JP2014500283A - 共役3−(インドリル)−および3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はH、C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキルもしくはフェニル、そして好ましくはHであり;
R2は2または3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニル、そして好ましくは式
R3は次の式a)〜e)から選ばれ、
R7はH、C1−C6−アルキルまたはフェニル、そして好ましくはHであり;
R9はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−OH、ハロゲン、−NH2,C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロサイクリル、そして好ましくはH、C1−C6−アルキルまたはハロゲンであり;そして
R8は、−C1−C8−アルキル−X1−X2−R10,−C2−C8−アルケニル−X1−X2−R10,またはC2−C8−アルキニル−X1−X2−R10,そして好ましくはC1−C8−アルキル−X1−X2−R10であり;
ここでX1は単結合、−(OCH2CH2)n−,または−(OCH2CH2CH2)n−であり、nは1,2または3であり、そして好ましくは単結合であり;
X2は−OC(O)−、−NR11C(O)−,−C(O)O−,−C(O)NR11−,−OC(O)NR11−,−NR11C(O)O−,−NR12C(O)NR12−,−OS(O)2−,−S(O)2O−,−OS(O)2O−,−NR11−,−O−,−S−,または
R10は、次のa)〜h)から選ばれる。
a)NHR11,−OH,−SH,−C(O)OHおよび−S(O)2OHから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−NHR13,−OH,−SR13,−C(O)OH,−S(O)2OH,−C(O)NH2,−NHC(NH)NH2,−NHC(O)NH2,C3−C7−シクロアルキル、アリール特にフェニル、および5員もしくは6員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖C1−C6−アルキルであって、前記シクロアルキルは1または2個のC1−C6−アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換されている;
b)C1−C6−アルキル、−OHおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換された5員もしくは6員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル;
c)単環もしくは双環ヘテロアリール、特に5−イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたC1−C6−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換されている;
d)−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール;
e)1または2個のC1−C6−アルキルで任意に置換されたC3−C7−シクロアルキル;
f)−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール;
g)単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたC1−C6−アルキルであって、前記アリールは−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換されている;そして
h)−(CH2CH2O)mH,−(CH(CH3)CH2O)mH,または−(CH2CH(CH3)O)mHであり、mは1ないし10であり;
R11は、H,C1−C8−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ;
R12はHまたはC1−C8−アルキルであり;そして
R13はH,C1−C8−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。
(a)式Iaを有する化合物であり、
(b)式Ibを有する化合物であり、
(c)式Icを有する化合物であり、
(d)式Idを有する化合物であり、
または
(e)式Ieを有する化合物であり、
赤外スペクトルは、Thermo Nicolet Avatar 330 FT−IR分光光度計上で記録された。1H(300MHz,デジタル解像度0.3768Hz)および13C(75MHz,デジタル解像度1.1299Hz)NMRはBruker AC300上に記録され、そしてデータは以下のように報告される。外部標準としてMe4Siからの化学的シフトppm、多重およびカップリング定数(Hz)。EI−質量スペクトルはVarian MAT44S(80eV)上に、そしてFD−質量スペクトルはFinnegan MAT7(5kV)上に記録された。明確性のみのため、FD−質量スペクトルに対しては最高測定信号が与えられる。融点/分解温度はDr.Tottoliに従ったBuchi装置上で決定され、補正しなかった。適切な場合、テスト化合物のためのカラムクロマトグラフィ−はメルクシリカゲル(0.015−0.040mm)と共にMPLC−システムB−680(Buchi)を用いて実施された。反応の進行はメルクシリカゲル60F−254プレートで実施される薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターされた。必要な場合、反応は4オングストローム分子ふるいを用いて窒素雰囲気中で実施された。すべての試薬および溶媒は商業ソースから取得し、そして受取った状態で使用された。
Peifer et al.の修飾した操作(WO2006/061212およびJ.Med.Chem.2006,49(4):1271−1281)が3−フェニル−4−インドリルマレイミドを製造するために使用された。
乾燥DMF中のN−1置換3−フェニル−4−インドリルマレイミドがシリンジを介して0℃において乾燥DMF中の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(DECI)3当量と、そしてN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)1当量の撹拌溶液へゆっくり加えられた。反応混合物は環境温度において24時間撹拌された。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出後、合併した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。油状残渣をPE/EE=7/1から0℃において結晶化した。
HOBtの代りに4−ジメチルアミノピリジン(4−DMAP)を使用した。
Faul et al. (J.Org. Chem.1998,63(6):1961−1973)と、Zhang et al.(Bioorg.Med:Chem.Lett. 2004,14(12):3245−3250)の修飾操作が使用された。インドール−3−グリオキシル酸エチルと、CsCO3またはKCO3(1.3当量)と、そして対応する脂肪族ブロモまたはクロロ置換剤の乾燥DMF中の撹拌懸濁液を窒素下75〜80℃へ8時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル(40ml)で希釈し、濾過した。混合物を水で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。
題記化合物を製造するためWescott et al.(J.Org.Chem.2003,68(26):10058−10066)の修飾操作が使用された。水80ml中のNaHCO3(24.4mmol;2.0g)の溶液と、ジ−t−ブチルカーボネート(24.4mmol;5.33g)と、KBr(48.8mmol;5.8g)がクロロホルム100ml中の3−ブロモプロピルアンモニウムブロマイド(24.4mmol;5.0g)の撹拌懸濁液中へ加えられた。反応物を5時間還流した。室温へ冷却後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し、合併した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。題記化合物は無色オイル(19.46mmol;80%)として得られた。1HNMR(300MHz、CDCl3)4.73(bs.1H;NH);3.41(t,3J=6.5Hz;2H;CH2Br);3.24(m;2H;CH2N);2.02(quint;3J=6.5Hz;2H;CH2 CH 2 CH2);1.41(5;9H;C(CH3)3)
上の生成物(7.14mmol;1.7g)と、2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソ酢酸エチル(4.6mmol;1.0g)と、CsCO3(9.21mmol;3.0g)を用い、一般的操作3を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーにより達成され(石油エーテル/ジエチルエーテル(PE/EE)=1:1),標題化合物が淡黄色結晶(5.3mmol;74%)として得られた。MP89−90℃ IR(cm−1)=3392;2977;2936;1727;1698;1619;1515 1H NMR(300MHz、CDCl3)8.45(m;2H;インドールH);7.35(m,3H;インドールH);4.63(bs;1H;NH);4.41(q;3J=7.1Hz;2H;OCH 2 CH3);4.24(t;3J=7.1Hz;2H;インドールCH2);3.18(q;3J=6.1Hz;2H;CH2N);2.09(m;2H;CH2 CH 2 CH2);1.44(s;9H;C(CH3)3);1.43(t;3J=7.1Hz;3H;OCH2 CH 3 )
上の生成物(6.8mmol;2.5g)と、2,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(6.8mmol;1.5g)と、そしてt−BuOK(14.4mmol)を使用し、一般的操作1を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー(PE/EE=1:1)によって行われ、オレンジ色結晶として標題化合物を得た(2.85mmol;42%)。Mp178−179℃ IR[cm−1]=3408(NH);1714(C=O);1613;1515 1H NMR(300MHz、CDCl3)7.95(s,1H,インドール−H);7.60(bs,1H,イミド−NH);7.32(d,3J=8.2Hz,1H,インドール−H);7.16(t,3J=7.2Hz,1H,インドール−H);6.85(t,3J=7.2Hz,1H,インドール−H);6.79(s,2H,2XAr−H);6.47(d,3J=8.2Hz,1H,インドール−H);6.45(bs,1H,NH);4.26(t,3J=7.1Hz,インドール−CH2);3.85(s,3H,OCH3);3.49(s,6H,2×OCH3);3.16(m,2H,CH2N);2.11(m,2H,CH2 CH 2 CH2);1.44(s,9H,C(CH3)3)
エタノール150mlおよび2.3Mエタノール性HCl(11.25mmol;1.32g)中の上の生成物(2.5mmol;1.32g)の撹拌溶液を80℃へ3時間加熱した。沈殿を濾過し、エタノールで洗い、オレンジ色結晶として標題化合物(2.2mmol、88%)を得た。Mp274−275℃、IR(cm−1)=3145(NH);2958(脂肪族CH);1761(C=O);1708(C=O);1597,1499;1H NMR(300MHz、CDCl3)11.11(s,1H,イミドNH);8.07(s,1H,インドール−H);7.96(bs,3H,NH3);7.62(d,3J=8.1Hz,1H,インドール−H);7.16(t,3J=7.7Hz,1H,インドール−H);6.80(t,3J=7.7Hz, 1H,インドール−H);6.72(s,2H,2XAr−H);6.36(d,3J=8.1Hz,1H,インドール−H);4.42(t,3J=6.7Hz,2H,インドール−CH2);3.65(s,3H,OCH3);3.36(s,6H,2XOCH3);2.75(dd,3J=6.7Hz,3J=12.3Hz,CH2N);2.07(m,2H,CH2 CH 2 CH2)
3−ブロモプロポキシ−t−ブチルジメチルシラン
標題化合物を製造するため、Galka et al.(J.Lab.Comp.Rad.2005,48(11):797−809)の修飾操作を用いた。3−ブロモプロパノール(39.1mmol、5.43g)と、t−ブチルジメチルシリルクロライド(43.2mmol、6.47g)と、そしてイミダゾール(46.7mmol、3.20g)の混合物を不活性ガスのもとで室温で3時間撹拌した。水で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製はカラムマトグラフィー(PE)で実施され、標題化合物(36.4mmol、93%)が得られた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)3.73(t,3J=5.7Hz,2H,CH2O);3.51(t,3J=6.4Hz,2H,CH2Br);2.02(q,3J=5.7Hz,3J=6.4Hz,2H,CH2CH 2 CH2);0.89(s,9H,C(CH3)3);0.06(s,6H,2xCH3)
標題化合物を製造するため、上の生成物(7.9mmol、2g)と、2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソ酢酸エチルエステル(7.4mmol、1.01g)と、そしてCsCO3(10mmol、3.25g)を用いて、一般的操作3が使用された。精製はカラムクロマトグラフィー(PE/EE=9:1)によって実施され、淡黄色結晶(6.7mmol、91%)として標題化合物が得られた。Mp51−52℃、1H−NMR(300MHz,CDCl3)8.37(s,インドール−H);7.43(m,1H,インドール−H);7.34(m,2H,インドール−H);4.41(q,3J=7.1Hz、2H,OCH 2 CH3);4.33(t、3J=6.8Hz,2H,インドール−CH2);3.58(t,3J=5.5Hz,CH2O);2.06(m,2H,インドール−CH2 CH 2 CH2O);1.43(t,3J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );0.94(s,9H);0.07(s,6H)
上の生成物(6.7mmol、2.64g)と、3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(6.04mmol、1.36g)と、そしてt−BuOK(18mmol)を用い、一般的操作1を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー(PE/EE=7/3)により実施し、黄色結晶として標題化合物(3mmol、45%)を得た。Mp99−100℃;1H−NMR(300MHz,CDCl3)8.30(bs,1H,イミド−NH);7.98(s,1H,インドール−H);7.38(d,3J=8.1Hz,1H,インドール−H);7.15(t,3J=7.6Hz,1H,インドール−H);6.85(t,3J=7.6Hz,1H,インドール−H);6.80(s,2H,Ar−H);6.47(d,3J=8.1Hz,1H,インドール−H);4.34(t,3J=6.8Hz,2H,インドール−CH 2 CH2CH2O);3.86(s,3H,OCH3);3.60(t,3J=5.5Hz,インドール−CH2CH2 CH 2 O);3.49(s,6H,2xOCH3);2.08(m,2H,インドール−CH2 CH 2 CH2O);0.94(9H,SiC(CH3)3);0.07(s,6H,Si(CH3)2)
標題化合物を製造するため、Csuk et al.(Z.Natureforsch.,2003,58b:97−105)の修飾操作を使用した。テトラブチルアンモニウムフロライド(3.5mmol、1.08g)をテトラヒドフラン(THF)20ml中の上の生成物(3mmol、1.65g)の撹拌溶液へ加えた。反応終了後濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー(PE/EE=1:8)によって実施され、オレンジ色結晶(2.25mmol、75%)として標題化合物を得た。Mp160−161℃;1H−NMR(300MHz,CDCl3)7.97(s,1H,インドール−NH);7.38(m,2H,インドール−H+イミド−NH);7.17(t,3J=7.6Hz,1H,インドール−H);6.86(t,3J=7.6Hz,1H,インドール−H);6.79(s,2H,Ar−H);6.49(d,3J=8.1Hz,1H,インドール−H);4.39(t,3J=6.79,2H,インドール−CH 2 CH2CH2O);3.86(s,3H,OCH3);3.65(t,3J=5.63,2H,インドール−CH2CH2 CH 2 O);3.50(s,6H,2xOCH3);2.13(m,2H,インドール−CH2 CH 2 CH2O)
2−ブロモエトキシ−t−ブチル−ジメチルシラン
実施例Cと同じ操作を使用して標題化合物が合成され、64mmol、96%を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)3.91(t,3J=6.5Hz,2H,OCH2);3.41(t,3J=6.5Hz,2H,CH2Br);0.93(s,9H,C(CH3)3);0.11(s,6H,2xCH3)
上の生成物(6.4mmol、1.53g)と、2−(1H−インドール−3−イル)−オキソ酢酸エチルエステル(5.99mmol、1.3g)と、そしてCsCO3(8.1mmol、2.63g)を使用し、一般的操作3を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー(PE/EE=7/3)で達成され、淡黄色オイル(4.37mmol、73%)として標題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)8.45(m,1H,インドール−H);8.42(s,1H,インドール−H);7.37(m,3H,インドール−H);4,41(q,3J=7.1Hz,2H,OCH 2 CH3);4.29(t,3J=5.1Hz,2H,インドール−CH 2 CH2O);3.95(t,3J=5.1Hz,2H,インドール−CH2 CH 2 O);1.43(t,3J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );0.80((s,9H,C(CH3)3);0.17(s,6H,2xCH3)
上の生成物(1.8mmol、0.69g)と、3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(1.6mmol、0.36g)と、そしてt−BuOK(6mmol)を使用し、一般的操作1を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー(PE/EE=7/3)により達成され、黄色結晶(0.8mmol、44%)として標題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)8.06(s,1H,インドール−H);7.34(d,3J=8.1Hz,2H,インドール−H);7.29(bs,1H,イミド−NH);7.15(t,3J=7.5Hz,1H,インドール−H);6.84(t,3J=7.5Hz,1H,インドール−H);6.77(s,2H,Ar−H);6.42(d,3J=8.1Hz,1H,インドール−H);4.31(t,3J=5.2Hz,2H,インドール−CH 2 CH2O);3.98(t,3J=5.2Hz,インドール−CH2 CH 2 O);3.86(s,3H,OCH3);3,50(s,6H,2xOCH3);0.82(s,9H,C(CH3)3);−0.13(s,6H,Si(CH3)2)
暗赤色結晶(0.4mmol、58%)として標題化合物を製造するため、実施例Cと同じ操作を使用した。Mp195−196℃;1H−NMR(300MHz、CDCl3)8.02(s,1H,インドール−H);7.37(d,3J=7.9Hz,1H,インドール−H);7.32(s,1H,イミド−NH);7.17(t,3J=7.7Hz,1H,インドール−H);6.87(t,3J=7.7Hz,1H,インドール−H);6.79(s,2H,Ar−H);6.50(d,3J=7.9Hz,1H,インドール−H);4.37(t,3J=5.2Hz,2H,インドール−CH2);4.06(q,3J=5.0Hz,2H,CH3O);3.86(s,3H,OCH3);3.50(s,6H,2xOCH3)
本発明の3−(インドリル)−および3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミド誘導体が脈管内皮、結腸癌細胞系統の生存率に対するそれらの効果と、異なるタンパクキナーゼに対するそれらの阻害効果について検討された。
タンパクキナーゼGSK−3β、VEGFR−2およびFLT−3の活性に対するテスト化合物の効果は、Millipore UK Ltd;Gemini Crescent;Dundee Technology Park;Dundee DD2 1SW,UK(IC50プロファイラー)によって決定されたハーフ最高阻害濃度(IC50)に基づいて評価された。詳細なプロトコールは以下においてみることができる。www.millipore.com/drugdiscovery/dd3/assayprotocols
テスト化合物の抗増殖活性は、以前に記載された(Mosmann,J.et al.(1983)J.Immunol.Methods 65:55−63)3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)アッセイによって決定された。指数増殖期にある細胞が96ウエル平底プレートへ移された。細胞懸濁液を200μlに含まれた10,000個の生きた細胞が各ウエルへプレートされ、一夜インキュベートされた。次に細胞がテスト化合物の種々の濃度(100μl/ウエル)へ3日間37℃において5%CO2と共に曝露された。その後MTTストック溶液(5mg/ml,Biomol,ドイツ)の10μl/ウエルが添加され、細胞は37℃において5%CO2と共に4時間インキュベートされた。可溶化溶液(0.01M HCl中SDS10%)が加えられ、そして細胞は37℃において5%CO2と共に一夜インキュベートされた。ELISA−Reader ELX800(BIO TEK Software KC4)上で562nm吸光度においてプレートが読み取られた。各実験は3回実施された。
癌細胞が12ウエル平底プレートへ移された。1ml細胞懸濁液に含まれた生きた細胞1.5×105が各ウエルへプレートされ、種々の濃度の薬剤へ曝露前に一夜インキュベートされた。その後細胞は種々の濃度のテスト化合物を含んでいる培地1ml中で、37℃において5%CO2と共にインキュベートされた。インキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理し、ペレット化し、PIバッファー(クエン酸ナトリウム0.1%、トリトンX−100 0.1%、ヨウ化プロピジウム(PI)50mg/mlを含有)と混合し、そして4℃において1時間インキュベートした。細胞サイクルサブ−G1分画分析がフローサイトメーター(BD FACS Calibur TM,BD Biosciences,Heidelberg,ドイツ)を使用し、以前記載されたように(Nicoletti,I.et al.(1991)J.Immunol,Methods 139:271−279)実施された。各実験は3回実施された。
DMSO中26mMテスト化合物の作業溶液が調製され、部分標本中−20℃において貯蔵された。水中イリノテカン29.6mMストック溶液が調製され、4℃において部分標本中に貯蔵された。薬物は所望濃度を得るため使用前培地中に希釈された。
ヒト結腸癌細胞系統HT−29をDSMZ,ドイツから得た。JT29細胞は10%FCSで補強したRPMI 1640中で37℃において5%CO2と共に培養された。
タンパクキナーゼVEGFR−2,FLT−3およびGSK−3βに対すテスト化合物の阻害効果は、それぞれのキナーゼ阻害アッセイ(上に記載した方法)を用いて検討され、ハーフ最高阻止濃度(IC50)の値がアッセイ結果から決定された。式Iの化合物の構造の相違はこれら化合物の差別化された生物学的プロフィルをもたらした(表1を見よ)。このため選択的キナーゼプロフィルを有する化合物が同定され、これは他のキナーゼに対する活性によって生ずるより少ない副作用を示す一方で、特定の腫瘍または症状に対して特異的な適用を可能にし得る。
テスト化合物の抗腫瘍活性がMTTアッセイ(上に記載した方法)を用いてヒト結腸腺癌HT−29に対して検討された。すべてのテストした化合物は低マイクロモル範囲までの濃度で使用する時初期投与量依存性細胞毒性を示した。(表2を見よ)。
本発明の化合物(テスト化合物)とトポイソメラーゼI阻害剤イリノテカンがアポプトシスアッセイ(上に記載した方法)におけるそれらの個々のおよび組み合わせの効果について、テスト化合物、イリノテカンまたは組み合わせのそれぞれと7日間HT−29を培養した後の細胞サイクル分析(%サブ−G1分画)によって決定された。テスト化合物と低投与量イリノテカンの組み合わせがHT−29細胞のアポプトシスを相乗的に増強した(表3を見よ)。
本発明の化合物(テスト化合物)のラット肝臓マイクロソーム(BD Bioscience)とのトリスバッファー中のインキュベーションによる代謝変換が評価された。
E1.式Iの化合物および式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および溶媒和物の塩:
R1はH,C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、もしくはフェニルであり;
R2は2または3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり;
R3は次の式a)〜e)から選ばれ、
R7はH,C1−C6−アルキルまたはフェニルであり;
R9はH,C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−OH、ハロゲン、−NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、O,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロアリール、またはO,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロサイクリルであり;そして
R8は−C1−C8−アルキル−X1−X2−R10,またはC2−C8−アルケニル−X1−X2−R10,または−C2−C8−アルキニル−X1−X2−R10であり、そして好ましくは−C1−C8−アルキル−X1−X2−R10であり、
ここでX1は単結合、−(OCH2CH2)n−,または−(OCH2CH2CH2)n−であり、nは1,2または3であり;
X2は−OC(O)−,−NR11C(O)−,−C(O)O−,−C(O)NR11−,−OC(O)NR11−,−NR11C(O)O−,−NR12C(O)NR12−,−OS(O)2−,−S(O)2O−,−OS(O)2O−,−NR11−,−O−,−S−,または
R10は、次のa)〜h)から選ばれる。
a)NHR11,−OH,−SH,−C(O)OHおよび−S(O)2OHから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−NHR13,−OH,−SR13,−C(O)OH,−S(O)2OH,−C(O)NH2,−NHC(NH)NH2,−NHC(O)NH2,C3−C7−シクロアルキル、アリール特にフェニル、および5員もしくは6員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖C1−C6−アルキルであって、前記シクロアルキルは1または2個のC1−C6−アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3,4または4個の置換基で任意に置換されている;
b)C1−C6−アルキル、−OHおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換された5員もしくは6員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル;
c)単環もしくは双環ヘテロアリール、特に5−イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたC1−C6−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換されている;
d)−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール;
e)1または2個のC1−C6−アルキルで任意に置換されたC3−C7−シクロアルキル;
f)−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール;
g)単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたC1−C6−アルキルであって、前記アリールは−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換されている;そして
h)−(CH2CH2O)mH,−(CH(CH3)CH2O)mH,または−(CH2CH(CH3)O)mHであり、mは1ないし10であり;
R11は、H,C1−C8−アルキル,フェニルおよびベンジルから選ばれ;
R12はHまたはC1−C8−アルキルであり;そして
R13はH,C1−C8−アルキル,フェニルおよびベンジルから選ばれる。
a)−NHR11−,−OH,−SHおよび−CO(OH)から選ばれた1個の残基で置換され、任意にさらに−NHR13,−OH,−SR13,−C(O)OH,−C(O)NH2,−NHC(NH)NH2,−NHC(O)NH2,フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基で置換された直鎖または分岐鎖C1−C6−アルキルであって、前記インドリルまたはイミダゾリルは任意に−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから選ばれた1,2,3または4個の残基で置換されている直鎖または分岐鎖C1−C6−アルキル;
b)C1−C6−アルキル、−OHおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1または2個の残基で任意に置換された5員または6員環飽和ヘテロサイクリル、特にピロリジニル;
c)イミダゾリルで置換されたC1−C6−アルキル;
であるE1ないしE7のいずれかの化合物。
Claims (15)
- 式Iの3−(インドリル)−および3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミド化合物、および式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物と塩の溶媒和物:
R1はH,C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C6−アルキルもしくはフェニルであり;
R2は
R3は次の式a)〜e)から選ばれ、
R7はH,C1−C6−アルキルまたはフェニルであり;
R9はH,C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−OH,ハロゲン、−NH2,C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、O,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロアリール、またはO,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロサイクリルであり;そして
R8は−C1−C8−アルキル−X1−X2−R10,またはC2−C8−アルケニル−X1−X2−R10,または−C2−C8−アルキニル−X1−X2−R10であり;
ここでX1は単結合、−(OCH2CH2)n−,または−(OCH2CH2CH2)n−であり、nは1,2または3であり、
X2は−OC(O)−、−NR11C(O)−,−C(O)O−,−C(O)NR11−,−OC(O)NR11−,−NR11C(O)O−,−NR12C(O)NR12−,−OS(O)2−,−S(O)2O−,−OS(O)2O−,−NR11−,−O−,−S−,または
R10は、次のa)〜h)から選ばれる。
a)NHR11,−OH,−SH,−C(O)OHおよび−S(O)2OHから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−NHR13,−OH,−SR13,−C(O)OH,−S(O)2OH,−C(O)NH2,−NHC(NH)NH2,−NHC(O)NH2,C3−C7−シクロアルキル、アリール特にフェニル、および5員もしくは6員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖C1−C6−アルキルであって、前記シクロアルキルは1または2個のC1−C6−アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換されている;
b)C1−C6−アルキル、−OHおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換された5員もしくは6員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル;
c)単環もしくは双環ヘテロアリール、特に5−イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたC1−C6−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換されている;
d)−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール;
e)1または2個のC1−C6−アルキルで任意に置換されたC3−C7−シクロアルキル;
f)−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール;
g)単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたC1−C6−アルキルであって、前記アリールは−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換されている;そして
h)−(CH2CH2O)mH,−(CH(CH3)CH2O)mH,または−(CH2CH(CH3)O)mHであり、mは1ないし10であり;
R11は、H,C1−C8−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ;
R12はHまたはC1−C8−アルキルであり;そして
R13はH,C1−C8−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。 - (a)
(b)
(c)
(d)
(e)
を有する請求項1の化合物。 - R1およびR7がHであり、そしてR9がH,C1−C6−アルキルまたはハロゲンである請求項1または2の化合物。
- R8が−C1−C8−アルキル−X1−X2−OC(O)−R10,−C1−C8−アルキル−X1−NR11C(O)−R10,−C1−C8−アルキル−X1−C(O)NR11−R10,−C1−C8−アルキル−X1−OC(O)NR11−R10または−C1−C8−アルキル−X1−NR12C(O)NR12−R10である請求項1ないし3のいずれかの化合物。
- R10は、
a)NHR11,−OH,−SHおよびC(O)OHから選ばれた1個の残基で置換され、任意に−NHR13,−OH,−SH,−C(O)OH,−C(O)NH2,−NHC(NH)NH2,−NHC(ONH2,フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換され、前記インドリルまたはイミダゾリルは任意に−OH,C1−C6−アルキルおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換され;
b)C1−C6−アルキル、−OHおよび−C(O)OHから独立に選ばれた1または2個の置換基で任意に置換された5または6員の飽和ヘテロサイクロアルキル;および
c)イミダゾリルで置換されたC1−C6−アルキル;
から選ばれる請求項1ないし4のいずれかの化合物。 - R10は2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチルか、またはアミノ酸から−COOH,−NH2または−OH基の除去によって誘導されたアミノ酸の残基である請求項1ないし5のいずれかの化合物。
- アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、グリシン、バリン、チロシン、アルギニン、プロリンおよびシトルリンから選ばれる請求項6の化合物。
- 前記アミノ酸はα−アミノ酸である請求項6の化合物。
- 前記残基は、アミノ酸のC1原子を含む−COOHの除去によってアミノ酸から誘導される請求項6ないし8のいずれかの化合物。
- 残基は、アミノ酸のC2原子から−NH2基の除去によってアミノ酸から誘導される請求項6ないし8のいずれかの化合物。
- アミノ酸のC2原子のところの絶対配位はL−配位である請求項6ないし10のいずれかの化合物。
- 請求項1ないし12のいずれかに従った式Iの化合物の少なくとも一つと、薬学的に許容し得る補助剤と、そして任意に追加の化学療法剤をさらに含んでいる薬剤組成物。
- 追加の化学療法剤は、抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤、およびそれらの組み合わせから選ばれる請求項13の組成物。
- 任意に追加の化学療法剤の使用をさらに含む、腫瘍の処置に使用のための請求項1ないし12のいずれかに従った式Iの化合物。
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