備したAgilent 1100 HPLCシステムを使用した。移動相(0.1M NaNO3)の流量は0.5ml/分であった。GFCクロマトグラムを図8に示す。
15Kg規模でのアルコキシル化可能なオリゴマー:ペンタエリスリトールベースの4アーム−PEG−2Kの調製
20ガロンのジャケット付きステンレス鋼圧力反応器を95℃の95kg脱イオン水で2回洗浄した。洗浄水を除去し、反応器ジャケットに蒸気を通して減圧(3〜5mmHg)を適用することにより反応器を一晩乾燥させた。反応器に25kgの無水トルエンを充填し、溶媒の一部を減圧下で留去した。次に残留トルエンを排出して反応器を減圧下に保った。次に反応器を室温に冷却し、無水トルエン(15L)を充填し、及びペンタエリスリトール(1,020g)を添加した。溶媒の一部(約8L)を減圧下で留去し、次に乾燥窒素雰囲気下で反応器を30℃に冷却した。液体ナトリウム−カリウム合金(Na22%、K78%;2.2g)を反応器に添加した。無水エチレンオキシド(14,080g)を3時間かけて連続的に添加し、反応温度を150〜155℃に保った。次に、反応器の内容物を約150℃で30分間加熱し、次に温度を約70℃に下げた。余分なエチレンオキシド及びトルエンを減圧下で留去した。蒸留後、反応器の内容物を減圧下に維持し、窒素スパージを実施して微量のエチレンオキシドを除去した。最後に生成物を反応器から排出させると、14,200gの粘稠液が得られた。ゲルろ過クロマトグラフィー(GFC)を適用して生成物ペンタエリスリトールベースの4アーム−PEG−2Kを特徴付けた。この分析的方法から、分子量によって成分が分離される組成物のクロマトグラムが提供された。Shodex KW−803 GFCカラム(300×8mm)及び示差屈折率検出器を装備したAgilent 1100 HPLCシステムを使用した。移動相(0.1M NaNO3)の流量は0.5ml/分であった。
20KG規模でのペンタエリスリトールベースの4アーム−PEG−20Kの調製
20ガロンのジャケット付きステンレス鋼圧力反応器を95℃の95kg脱イオン水で2回洗浄した。水を排出し、反応器ジャケットに蒸気を通して減圧3〜5mmHgを適用することにより反応器を一晩乾燥させた。反応器に25kgのトルエンを充填し、溶媒の一部を減圧下で留去した。次に残留トルエンを排出し、反応器を減圧下に保った。次に反応器を室温に冷却し、無水トルエン(21L)を充填し、実施例10からの予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー:ペンタエリスリトールベースの4ARM−PEG−2K(2,064g)を添加した。溶媒の一部(16L)を減圧下で留去し、次に反応器を乾燥窒素雰囲気下で30℃に冷却した。4リットルの分子篩で乾燥させたトルエン(含水量約5ppm)及び液体ナトリウム−カリウム合金(Na22%、K78%;1.7g)を添加し、反応器を110℃に加温した。次にエチレンオキシド(19,300g)を5時間かけて連続的に添加し、反応温度は145〜150℃に保った。次に、反応器の内容物を約140℃で30分間加熱し、次に温度を約100℃に下げた。氷酢酸(glacial acidic acid)(100g)を添加して触媒を中和した。余分なエチレンオキシド及びトルエンを減圧下で留去した。蒸留後、反応器の内容物を減圧下に維持し、窒素スパージを実施して微量のエチレンオキシドを除去した。最後に反応器から生成物を排出させると、20,100gの白色固体が得られた。ゲルろ過クロマトグラフィー(GFC)を適用してアルコキシル化ポリマー生成物ペンタエリスリトールベースの4アーム−PEG−20Kを特徴付けた。この分析的方法から、分子量によって成分が分離される組成物のクロマトグラムが提供された。Shodex KW−803 GFCカラム(300×8mm)及び示差屈折率検出器を装備したAgilent 1100 HPLCシステムを使用した。移動相(0.1M NaNO3)の流量は0.5ml/分であった。
Claims (43)
- 構造(I):
に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩形態であって、
式中、各nは約20〜約500の範囲の整数であり、及びイリノテカンの塩基性窒素原子の95モルパーセント超がハロゲン化水素(HX)塩形態(式中Xは、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物から選択される)にプロトン化されている、ハロゲン化水素塩。 - イリノテカンの塩基性窒素原子の96モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、請求項1に記載のハロゲン化水素塩。
- イリノテカンの塩基性窒素原子の97モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、請求項2に記載のハロゲン化水素塩。
- イリノテカンの塩基性窒素原子の98モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、請求項3に記載のハロゲン化水素塩。
- 前記ハロゲン化水素塩が塩化水素塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のハロゲン化水素塩。
- 前記コンジュゲートの重量平均分子量が約23,000ダルトンである、請求項5に記載の塩化水素塩。
- nが約80〜約150の範囲の整数である、請求項5に記載の塩化水素塩。
- nが各アームにおいて約113の平均値を有する、請求項7に記載の塩化水素塩。
- 構造(I)に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩を含む組成物の調製方法であって、
(i)グリシン−イリノテカンハロゲン化水素を処理するステップであって、グリシンのアミノ基がモル過剰のハロゲン化水素酸により保護された形態であり、従って前記保護基が除去されると脱保護されたグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成されるステップと、
(ii)ステップ(i)からの前記脱保護したグリシン−イリノテカンハロゲン化水素を、活性エステルを有するポリマー試薬と塩基の存在下でカップリングして、4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を形成するステップと、
(iii)前記4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を沈殿により回収するステップと、
を含む方法。 - 前記回収した4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素(HX)塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を95モルパーセント超有する、請求項9に記載の方法。
- 前記回収した4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素(HX)塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を96モルパーセント超有する、請求項10に記載の方法。
- 前記回収した4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素(HX)塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を97モルパーセント超有する、請求項11に記載の方法。
- 前記回収した4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素(HX)塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を98モルパーセント超有する、請求項12に記載の方法。
- (iv)前記回収した4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩をハロゲン化物含有量について分析するステップと、前記ハロゲン化物含有量が95モルパーセント未満である場合、(v)前記回収した4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を酢酸エチルに溶解し、さらなるハロゲン化水素酸を添加するステップとをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記分析するステップがイオンクロマトグラフィー(IC)による、請求項14に記載の方法。
- 前記ハロゲン化水素酸がエタノール溶液の形態で添加される、請求項14又は15に記載の方法。
- ステップ(v)でさらなるハロゲン化水素酸を添加した後、前記4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩が沈殿により回収される、請求項16に記載の方法。
- ステップ(v)における前記沈殿が冷却により達成される、請求項17に記載の方法。
- 前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が10倍以上モル過剰のハロゲン化水素酸により処理され、それにより前記保護基が除去されてグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成される、請求項9〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が10倍〜25倍の範囲でモル過剰のハロゲン化水素酸により処理され、それにより前記保護基が除去されてグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成される、請求項19に記載の方法。
- 前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素がter−ブチルオキシカルボニル(Boc)−グリシン−イリノテカン塩化水素であり、グリシンのアミノ基がBoc保護されている、請求項9〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)における前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素であり、及び前記保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素が塩酸で処理されて前記保護基が除去される、請求項9〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素が塩酸のジオキサン溶液で処理される、請求項22に記載の方法。
- ステップ(i)が、ステップ(ii)の前に前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素を分離することをさらに含む、請求項9〜23のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)前の前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素の分離が沈殿による、請求項24に記載の方法。
- 前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素がメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を添加することにより沈殿される、請求項25に記載の方法。
- ステップ(ii)における前記塩基がアミンである、請求項9〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びジメチルアミノピリジンから選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項28に記載の方法。
- ステップ(ii)が塩素化溶媒中で実施される、請求項9〜29のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(iii)における前記沈殿がメチルtert−ブチルエーテルの添加を含む、請求項9〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項9〜31のいずれか一項に従い調製された4アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンのハロゲン化水素塩を含む組成物。
- 請求項1〜8又は32のいずれか一項に記載のハロゲン化水素塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、薬学的に許容可能な組成物。
- 凍結乾燥形態で乳酸緩衝液を含む、請求項33に記載の薬学的に許容可能な組成物。
- 使い捨てバイアルに収容される、請求項34に記載の組成物。
- 前記バイアルに収容されるハロゲン化水素塩の量が、100mg用量のイリノテカン当量である、請求項35に記載の無菌組成物。
- 5%w/wデキストロースの溶液中に溶解され、且つ静脈内注入により投与されるとき1つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療する、請求項33〜36のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 1つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に、前記対象における固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり請求項33に記載の薬学的に許容可能な組成物の治療有効量を投与することによる、哺乳動物対象における癌の治療方法。
- 前記癌性固形腫瘍が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 癌の治療用医薬品を製造するための、請求項33に記載の薬学的に許容可能な組成物の使用。
- 活性エステルを有する前記ポリマー試薬が、予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが300ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップと;前記アルコキシル化ポリマー材料を、活性エステルを有するように1つ又は複数のステップで修飾するステップであって、それにより活性エステルを有するポリマー試薬を形成するステップとを含む方法から得られる、請求項33に記載の組成物。
- 活性エステルを有する前記ポリマー試薬が以下の構造:
を有し、式中、各nは約40〜約500である、請求項41に記載の組成物。 - 4アームポリマーコンジュゲートの塩化水素塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記4アームコンジュゲートの少なくとも90%が、
(i)式
C−[CH2−O−(CH2CH2O)n−CH2−C(O)−Term]4、
により包含される構造を有し、式中、
nは、いずれの場合も、5〜150(例えば約113)の値を有する整数であり、及び
Termは、いずれの場合も、−OH、−OCH3、
、−NH−CH2−C(O)−OH、−NH−CH2−C(O)−OCH3、
及び−NH−CH2−C(O)−O−Irino(「GLY−Irino」)(式中Irinoはイリノテカンの残基である)からなる群から選択され;及び
(ii)前記組成物中の前記4アームコンジュゲートの少なくとも90%における各Termについて、その少なくとも90%が−NH−CH2−C(O)−O−Irinoであり、及び
さらに、前記組成物中の前記4アームコンジュゲートの少なくとも90%における各Irino中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が塩化水素塩である、組成物。
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