CN107973741B - 1h-吡咯-2,5-二酮衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了采用多组分反应的一锅法来合成1H‑吡咯‑2,5‑二酮衍生物，该方法操作步骤简单，能以高收率和高纯度获得1H‑吡咯‑2,5‑二酮衍生物。

Description

1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的合成方法
技术领域
本申请涉及制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法。
背景技术
1H-吡咯-2,5-二酮衍生物具有良好的抗菌活性和抗病毒活性，并且可以用作血管生成抑制剂和激酶抑制剂，其中对糖原合成酶-3(GSK-3)具有较强的抑制效果，可以作为用于治疗肿瘤的重要先导化合物。此外，1H-吡咯-2,5-二酮衍生物还能抑制细胞中同源重组(HR，Homologous Recombination)，从而能够杀死细胞。
目前，合成1H-吡咯-2,5-二酮衍生物至少需要三步反应。例如，Hiroaki Imoto,Kensuke Naka等在Chem.Eur.J.2015,21,12105–12111中描述了以2,3-二氯马来酸酐为原料，与氨基化合物进行2步反应后再经过suzuki反应可以得到类似化合物。但是在此方法中需要氨基化合物的2倍使用量，这使得1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的结构变化受限于氨基化合物原料的种类。
Figure GDA0002807411900000011
再如，David G Simith、Marianne Buffet等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,635-639中描述了以芳基乙酰胺为原料合成1H-吡咯-2,5-二酮衍生物，但是，此合成方法需要更多的反应步骤。首先通过碱诱导的缩合反应，然后发生卤代反应后再经过suzuki反应，最后在经烷基化后，得到最终的1H-吡咯-2,5-二酮衍生物。
Figure GDA0002807411900000021
再如，Emelia Awuah,Alfredo Capretta在J.Org.Chem.2011,76,3122–3130中以其他材料如3,4-二溴马来酰亚胺类为起始原料合成1H-吡咯-2,5-二酮衍生物。此合成方法同样需要氨基化反应和suzuki反应来完成。
Figure GDA0002807411900000022
通常，suzuki反应的反应收率较低，并且由于使用金属催化剂而对环境不友好。因此，亟需新的1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的简易合成法。
发明概述
本申请提供了制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法，其包括
使通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中搅拌，再加入第二极性溶剂和碱性催化剂，然后反应混合物在微波炉中反应，得到通式(V)化合物。
Figure GDA0002807411900000023
其中R1-R4各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基或任选取代的杂环炔基。
发明详述
由表明在指定化学基团中发现的碳原子总数的简化符号在前面标示本文中命名的某些化学基团。例如，C1-C6烷基描述具有总数为1至6个碳原子的如下定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
因此，除非另有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中所用的如下术语具有如下的含意：
“巯基”指-SH基。
“羟基”指-OH基。
“氨基”指-NH2基。
“硝基”指-NO2基。
“氰基”指-CN基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羧基”指-COOH基。
“磺酸基”指-SO3H。
“亚磺酸基”指-SO2H。
“烷基”指仅由碳和氢原子组成的，不含不饱和的，具有一至十二个碳原子的，优选具有一至十二个碳原子或一至八个碳原子或一至六个碳原子的，且由单键与分子的其余部分相连的直链或支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书中另有明确说明，烷基可以被下列基团之一任选取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、亚磺酸基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(被一或多个选自卤素或卤代烷基的基团任选取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每一R16是烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中除非另有说明，上述各取代基是未取代的。
“烯基”指仅由碳和氢原子组成的，含有至少一个双键的，具有二至十二个碳原子，优选具有二至八个碳原子或二至六个碳原子，并且由单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有明确说明，烯基可以被下列基团之一任选取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、亚磺酸基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“炔基”指仅由碳和氢原子组成的，含有至少一个叁键的，具有二至十二个碳原子，优选具有二至八个碳原子或二至六个碳原子，并且由单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-1,4-二炔基等。炔基可以如上文对烯基基团定义的那样被上述基团任选地取代。
“亚烷基”指仅由碳和氢组成的，不含不饱和并且具有一至十二个碳原子，优选具有一至八个碳原子或一至六个碳原子，连接分子的其余部分与残基基团的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。
“亚烯基”指仅由碳和氢组成的，至少含有一个双键的，并且具有二至十二个碳原子或二至八个碳原子的二至六个碳原子的，连接分子的其余部分与残基基团的直链或支链二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基可以通过单键与分子的其余部分相连并且通过双键或单键与残基基团相连。亚烯基与分子的其余部分和残基基团的连接点可以是通过链中的一个碳或任选二个碳。
“烷氧基”指通式-ORa基团，其中Ra是上述定义的烷基，例如C1-C6烷氧基、C1-C12烷氧基或C3-C12烷氧基。烷氧基基团的烷基部分可以如对上述烷基基团定义的那样被任选地取代。
“烷氧基烷基”指通式-Ra-O-Ra基团，其中每一Ra独立地是上述定义的烷基，例如C2-C12烷氧基烷基或C3-C12烷氧基烷基。氧原子可与任一烷基基团的任选碳成键。烷氧基烷基基团的每一烷基部分可以如对上述烷基基团定义的那样被任选地取代。
“烷基磺酰基”指通式-S(O)2Ra基团，其中Ra是上述定义的烷基基团，例如C1-C6烷基磺酰基。烷基磺酰基基团的烷基部分可以如对上述烷基基团定义的那样被任选地取代。
“芳基”指仅由氢和碳组成的，并且含6至19个碳原子，优选具有6至10个碳原子的芳香族单环或多环烃环体系，其中所述环体系可以是部分或完全饱和的。芳基基团包括但不限于芴基、苯基及萘基。术语“芳基”或前缀“芳”(如“芳烷基”)旨在包括被一个或多个选自如下取代基的基团所任选取代的上述定义的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、亚磺酸基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立地是化学键或直链或支链亚烷基或亚烯基；并且每一R16是烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“芳烷基”指通式-RaRb基团，其中Ra是上述定义的烷基并且Rb是上述定义的一个或多个芳基基团，例如苄基、二苯基甲基、C7-C12芳烷基、C7-C19芳烷基或C13-C19芳烷基等。芳烷基基团的芳基部分可以如对上述芳基定义的那样被任选地取代。芳烷基基团的烷基部分可以如对上述烷基基团的定义那样被任选地取代。
“芳烯基”指通式-RcRb基团，其中Rc是上述定义的烯基并且Rb是上述定义的一个或多个芳基基团，其如上述定义那样被任选地取代。芳烯基基团的芳基部分可以如对上述芳基基团的定义那样被任选地取代。芳烯基基团的烯基部分可以如对上述烯基的定义那样被任选地取代。
“芳氧基”指通式-ORb基团，其中Rb是上述定义的芳基基团。芳基氧基基团的芳基部分可以如上述定义那样被任选地取代。
“芳基-C1-C6烷基”指通式-Rh-Ri基团，其中Rh是具有一至六个碳的非支链烷基基团，并且Ri是与所述烷基基团的末端碳相连的芳基基团。
“环烃基”指仅由碳和氢原子组成的，具有三至十五个碳原子的，优选具有三至十二个碳原子或具有三至十个碳原子或具有三至八个碳原子或具有三至六个碳原子，并且其可以为饱和的或不饱和的，并且通过单键与分子的其余部分相连的稳定的非芳香族单环或双环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛炔基等。当环烃基为饱和的时，其也称为环烷基；当环烃基含有至少一个双键时，其也称为环烯基；以及当环烃基含有至少一个叁键时，其也称为环炔基。除非说明书中另有明确说明，否则术语“环烃基”旨在包括被一个或多个选自如下取代基的基团所任选取代的上述定义的环烃基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、亚磺酸基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立地是化学键或直链或支链亚烷基或亚烯基；并且每一R16是烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“环烃基烷基”指通式-RaRd基团，其中Ra是上述定义的烷基基团，并且Rd是上述定义的环烃基基团，例如C4-C12环烃基烷基。环烃基烷基基团的环烃基部分可以如对上述环烃基的定义那样被任选地取代。环烃基烷基基团的烷基部分可以如对上述烷基的定义那样被任选地取代。
“卤基”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被一个或多个上述定义的卤素所取代的上述定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如对上述烷基的定义那样被任选地取代。
“卤代烯基”指被一个或多个上述定义的卤素所取代的上述定义的烯基基团，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。卤代烯基基团的烯基部分可以如对上述烯基的定义那样被任选地取代。
“卤代炔基”指被一个或多个上述定义的卤素所取代的上述定义的炔基基团。卤代炔基基团的炔基部分可以如上文对所述烯基的定义那样被任选地取代。
“杂环基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3至18元的非芳香族环基团，优选具有三至十二个碳原子或三至六个碳原子。针对本发明的目的，杂环基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包含稠合的或桥联的环体系，并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化；并且杂环基基团可以是部分或全部饱和的。当杂环基为饱和的时，其也称为杂环烷基；当杂环基含有至少一个双键时，其也称为杂环烯基；以及当杂环基含有至少一个叁键时，其也称为杂环炔基。这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧环戊基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”旨在包括被一个或多个选自如下取代基的基团所任选取代的上述定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、亚磺酸基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立地是化学键或直链或支链亚烷基或亚烯基；并且每一R16是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“杂环基烷基”指通式-RaRe基团，其中Ra是上述定义的烷基基团并且Re是上述定义的杂环基基团，例如C3-C12杂环基烷基，并且如果杂环基是含氮的杂环基，则杂环基可在氮原子处与烷基基团相连。杂环基烷基基团的烷基部分可以如对上述烷基的定义那样被任选地取代。杂环基烷基基团的杂环基部分可以如对上述杂环基的定义那样被任选地取代。
“杂芳基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的5至18元的芳环基团，优选具有一至十二个碳原子或三至十二个碳原子或五至十二个碳原子。针对本发明的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包含稠合的或桥联的环体系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及苯硫基。除非说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”旨在包括被一个或多个选自如下取代基的基团所任选取代的上述定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、卤烯基、卤代炔基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、亚磺酸基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立地是化学键或直链或支链亚烷基或亚烯基；并且每一R16是烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“杂芳基烷基”指通式-RaRf基团，其中Ra是上述定义的烷基基团，并且Rf是上述定义的杂芳基基团，例如C3-C12杂芳基烷基。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可以如对上述杂芳基基团的定义那样被任选地取代。杂芳基烷基基团的烷基部分可以如对上述烷基基团的定义那样被任选地取代。
“杂芳基环烃基”指通式-RdRf基团，其中Rd是上述定义的环烃基基团，并且Rf是上述定义的杂芳基基团。杂芳基环烃基基团的环烃基部分可以如对上述环烃基基团的定义那样被任选地取代。杂芳基环烃基基团的杂芳基部分可以如对上述杂芳基基团的定义那样被任选地取代。
“杂芳基烯基”指通式-RbRf基团，其中Rb是上述定义的烯基基团，并且Rf是上述定义的杂芳基基团。杂芳基烯基基团的杂芳基部分可以如对上述杂芳基基团的定义那样被任选地取代。杂芳基烯基基团的烯基部分可以如对上述烯基基团的定义那样别任选地取代。
“羟基烷基”指通式-Ra-OH基团，其中Ra是上述定义的烷基基团。羟基基团可以连接到烷基基团中之任一碳上的烷基上，例如C2-C12羟基烷基或C3-C12羟基烷基或C7-C12羟基烷基。羟基烷基基团的烷基部分可以如对上述烷基基团的定义那样被任选地取代。
“羟基烯基”指通式-Rc-OH基团，其中Rc是上述定义的烯基基团。羟基基团可以连接到烯基基团中的任一碳上的烯基基团上，例如C2-C12羟基烯基或C3-C12羟基烯基。羟基烯基基团的烯基部分可以如对上述烯基基团的定义那样被任选地取代。
“羟基-C1-C6-烷基”指通式-Rh-OH基团，其中Rh是具有一至六个碳原子的非支链烷基基团，并且羟基基团连接在末端的碳上。
“三卤代烷基”指被三个上述定义的卤素所取代的上述定义的烷基基团，例如三氟甲基或C1-C6三卤代烷基。三卤代烷基基团的烷基部分可以如对上述烷基基团的定义那样被任选地取代。
“三卤代烷氧基”指通式-ORg基团，其中Rg是上述定义的三卤代烷基基团，例如C1-C6三卤代烷氧基。三卤代烷氧基基团的三卤代烷基部分为以如对上述三卤代烷基基团的定义那样被任选地取代。
本申请提供了制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法，其包括：
使通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中搅拌，再加入第二极性溶剂和碱性催化剂，然后反应混合物在微波炉中反应，得到通式(V)化合物。
Figure GDA0002807411900000111
其中R1-R4各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基或任选取代的杂环炔基。
在一个或多个实施方案中，优选地，R1-R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。更优选地，R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。还更优选地，R1-R3各自独立地选自C1-C8烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C6-C10芳基、卤素、部分卤代或全卤代的C1-C8烷基的取代基所取代。
在一个或多个实施方案中，第一极性溶剂可以是常用的极性溶剂，其实例包括但不限于DMF，乙腈、DMSO，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、异丁醇或三氟乙醇等。
在一个或多个实施方案中，第二极性溶剂可以是常用的极性溶剂，其实例包括但不限于DMF、乙腈、DMSO、正丁醇、异丁醇、1,4二氧六环或四氢呋喃等。
在一个或多个实施方案中，第一极性溶剂和第二极性溶剂可以相同或不同。
在一个或多个实施方案中，碱性催化剂的实例包括但不限于1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙醇胺(DIPA)、三乙胺(TEA)、四甲基乙二胺、或二异丙基乙胺(DIPEA)等。
在一个或多个实施方案中，将通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中在环境温度下、如室温下进行搅拌，直至通式(III)化合物基本无剩余，然后再加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂。
在一个或多个实施方案中，在将通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中进行搅拌之后并在加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂之前，将反应液用氮气吹干。
在一个或多个实施方案中，将通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中在环境温度下、如室温下进行搅拌，直至通式(III)化合物基本无剩余，然后将反应液用氮气吹干，再加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂。
在一个或多个实施方案中，所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃、优选110℃-150℃、更优选120℃-140℃、最优选125℃-135℃下反应5分钟-30分钟，优选5分钟-20分钟，更优选10分钟-15分钟。
在一个或多个实施方案中，所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入常用的微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯类有机溶剂，如乙酸酯类，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸异丙酯等，丙酸酯类，如丙酸正丙酯或丙酸正丁酯等，丁酸酯类或苯甲酸酯类，优选乙酸乙酯，再加入水或饱和食盐水，然后除去有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
在一个或多个实施方案中，在加入水或饱和食盐水后，有机相用常用的干燥剂干燥，如用无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、分子筛等进行干燥。
在一个或多个实施方案中，在除去有机溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到所述通式(V)化合物。
本申请的制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法是采用多组分反应的一锅法。在本申请的制备方法中，操作步骤简单，只需一步反应就可以获得1H-吡咯-2,5-二酮衍生物，并且只需一步纯化就可以获得高纯度的1H-吡咯-2,5-二酮衍生物。而且，在本申请的制备方法中，原料容易获得，并且通过原料的结构变化能够获得结构变化多的1H-吡咯-2,5-二酮衍生物。因此，本申请的制备方法是1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的简易合成法，具有非常强的应用前景。
实施例
关于以下所示的实施例，本发明将进一步详细解释。但是，应理解，实施例不应解释为限制实施方案的范围，以及实施方案不限于在实施例中描述的特定细节。
通用制备方法
在约10毫升的微波炉反应管中，先将通式(II)所示的胺(1.0毫摩尔)和通式(IV)所示的乙醛酸酯(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再依次加入通式(I)所示的羧酸(1.0毫摩尔)和通式(III)所示的异氰(1.0毫摩尔)，将反应液在常温下搅拌，并用薄层色谱法检测反应液中的异氰，直至没有剩余的异氰被检测出。然后，将反应液用氮气吹干，再依次加入3.0毫升的二甲基甲酰胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(2.0毫摩尔)，随后在微波炉中在130℃下反应10分钟。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)，然后用饱和食盐水洗涤(3×20毫升)。有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法进行分离，得到通式(V)所示的1H-吡咯-2,5-二酮类。
Figure GDA0002807411900000131
实施例1-10
根据上述的通用制备方法，采用相应的各起始原料制备如下化合物1-10。
化合物1(收率：75％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000141
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.38(m,2H),7.36–7.27(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.06–6.94(m,2H),6.77–6.65(m,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.76(s,2H),3.77(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.81,168.35,159.27,136.52,135.64,134.34,131.34,131.13,128.70,128.64,127.84,122.51,121.50,117.01,113.10,113.10,104.22,55.32,41.88.
化合物2(收率：73％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000142
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.0Hz,2H),7.38–7.27(m,3H),7.15–7.06(m,3H),7.05–6.95(m,5H),6.62(d,J＝7.6Hz,2H),4.78(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.81,168.25,136.59,136.28,136.13,129.74,129.32,128.69,128.67,128.31,127.81,127.34,127.27,124.55,121.55,102.79,77.34,77.02,76.71,41.87.
化合物3(收率：64％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000151
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.41(m,2H),7.38–7.27(m,3H),7.21–7.17(m,2H),7.16–7.11(m,3H),7.03(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),6.48(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.54,168.08,136.44,135.56,135.44,131.31,129.77,129.04,128.70,128.65,127.86,127.80,127.50,122.76,117.36,103.71,41.91.
化合物4(收率：61％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000152
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝6.9Hz,2H),7.38–7.28(m,3H),7.21–7.14(m,3H),7.04(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),6.97–6.91(m,2H),6.58(s,1H),6.52(dt,J＝6.7,2.3Hz,1H),4.78(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.51,168.08,137.46,136.43,135.50,134.23,129.72,129.20,129.02,128.70,128.64,127.90,127.86,127.48,124.36,121.79,119.32,104.25,41.93.
化合物5(收率：75％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000161
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.41(m,2H),7.38–7.27(m,3H),7.22–7.16(m,3H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(t,J＝1.9Hz,1H),6.58(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),4.78(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.51,168.07,137.54,136.43,135.42,129.74,129.46,128.99,128.71,128.66,127.98,127.88,127.52,127.27,124.72,122.10,119.74,104.29,41.94.
化合物6(收率：68％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000162
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.0Hz,2H),7.37–7.28(m,3H),7.21(s,1H),7.20–7.12(m,3H),7.02(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.57,168.09,136.46,135.69,134.93,129.77,129.05,128.71,128.67,128.37,127.87,127.77,127.48,122.49,103.54,41.91.
化合物7(收率：69％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000163
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.42(m,2H),7.37–7.28(m,3H),7.15–7.10(m,3H),7.06–7.01(m,2H),7.01–6.96(m,1H),6.96–6.89(m,1H),6.60(t,J＝7.7Hz,1H),6.28(td,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.78(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.51,167.91,155.72,153.26,136.49,135.77,129.65,128.97,128.69,127.84,127.62,127.38,125.36,123.23,115.36,115.17,104.35,41.90.
化合物8(收率：71％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000171
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.37(m,2H),7.33–7.27(m,5H),7.20(d,J＝1.7Hz,1H),6.84–6.77(m,2H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H),6.42(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.72(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.48,167.19,144.26,142.59,136.90,136.32,134.52,131.62,128.71,128.55,127.88,123.07,118.00,111.76,111.44,97.65,41.77.
化合物9(收率：78％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000172
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.1Hz,2H),7.33(dd,J＝13.9,6.6Hz,3H),7.22–7.09(m,5H),7.02(d,J＝6.9Hz,2H),6.92–6.84(m,1H),6.75(s,1H),4.79(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.43,168.07,136.85,136.39,135.31,131.02,130.69,129.67,128.96,128.81,128.73,128.68,128.01,127.91,127.56,124.69,124.01,120.78,118.00,117.97,104.69,41.97.
化合物10(收率：56％纯度：大于95％)
Figure GDA0002807411900000181
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.36–7.27(m,5H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.7Hz,2H),4.76(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.24,167.78,136.27,135.70,135.21,131.57,131.22,130.66,128.73,128.65,127.94,122.88,122.00,117.87,102.34,41.99.

Claims (65)

1.制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法，其包括：
使通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中搅拌，再加入第二极性溶剂和碱性催化剂，然后反应混合物在微波炉中反应，得到通式(V)化合物
Figure FDA0002807411890000011
其中R1-R4各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基或任选取代的杂环炔基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一极性溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、异丁醇或三氟乙醇，所述第二极性溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、正丁醇、异丁醇、1,4-二氧六环或四氢呋喃，并且所述第一极性溶剂和所述第二极性溶剂可以相同或不同。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述碱性催化剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙醇胺、三乙胺、四甲基乙二胺或二异丙基乙胺。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中将所述通式(I)化合物-所述通式(IV)化合物在所述第一极性溶剂中在环境温度下搅拌，直至所述通式(III)化合物基本无剩余，然后再加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂。
5.如权利要求3所述的方法，其中将所述通式(I)化合物-所述通式(IV)化合物在所述第一极性溶剂中在环境温度下搅拌，直至所述通式(III)化合物基本无剩余，然后再加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中将所述通式(I)化合物-所述通式(IV)化合物在所述第一极性溶剂中进行搅拌之后并在加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂之前，将反应液用氮气吹干。
7.如权利要求3所述的方法，其中将所述通式(I)化合物-所述通式(IV)化合物在所述第一极性溶剂中进行搅拌之后并在加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂之前，将反应液用氮气吹干。
8.如权利要求4所述的方法，其中将所述通式(I)化合物-所述通式(IV)化合物在所述第一极性溶剂中进行搅拌之后并在加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂之前，将反应液用氮气吹干。
9.如权利要求5所述的方法，其中将所述通式(I)化合物-所述通式(IV)化合物在所述第一极性溶剂中进行搅拌之后并在加入所述第二极性溶剂和所述碱性催化剂之前，将反应液用氮气吹干。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-20分钟。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应10分钟-15分钟。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在110℃-150℃下反应5分钟-30分钟。
14.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在110℃-150℃下反应5分钟-20分钟。
15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在110℃-150℃下反应10分钟-15分钟。
16.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在120℃-140℃下反应5分钟-30分钟。
17.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在120℃-140℃下反应5分钟-20分钟。
18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在120℃-140℃下反应10分钟-15分钟。
19.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在125℃-135℃下反应5分钟-30分钟。
20.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在125℃-135℃下反应5分钟-20分钟。
21.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在125℃-135℃下反应10分钟-15分钟。
22.如权利要求3所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
23.如权利要求4所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
24.如权利要求5所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
25.如权利要求6所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
26.如权利要求7所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
27.如权利要求8所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
28.如权利要求9所述的方法，其中所述反应混合物在微波炉中在100℃-160℃下反应5分钟-30分钟。
29.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述酯有机溶剂为乙酸乙酯。
31.如权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
32.如权利要求4所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
33.如权利要求5所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
34.如权利要求6所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
35.如权利要求7所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
36.如权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
37.如权利要求9所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
38.如权利要求10所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
39.如权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
40.如权利要求23所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
41.如权利要求24所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
42.如权利要求25所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
43.如权利要求26所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
44.如权利要求27所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
45.如权利要求28所述的方法，其中所述方法还包括：在微波炉中反应结束后，加入微溶于水、略溶于水或不溶于水的酯有机溶剂，再加入水或饱和食盐水，然后除去所述有机溶剂，纯化后得到所述通式(V)化合物。
46.如权利要求29所述的方法，其中在加入所述水或所述饱和食盐水后，有机相用干燥剂进行干燥。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述干燥剂优选为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
48.如权利要求30-45中任一项所述的方法，其中在加入所述水或所述饱和食盐水后，有机相用干燥剂进行干燥。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述干燥剂优选为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
50.如权利要求29所述的方法，其中在除去所述有机溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到所述通式(V)化合物。
51.如权利要求30-47中任一项所述的方法，其中在除去所述有机溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到所述通式(V)化合物。
52.如权利要求48所述的方法，其中在除去所述有机溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到所述通式(V)化合物。
53.如权利要求49所述的方法，其中在除去所述有机溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到所述通式(V)化合物。
54.如权利要求1或2所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
55.如权利要求1或2所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
56.如权利要求1或2所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自C1-C8烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C6-C10芳基、卤素、部分卤代或全卤代的C1-C8烷基的取代基所取代。
57.如权利要求3所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
58.如权利要求4所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
59.如权利要求5所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
60.如权利要求6所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
61.如权利要求7-9、22-28、30-47、49-50和52-53中任一项所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
62.如权利要求10所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
63.如权利要求29所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
64.如权利要求48所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
65.如权利要求51所述的方法，其中R1-R3各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自芳基、卤素、部分卤代或全卤代的烷基的取代基所取代。
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