JP2007217699A - 生体適合性架橋ポリマー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生体適合性架橋ポリマー、およびそれらの調製および使用のための方法が開示され、生体適合性架橋ポリマーが、インサイチュで反応および架橋し得る求電子基および求核基を有する水溶性前駆体から形成される。得られた生体適合性架橋ポリマーを生分解性にするか、またはそうしないための方法が提供され、この方法は、分解の速度を制御するための方法である。架橋反応は、器官または組織上でインサイチュで、あるいは身体の外側で実施され得る。このような生体適合性架橋ポリマーおよびそれらの前駆体における適用には、制御された薬物送達、手術後の癒着の防止、脈管移植片のような医療用デバイスのコーティング、創傷包帯剤および外科シーラントが挙げられる。
【選択図】図1
Description
本発明は、概して、生体適合性架橋ポリマー、その調製方法、およびその使用に関する。
医学の分野において、生体適合性架橋ポリマーを局所疾患の処置のために使用することの効果に対する認識が増してきた。局所疾患は、生きた動物または生きたヒトの身体における局所部位で現れる疾患(例えば、アテローム硬化症、術後癒着、慢性関節リウマチ、癌、および糖尿病)である。生体適合性架橋ポリマーは、このような疾患の薬物処置および外科的処置において用いられ得る。
In Situ Photopolymerization of Bioresorbable Hydrogel Barriers」、Obstetrics and Gynecology、83(1):59(1994)は、フリーラジカル光重合水溶性モノマーを使用することで、生体適合性架橋ポリマーを形成し、そしてそれにより2つの動物モデルにおいて術後癒着を防止することを記載する。Hubbellらの米国特許第5,410,016号は、フリーラジカル光重合モノマーを使用することで、生体適合性架橋ポリマーを形成し、形成されたポリマーは、次いで、術後癒着の防止のために、組織接着剤、徐放性キャリアとして、および組織コーティングとして用いられることを記載する。
既知の生体適合性架橋ポリマーの多くは、ビニル官能性またはアクリル官能性フリーラジカル重合を用いた。例えば、Hill−Westの論文は、分子量(「MW」)8000のポリエチレングリコール(「PEG」)からなり、フリーラジカル光重合が可能な、水溶性のモノマー(乳酸オリゴマーの両端が延長され、そしてさらに両端がアクリル化されている)の使用を記載する。上述のHubbellの特許は、アセトフェノン誘導体またはエオシンにより開始される、水溶性生体適合性高分子のアクリル官能性フリーラジカル重合の使用を記載する。Dunnの米国特許第4,938,763号は、ベンゾイルペルオキシドにより開始される、液体プレポリマーのフリーラジカル重合の使用を記載する。
他の架橋ポリマーは、求電子性官能基または求核性官能基のいずれかを備えたポリマーの求電子性−求核性重合を用いて形成されてきた。例えば、Graselらの米国特許第5,296,518号および同第5,104,909号は、エチレンオキシドが多いプレポリマーからの架橋ポリマーの形成を記載し、そこでは、ポリイソシアネートまたは低分子量ジイソシアネートが、求電子性ポリマーまたは架橋剤(crosslinker)として用いられ、そしてポリオキシエチレンを基にしたポリオール(インサイチュで生じたアミン基を有する)が、求核性の前駆体として用いられる。Weisslederらの米国特許第5,514,379号は、ポリエチレングリコールの誘導体(各々が、多数の求電子性官能基または求核性官能基を有する)を含むポリマー前駆体を用いた、生体適合性架橋ポリマーの形成を記載する。Tuckerの米国特許第5,426,148号は、アセトアセチル化ポリエーテル前駆体とポリエーテルアミン前駆体との間の求電子性−求核性重合反応に基づいた密封材組成物を記載する。Rheeらの米国特許第5,874,500号および同第5,527,856号はまた、多数の求電子性官能基または求核性官能基を有するポリマーの求電子性−求核性重合から形成された、生体適合性架橋ポリマーを記載する。
上述のように、現代外科の進歩は、最小に侵襲的な外科デバイスを用いた、器官内の最深部へのアクセスを提供する。また上述したように、インサイチュで形成され得る生体適合性架橋ポリマーは、このような外科的手順において有用である。しかしながら、多くのこのような処方物(例えば、フィブリンにかわ)は、無色であり、そして用いられる材料の量は一般に大変少なく、ほんの約0.05〜1mmの厚さのフィルムを生じる。従って、得られる無色の溶液またはフィルムは、特に、代表的に湿った(wet and moist)外科的環境において、視覚化することが困難である。腹腔内視鏡手術の条件下において、視覚化は、このような手順において用いられるモニター上で、外科領域の2次元の画像しか得られない事実に起因して、さらにより難しい。
従って、本発明の目的は、生体適合性架橋ポリマー、ならびにそれらの調製および使用のための方法(ここで、生分解性架橋ポリマーは、フリーラジカル化学物質を使用することなく形成され、そして少なくとも1つの非毒性な小分子前駆体を使用して形成される)を提供することである。
本発明のさらなる別の目的は、このような生体適合性架橋ポリマー、ならびにそれらの調製および使用のための方法(ここで、生体適合性架橋ポリマーはインビボで形成される)を提供することである。
本発明の別の目的は、このような生体適合性架橋ポリマー、ならびにそれらの調製および使用のための方法(ここで、生体適合性架橋ポリマー、その前駆体、又はその両方が着色している)を提供することである。
本発明の別の目的は、所望の形態、大きさ、および形状で、組織適合性である生体適合性架橋ポリマーを調製するための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、生体適合性架橋ポリマーを用いることで、生物活性な化合物を、局所的、全身的、または標的化したドラッグデリバリーのために、制御された形式で放出し得る医学的に有用なデバイスまたはインプラントを形成する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、生分解性生体適合性架橋ポリマーから作製された繊維または微粒子を含む複合生体材料を生成するための方法および組成物を提供することである。
本発明の新規な生体適合性架橋ポリマーは、求電子性官能基および求核性官能基を有する前駆体の反応から生成する。この前駆体は好ましくは水溶性であり、毒性がなくそして生物学的に受容可能である。
(官能基)
各々の前駆体は、多官能性であり、これは2つ以上の求電子性官能基または求核性官能基を含むことを意味し、その結果、一つの前駆体上の求核性官能基は、別の前駆体上の求電子性官能基と反応し得、共有結合を形成する。前駆体の少なくとも一つは、2つより多い官能基を含み、その結果、求電子性−求核性反応の結果として、これらの前駆体は、結合して架橋ポリマー生成物を形成する。このような反応は、「架橋反応」といわれる。
これらの前駆体は、好ましくは生物学的に不活性で、かつ水溶性のコアを有する。このコアが水に可溶であるポリマー領域である場合、使用され得る好ましいポリマーとしては、以下のものが挙げられる:ポリエーテル、例えばポリアルキレンオキシド(例えばポリエチレングリコール(「PEG」)、ポリエチレンオキシド(「PEO」)、ポリエチレンオキシド−co−ポリプロピレンオキシド(「PPO」)、co−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはランダムコポリマー)、およびポリビニルアルコール(「PVA」);ポリ(ビニルピロリジノン)(「PVP」);ポリ(アミノ酸);デキストランなど。ポリエーテルおよびより詳しくは、ポリ(オキシアルキレン)またはポリ(エチレンオキシド)またはポリエチレンオキシドが、特に好ましい。このコアが天然の小分子である場合、任意の種々の親水性官能性は、前駆体を水溶性にするために使用され得る。例えば、ヒドロキシル基、アミン基、スルホネート基およびカルボキシレート基のような水溶性の官能基が、前駆体を水溶性にするために使用され得る。さらに、スベリン酸(subaric acid)のN−ヒドロキシスクシンイミド(「NHS」)エステルは、水に不溶であるが、スクシンイミド環にスルホネート基を付加することにより、このスベリン酸のNHSエステルは、そのアミン基に対する反応性に影響することなく、水溶性にされ得る。
生体適合性架橋ポリマーが生分解性または吸収可能であることが望ましい場合、官能基の間に存在する生分解性結合を有する1つ以上の前駆体が使用され得る。この生分解性結合はまた、必要に応じて1つ以上の前駆体の水溶性コアとして役立ち得る。あるいは、またはさらに、前駆体の官能基は、それらの間の反応の生成物が生分解性結合を生じるように選ばれ得る。各々のアプローチについて、得られた生分解性生体適合性架橋ポリマーが、所望の期間で分解されるかまたは吸収されるように生分解性結合が選択され得る。好ましくは、生分解性結合は、生理学的条件下で、非毒性生成物に分解するように選択される。
(視覚化剤)
都合の良い場合、生体適合性架橋ポリマーまたは前駆体の溶液(または両方)は、外科的手順の間それらの可視性を改善するために、視覚化剤を含み得る。視覚化剤は、他の理由の中で特にカラーモニターにおける改善された可視性に起因して、MIS手順において使用される場合に、特に有用である。
この視覚化剤は、少量で使用され得、好ましくは1%重量/体積濃度未満、より好ましくは0.01%重量/体積濃度未満そして最も好ましくは、0.001%重量/体積濃度未満で、使用され得る。
(架橋反応)
架橋反応は、好ましくは生理学的条件下、水溶液中で起こる。より好ましくは、架橋反応は、「インサイチュ」で起こり、これは、これらの反応が、生きた動物の身体または生きたヒトの身体の、器官または組織のような局所的部位で起こるということを意味する。より好ましくは、この架橋反応は、重合熱を放出しない。好ましくは、ゲル化に至る架橋反応は、10分以内に、より好ましくは2分以内に、より好ましくは1分以内に、そして最も好ましくは30秒以内に起こる。
図1は、分解可能な求電子性架橋剤または官能性ポリマーの可能な配置を図示する。生分解性領域は、
生じた官能性ポリマーが低い組織毒性、水溶性、および求電子性官能基との反応性の特性を有している限りは、図2中の構造Fから構造Jにおける、コア、生分解性結合、および末端求核性基の他の変形物が、構築され得る。
図4の構造P〜Tは、ポリマーのコアを有する必要がなく、そして小分子の架橋剤であり得る。この場合において、このコアは、エトキシ化グリセロール、イノシトール、トリメチロールプロパン、ジリシン(dilysine)などのような小さな分子を含み得、結果として架橋剤を形成する。
図5の構造U〜Yは、ポリマーのコアを有する必要がなく、そして小分子の架橋剤であり得る。この場合において、このコアは、エトキシ化グリセロール、イノシトール、トリメチロールプロパン、ジリシンなどのような小分子を含み得、結果として架橋剤を形成する。
(図1〜5における構造A〜Yの調製)
図1〜5における構造A〜Yのように図解されたポリマー性架橋剤および官能性ポリマーは、種々の合成方法を用いて調製され得る。これらの好ましい組成は、表1に記載される。
図2の構造G、H、IおよびJは、オリゴヒドロキシ酸ポリマーで伸長された水溶性のコアを有し、アミン基またはチオール基で終結された、多官能性の分枝型またはグラフト型のコポリマーを表し得る。
いくつかの生体適合性架橋ポリマーが、図1〜5に記載の架橋剤および官能性ポリマーを使用して、生成され得る。このような生体適合性架橋ポリマーの生成に適切な、このようなポリマーの好ましい組み合わせは、表1および2に記載される。表2において、架橋剤の官能基は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、そして官能性ポリマーの官能基は、第一級アミンである。
上述の合成架橋ゲルは、生分解性領域の加水分解に起因して、分解する。合成ペプチド配列を含むゲルの分解は、特異的な酵素およびその濃度に依存する。いくつかの場合においては、特異的な酵素が架橋反応の間に添加されて、分解プロセスを加速し得る。
NHSベースの架橋剤および官能性ポリマーの水溶液は、好ましくは、NHS基と水との反応に起因して、架橋反応の直前に作製される。より長い「ポットライフ」は、これらの溶液をより低いpH(pH4〜5)に維持することにより、得られ得る。
図1および3に記載する生分解性架橋剤は、タンパク質(アルブミン、他の血清タンパク質、または血清濃縮物)と反応して、架橋ポリマー網目構造を生成し得る。簡単に言えば、図1および図3に記載の架橋剤の水溶液(50〜300mg/mlの濃度)が、アルブミンの濃縮溶液(600mg/ml)と混合されて、架橋ヒドロゲルを生成する。この反応は、架橋工程の間に緩衝剤(例えば、ホウ酸緩衝液またはトリエタノールアミン)が添加される場合に、加速され得る。
上記の生体適合性架橋ポリマーおよびこれらの前駆体は、様々な用途(例えば、組織接着剤の成分、組織封止剤、薬物送達ビヒクル、創傷被覆剤、手術後癒着の予防におけるバリヤ、およびその他)において使用され得る。これらおよび他の適切な用途は、SchlagおよびRedl、Operative Surgery、第1〜7巻(1986)の「Fibrin Sealant」(これを、本明細書中に参考として援用する)に批評される。
多くの用途において、本発明の生体適合性架橋ポリマーは、典型的に、身体内の手術部位において「インサイチュ」で形成される。フィブリン接着剤または封止剤用途のような他の接着剤または封止剤系のために開発された、「インサイチュ」ゲル化を実施するための様々な方法論およびデバイスが、本発明の生体適合性架橋ポリマーとともに使用され得る。従って、1実施形態においては、新たに調製した架橋剤(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水(「PBS」)中pH5〜7.2で、グリセロールコアから合成した、SNHS末端オリゴラクチド)および官能性ポリマー(例えば、ホウ酸ナトリウム中pH10でのアルブミンまたはアミン末端四官能性ポリエチレングリコール)の水溶液が、二重バレルシリンジ(各溶液に対して1つのシリンジ)を使用して、組織に塗布されて混合される。これら2つの溶液は、同時にまたは連続的に塗布され得る。いくつかの実施形態においては、組織を「プライミング」して生体適合性架橋ポリマーの組織に対する改善された接着性を得るために、前駆体溶液を連続的に塗布することが好ましい。組織がプライミングされる場合には、架橋剤前駆体が、好ましくはこの組織に最初に塗布され、続いて官能性ポリマー溶液が塗布される。
本架橋剤、官能性ポリマーおよびこれらの反応生成物、架橋材料は、局所的薬物治療のために、有利に使用され得る。架橋ポリマーまたはゲルから添加および送達され得る、生物学的に活性な薬剤または薬物化合物としては、以下:タンパク質、グリコサミノグリカン、炭水化物、核酸、生物学的に活性な無機化合物および有機化合物が挙げられ、ここで特定の生物学的に活性な薬剤としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない:酵素、抗生物質、抗腫瘍性薬剤、局所麻酔薬、ホルモン、脈管形成薬剤、抗脈管形成薬剤、増殖因子、抗体、神経伝達物質、精神活性薬物、抗癌薬物、化学治療薬物、生殖器官に影響を与える薬物、遺伝子、およびオリゴヌクレオチド。
本発明の生体適合性架橋ポリマーは、軟質ファイバーまたは硬質ファイバー、ファイバーメッシュ、ファイバークロスなどを用いて必要に応じて強化され得る。ファイバーの挿入は、軟質性(flexibility)、強度、および引裂き(tear)耐性のような機械的性質を改善する。移植可能な医用適用において、酸化型セルロースあるいはポリ乳酸またはポリグリコール酸のようなポリ(ヒドロキシ酸)ポリマーから作製される生分解性ファイバー、クロスまたはシートが、好ましい。このような強化された構造は、当該分野で公知の任意の簡便なプロトコルを用いて産生され得る。
ポリエチレングリコールを、Shearwater Polymers、Uion Carbide、FlukaおよびPolysciencesのような種々の供給源から購入した。多官能性のヒドロキシル末端およびアミン末端のポリエチレングリコールを、Shearwater Polymers、Dow ChemicalsおよびTexacoから購入した。Pluronic(登録商標)およびTetronic(登録商標)系ポリオールを、BASF Corporationから購入した。DL−ラクチド、グリコリド、カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートを、Purac、DuPont、Polysciences、Aldrich、Fluka、Medisorb、WakoおよびBoehringer Ingelheimのような産業供給源から得た。N−ヒドロキシスルホスクシンイミドを、Pierceから購入した。すべての他の試薬、溶媒は試薬グレードであり、そしてこれらを、Polysciences、Fluka、AldrichおよびSigmaのような産業供給源から購入した。これらの試薬および溶媒の大部分を、標準的な実験室の手順(例えば、D.D.Perrinら、Purification of Laboratory
Chemicals(Pergamon Press 1980に記載される)を用いて精製および乾燥した。
これらの実施例に従って合成されたポリマーを、核(プロトンおよびカーボン13)磁気共鳴分光法、赤外分光法のような構造決定法を用いて化学的に分析した。分子量を、高圧液体クロマトグラフィーおよびゲル透過クロマトグラフィーを用いて決定した。融点およびガラス転移温度を含む、これらのポリマーの熱的特性を示差走査熱分析を用いて行った。ミセル形成およびゲル形成のような水溶液特性を、蛍光分光法、UV−可視分光法およびレーザー光散乱計器を用いて決定した。
第1に、ポリエチレングリコール−コ−ポリカプロラクトンポリオール(「F68C2」)を、以下のように合成した:
30gのPluronic F68を、110℃にて真空下で6時間乾燥し、次いでガラスシールリングチューブにおいて1.710gのカプロラクトンおよび30mgの2−エチルヘキサン酸第一スズと混合した。次いで、このガラスチューブを、窒素雰囲気下でシールし、170℃へ加熱し、そしてこの温度で16時間保持した。このPluronic F68−カプロラクトンポリマーを冷却し、ガラスシールリングチューブを壊すことにより回収し、次いでトルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系からのいくつかの沈殿によってさらに精製した。
無水コハク酸との反応(「F68C2S」):
30gのPluronic F68−カプロラクトンコポリマーを、200mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(「DMF」)中に溶解し、そして0.845gの無水コハク酸を反応混合物に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で100℃へ16時間加熱した。次いで、この溶液を冷却し、そして4000mlのヘキサンへ添加してこのカルボキシル末端ポリマーを沈殿させた。それをさらに、トルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系からの沈殿を繰り返す(3回)ことによって精製した。このポリマーを40℃で真空下にて乾燥した。
N−ヒドロキシスクシンイミドを用いたカルボキシル基の活性化(「F68C2SSNHS」):
30gのPluronic F68−カプロラクトンスクシネートコポリマーを、200mlの乾燥DMF中に溶解させた。この溶液を、4℃へ冷却し、そして1.504gの1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(「DCC」)および1.583gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミド(「SNHS」)を、反応混合物へ添加した。この反応混合物を4℃で6時間撹拌し、そして次いで窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。ジシクロへキシルウレアを、濾過によって除去し、そしてF68C2S−SNHS誘導体を真空下でDMFを除去することにより単離し、そしてトルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系を用いて沈殿を繰り返した。この生成物を、−20℃で窒素雰囲気下にて保存した。
F68TMC2SSNHSとリジンとの反応:
3.55gのリジンを、200mlの0.1Mホウ酸緩衝液(pH8.5)中に溶解した。この混合物を、氷浴中で0℃へ冷却し、そして10gのF68C2SSNHSを、この混合物へ添加した。この混合物を室温で6時間撹拌し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥された粉末を、30mlのトルエン中に溶解し、そして濾過した。この濾液を、4000mlの冷ジエチルエーテルへ添加した。沈殿したアミン末端ポリマーを、濾過により回収し、そして真空下にて乾燥した。このポリマーを−20℃でアルゴン下にて保存した。
N−ヒドロキシスルホスクシンイミド基を用いて活性化された末端カルボン酸(carboxyl acid)端基を有する二官能性オリゴラクテートの合成。
メカニカルスターラー、窒素注入口および蒸留凝縮器を備えた250mlの3つ口フラスコ中に、2gのコハク酸、および34.1mの1N HCl、および3.83gのL−乳酸、ナトリウム塩を充填した。次いで、このフラスコを150℃で保持されたシリコーンオイルバス中に浸した。反応混合物由来の大部分の水を、蒸留により5時間かけて除去した。残留水を、180℃で真空下にてこの反応混合物を15時間加熱することにより除去した。この反応混合物を冷却し、そして0℃で凍結乾燥し、水の痕跡を除去した。生成物を、トルエン中に溶解し、そしてヘキサン中で沈殿することにより単離した。この沈殿したポリマーを、濾過により単離し、そして60℃で真空下にて48時間乾燥した。
マグネティックスターラーおよび窒素注入口を備えた3つ口フラスコを、2gのPLA−Sコポリマーおよび20mlのDMFで充填した。この溶液を4℃で冷却し、そして3.657gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドおよび3.657gの1,3−ジシクロへキシルカルボジイミドを、この反応混合物へ添加した。この混合物を、窒素雰囲気下、4℃で6時間、そして室温で一晩撹拌した。ジシクロヘキシルウレアを、濾過により除去し、そしてSNHS誘導体を、DMFを真空下で除去することによって単離し、そしてトルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系を用いて沈殿を繰り返した。この生成物を、4℃で窒素雰囲気下で保存した。
パート1:四官能性ポリエチレングリコール−コ−ポリグリコレートコポリマー(「4PEG2KG」)の合成:
30gの4アームのポリエチレングリコール(分子量2000)(「4PEG2K」)を、使用する前に100℃にて16時間乾燥した。30g 4PEG2K、7.66gのグリコリド(glycolide)および25mgの2−エチルヘキサン酸第一スズを、テフロン(登録商標)(Teflon)で覆われたマグネティックスターラー針を備えた3つ口フラスコへ充填した。次いで、このフラスコを160℃で保持されたシリコーンオイルバスへ浸した。重合反応を、窒素雰囲気下にて16時間行った。反応の終点で、この反応混合物を、100mlのトルエン中に溶解した。ヒドロキシ末端グリコレートコポリマーを、4000mlの冷ヘキサン中にこのトルエン溶液を注ぐことにより単離した。それをさらに、トルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系からの溶解−沈殿プロセスを繰り返すことによって精製し、そして60℃で真空下にて乾燥した。次いで、それを以下に記述される末端キャッピング反応(end capping reaction)のために即座に使用した:
パート2:ヒドロキシル基のカルボキシル基への転換(「4PEG2KGS」)およびSNHSエステルへの転換
30gの4PEG2KGコポリマーを、150mlの乾燥ピリジン中に溶解した。8.72gの無水コハク酸をその中へ添加し、そしてこの溶液を、窒素雰囲気下にて2時間還流した。このポリマーを、4000mlのヘキサンへこの冷ピリジン溶液を注ぐことにより単離した。この酸末端ポリマー(「4PEG2KGS」)を、SNHS活性化反応において使用した。手短に言えば、300mlの乾燥塩化メチレン中の30gの4PEG2KGSの溶液へ、10.58gのSNHSおよび10.05gのDCCを添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。ジクロロヘキシルウレアを、濾過により除去した。この濾液をエバポレートし、そして得られた残渣を100mlのトルエン中に再溶解した。このトルエン溶液を、2000mlのヘキサン中で沈殿した。SNHS活性化ポリマーを、さらなる使用まで窒素雰囲気下にて保存した。
塩化トレシル(tresyl chloride)を用いた4官能性ポリエチレングリコール−コ−ポリグリコレートコポリマー(「4PEG2KGS」)の活性化:)
30gの4PEG2KGを、10mlの乾燥ベンゼン中に溶解した。この溶液を0℃へ冷却し、そして5.92gのトリエチルアミンおよび10.70gの塩化トレシルを、窒素雰囲気下にて添加した。窒素雰囲気下にて3時間還流した後、この反応混合物を冷却し、そして濾過してトリエチルアミンヒドロクロリドを除去した。この濾液を、3000mlのヘキサンへ注いで、この活性化ポリマーを沈殿した。この残渣を、THF中に再溶解し、そして中性アルミナで濾過し、トリエチルアミンヒドロクロリドの痕跡を除去した。このポリマーを、3000mlのジエチルエーテルへこのTHF溶液を添加することにより回収し、そして窒素雰囲気にて保存した。
パート1:ポリカプロラクトン(「PCL1」)の合成:
2.00gのグリセロール、8.17gのカプロラクトンおよび50mgの2−エチルヘキサン酸第一スズを、100mlパイレックス(登録商標)圧力シーリングチューブへ充填した。このチューブを、液体窒素中で凍結し、そして真空ラインへ10分間接続した。次いで、このチューブをアルゴンガスラインへ接続し、そしてアルゴン下にてシールした。次いで、このシールされた反応混合物を、160℃で保持されたオイルバス中に浸し、そして重合を、160℃で16時間実行した。このポリマーを、30mlのトルエン中にこのポリマーを溶解し、そして2000mlの冷ヘキサン中で沈殿することにより回収した。この沈殿された液体オリゴマーを回収し、そして60℃で真空下にて1日間乾燥した。
10gのPCL1を、150mlの乾燥ベンゼン中に溶解した。約50mlのベンゼンを蒸留し、反応混合物から水の痕跡を除去した。この溶液を30℃へ冷却した。この温かい溶液へ、6.67gのトリエチルアミンおよび7.86gの無水コハク酸を添加した。次いで、この反応混合物を、6時間還流し、そして真空下での蒸留によって濃縮した。生成物を、2000mlの冷乾燥ヘキサンへこの濾液を添加することにより回収した。
PCL1−スクシネート(5.0g)を、10mlの無水塩化メチレン中に溶解し、0℃へ冷却し、そして7.82gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドおよび7.42のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、撹拌下で添加した。この混合物を一晩撹拌した後、沈殿したジシクロヘキシルウレアを、濾過により除去し、そしてこの溶液を、溶媒を除去することにより濃縮した。1H−NMRスペクトルは、2.80ppm(2H)でのスクシンイミドのシングレットを示唆した。
(テトラ官能性ポリエチレングリコール−コ−ポリトリメチレンカルボネートコポリマーの調製(「4PEG10KTMC2」))
30gのテトラヒドロキシポリエチレングリコール(分子量10000)を、ガラス封入管内で90〜100℃で減圧乾燥した。次に、この管を冷却し、そして空気バッグ内に移した。ここで、2.45gのトリメチレンカルボネートおよび20mgのオクタン酸スズをそのチューブに加えた。次に、このガラス管を減圧下で封着し、そして155℃で攪拌しながら加熱し、そしてこの温度を16時間保持した。このポリエチレングリコール−コ−ポリトリメチレンカルボネートポリマーを冷却し、そしてそのガラス封入管を破壊することによって回収した。これを、さらに、トルエン−ヘキサン溶媒−非溶媒系からの何回かの沈降によって精製した。
10gの4PEG10KTMCを120mlの乾燥トルエン中に溶解した。約50mlのトルエンを蒸留してその反応混合物から微量の水を除去した。その温かい溶液を60℃に冷却した。この溶液に、1.23gのトリエチルアミンおよび1.40gのグルタル酸無水物を加えた。この反応混合物を60℃に1時間加熱し、そして濾過した。2000mlの冷乾燥ヘキサンに対してその濾液を加えることによってこの生成物を回収した。
30gの4PEG10KTMC2Gを100mlの乾燥DMFに溶解し、そして1.53gのN−ヒドロキシスクシンイミドおよび5gのモレキュラーシーブ3A°を加えた。5mlの乾DMF中に溶解した1.28gのDDCを滴下して加え、そしてその反応混合物を24時間窒素雰囲気下で室温に保った。この混合物を、50mlの冷ベンゼンで希釈し、そして冷ヘキサンを用いて沈降させた。この沈降物を、吸引を用いて焼結ガラスフィルター上に収集した。次いで、この溶解および沈降の手順を、トルエン−ジエチルエーテルを溶媒−非溶媒系として用いて3回反復し、そして減圧下で乾燥した。この生成物を窒素雰囲気下で−20℃でさらなる使用まで保存した。
10gのエリスリトールを200mlの乾燥トルエン中に溶解した.約50mlのトルエンを蒸留してそのエリスリトールから微量の水を除去した。この溶液を50〜60℃に冷却し、そして20mlのピリジンおよび8.58gの無水コハク酸をその溶液に加えた。次いで、この反応混合物を、3時間還流し、そして未反応ピリジンおよびトルエンをエバポレートして減圧乾燥した。この残渣を活性化反応に用いた。
コハク酸エリスリトール(ES、2.0g)を、10mlの無水ジメチルホルムアミド(「DMF」)中に溶解し、0℃に冷却し、そして3.47gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドおよび3.30gのN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、攪拌しながら加えた。その混合物を一晩攪拌後、沈降したジシクロヘキシル尿素を濾過により除き、そしてその溶液を溶媒を除去することによって濃縮した。これを、さらに、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
1.57g(0.8mM)の4アーム(arm)アミン終結したポリエチレングリコール(分子量2000)を、10mlの0.1Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH9.5)中に溶解した。2gの4アームSNHS活性化4PEG2KGSポリマー(分子量2500)を、リン酸緩衝化生理食塩水中に溶解した。これらの2つの溶液を混合して、架橋ゲルを生成した。この方法の別の変法において、この4PEG2KGSポリマー固体を直接そのアミン終結ポリマー溶液に加えて架橋ポリマーを生成した。
3gのウシ血清アルブミンを、3mlのリン酸緩衝化溶液中に溶解した。合成生分解性ポリマーベースの市販の縫合糸(例えば、Vicryl)を超低温粉砕を用いて切断/粉砕して、いくつかの小片(1mm未満のサイズ)に分けた。これらの着色された縫合糸粒子(約100mg)を、そのアルブミン溶液と混合して懸濁物を生成した。100mgの架橋剤(例えば、4PEG10KTNMC2GNHS)を、0.2mlのアルブミン懸濁物と混合した。次いで、この粘性溶液を40mgのトリエタノールアミン(緩衝剤)と混合した。トリエタノールアミンゲルの溶液への添加は60秒内に行った。その架橋ゲルに捕捉されたその着色された縫合糸粒子は、腹腔鏡検査条件下の場合に特にゲルを可視化することを補助し、そしてまた、増強剤としてそのヒドロゲルを強化するようにも作用する。上記実施例における縫合糸粒子は、薬物または生体活性化合物で充填された生分解性微小粒子と置き換えられ得る。
SG末端基を有する4アームPEG(Shearwater Polymers、約9,100g/mol、0.704g、6.5×10-5モル)を2.96g 0.01M pH4.0リン酸緩衝液中に溶解した(19.2%固体)。ジリジン(Sigma、347.3g/mol、0.03g、8.7×10-5モル)を3.64gの0.1M(pH9.5)ホウ酸緩衝液中に溶解した(0.8%固体)。2つの溶液を合わせると、その固体%は、10%であった。このジリジンは3つのアミン基を有する。このSG−PEGは、4つのNHS基を有する。SG−PEGにおける100%未満の程度の置換についての補正後、その処方物は、NHS基に対するアミン基が1:1の化学量論を与えた。
SG末端基を有する4アームPEG(Shearwater Polymers、約9,100g/mol、0.675g、6.2×10-5モル)を、2.82gの0.01M pH4.0リン酸緩衝液中に溶解した(19.3%固体)。トリリジン(Sigma、402.5g/mol、0.025g、6.2×10-5モル)を3.47gの0.1M(pH9.5)ホウ酸緩衝液中に溶解した(0.7%固体)。2つの溶液を合わせると、その固体%は、10%であった。このトリリジンは4つのアミン基を有する。このSG−PEGは、4つのNHS基を有する。SG−PEGにおける100%未満の程度の置換についての補正後、その処方物は、NHS基に対するアミン基が1:1の化学量論を与えた。
SG末端基を有する4アームPEG(Shearwater Polymers、約9,100g/mol、0.640g、5.9×10-5モル)を、2.68gの0.01M pH4.0リン酸緩衝液中に溶解した(19.2%固体)。テトラリジン(Sigma、530.7g/mol、0.025g、4.7×10-5モル)を3.30gの0.1M(pH9.5)ホウ酸緩衝液中に溶解した(0.8%固体)。2つの溶液を合わせると、その固体%は、10%であった。このテトラリジンは5つのアミン基を有する。このSG−PEGは、4つのNHS基を有する。SG−PEGにおける100%未満の程度の置換についての補正後、その処方物は、NHS基に対するアミン基が1:1の化学量論を与えた。
このアミン溶液(100μL)を、100×13の試験管へとアリコートした。フリー(flea)スターラーバー(7×2mm、Fisher Scientific p/n 58948−976)をその試験管に入れた。この試験管を、300rpmに設定したデジタル磁性スターラー(VWR Series 400S Stirrer)上に固定して保った。1mlのツベルクリンシリンジ(Becton Dickinson、p/n BD309602)を100μLのエステル溶液で満たした。このシリンジを、フランジにまで挿入し、その結果、遠位末端がそのアミン溶液にちょうどかぶった。同時に、そのプランジャを押し下げそしてストップウォッチを開始させた。その溶液が充分に固化し、その結果スターラーバーがスピンを停止するとき、そのストップウォッチを停止させた。各々の溶液を、三連で測定し、そして平均±1標準偏差をプロットした。実施例1、2および3の処方物についての結果を図11に示す。
これらの系の重要な特徴は、そのエステル溶液の再構成からの時間に亙る反応性の喪失である。反応性のこの喪失は、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルの加水分解に起因して生じ、その後、その活性化された分子がそのそれぞれの求核基と合わさり得る。反応性の喪失を、NHSエステル溶液の再構成からの時間の関数としてのゲル化時間における変化を測定することによって特徴付けした。そのゲル化時間を、1/2時間間隔で測定した。このNHSエステル溶液を、この測定の間、雰囲気条件で保存した。実施例11、12および13において記載される溶液についての結果を図12に示す。
実施例13に記載されるゲル化時間方法を用いて、5つの異なるゲル組成物を、カルボキシメチルヒドロキシブチレート−ヒドロキシスクシンイミド末端キャップ化4アームPEG(CM−HBA)(Shearwater Polymers)およびジリジン(Sigma)を用いて作製した。この処方物を、以下の表3に列挙する。
実施例14のゲル時間測定の間に生成したヒドロゲルプラグを、50mLFalcon管中の約25mLの0.1Mリン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)に入れ、そして37℃の定温浴中に入れた。このヒドロゲルプラグを周期的に肉眼観察し、そしてゲルが消失する時間を記した。そのデータを図14にプロットする。
エチレンオキシド滅菌した空気補助スプレーを、重合可能なモノマーの水溶液とともに用いた。溶液1は、0.01Mリン酸緩衝液(pH4.0)中に溶解した4アームSG(MW 10,000 Da,Shearwater Polymersから購入)の14.4%溶液からなり、そして濾過滅菌し(Pall Gelmanシリンジフィルター、p/n 4905)、そして滅菌5mlシリンジ中に吸引した。溶液2は、可視化のために0.5mg/mLメチレンブルーを有するpH11の0.1Mホウ酸緩衝液中に溶解したジリジン(Sigma Chemicalsから購入)の1.2%溶液からなり、そしてまた、濾過滅菌し、そして滅菌5mlシリンジ中に吸引した。これらの溶液は、容量ベースで1:1で合わせられたとき、アミン末端基に対してNHSエステルが1:1の比で生じる。合わせた後の最終の%固体は、7.5%である。この2つのシリンジを、ルアロック型の連結を介して2つの別個のレセプタクル中に別個に取り付けた。圧縮空気の調節源(エアブラシについて市販されているもののような空気圧縮機)からの気流を、1片のTygon管を用いたデバイスに接続した。そのシリンジプランジャを圧縮する際、その2つの液体成分の安定したスプレーが観察された。このスプレーが1片の組織(ラット盲嚢)に向けられたとき、ヒドロゲルコーティングがその組織の表面上に形成されることが観察された。このヒドロゲルコーティングを、生理食塩水でリンスした(このヒドロゲルコーティングはリンスに耐性である)。そして、これは、その組織表面に充分に接着性であることが観察された。短時間内に(1分未満)、10cm×5cmの面積が簡単にコーティングされ得る。
4アームCM−HBA NS(MW 10,000 Da、Shearwater Polymersから購入)から作製したヒドロゲルバリアフィルム、およびジリジンを、実施例18に記載されるのと同様に調製およびスプレーした。この実施例において、4アームCM溶液を、24.0%固体まで作製し、そしてそのジリジン溶液を、1.0%固体にまで作製し、その結果、等容量の送達系において合わされる際に、アミン末端基に対するNHSの比が1:1となり、最終の固体%が12.5%を与える。
2つの溶液(成分Aおよび成分B)を調製した。成分Aは、0.1Mホウ酸緩衝液(pH9.5)中のジリジンからなった。成分Bは、0.01Mリン酸緩衝液(pH4.0)中の4アームSG−PEGまたは4アームCM−HBA−NSからなった。これらの溶液を、エステルに対するアミンの化学量論が1:1になり、そしてその最終の溶液濃度の合計がそれぞれ7.5%または12.5%になるように調製した。
(手術手順)
雄性Sprague Dawleyラット(250〜350g)を筋肉内のケタミン(25mg/ml)、キシラジン(1.3mg/mL)およびアセプロマジン(0.33mg/mL)の4ml/kg「カクテル」で麻酔した。無菌手術のために腹部領域の毛を刈り、そして予備措置を行った。中線切除を、腹部内容物が露出するように行った。盲嚢を同定し、そして腹部内の位置を記した。盲嚢を腹部から引き出し、そして一方の側の表面を乾燥した滅菌ガーゼを用いて剥離した。そのガーゼを用いて12回その表面を叩くことによってある領域を剥離する技術を使用した。盲嚢動脈供給を、損傷した盲嚢の表面領域全体に沿って双極性の凝固物を用いることによって中断した。
盲嚢に、SG−PEG系またはSM−HBA−NS系のいずれかを、上記実施例に記載される空気補助スプレー法を用いてスプレーした。盲嚢を、損傷した(虚血領域)側を損傷した側の壁の反対側を上にして置いた。能動的な出血を、閉鎖する前に制御した。腹膜および筋肉壁を、3−0ナイロンで封着し、そして皮膚を4−0絹糸で封着した。ラットを1〜2週間そのケージに戻し、その時点で、側壁と盲嚢との間の接着の評価を記した。このラットを10日目に殺傷し、そして粘着性および接着の程度を評価した。その結果を表4にまとめる。
Claims (33)
- 生体適合性架橋ポリマーを調製するための方法であって、該方法は、以下:
n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が、求電子性または求核性のいずれかである、工程;
該生体適合性小分子架橋剤を第一の溶媒に溶解し、架橋剤溶液を形成する工程;
m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和が5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基が求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基が求電子性である、工程;
該生体適合性官能性ポリマーを第二の溶媒に溶解し、官能性ポリマー溶液を形成する工程;ならびに
該架橋剤および官能性ポリマー溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させる工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで、前記架橋剤および官能性ポリマー溶液を合わせる工程が、動物またはヒトの身体で、該架橋剤および官能性ポリマー溶液を合わせる工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、求電子性である架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、求電子性である架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、該求電子性架橋剤官能基が、N−ヒドロキシスクシンイミド基である生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項5に記載の方法であって、ここで、生体適合性官能性ポリマーを提供する工程が、該官能性ポリマー官能基がアミンである生体適合性官能性ポリマーを提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、求核性である架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、ここで、求核性である架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、該架橋剤官能基がアミンである生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、生体適合性官能性ポリマーを提供する工程が、該官能性ポリマー官能基がN−ヒドロキシスクシンイミド基である生体適合性官能性ポリマーを提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、生分解可能な結合を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性官能性ポリマーを提供する工程が、生分解可能な結合を有する生体適合性官能性ポリマーを提供する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、前記架橋剤および官能性ポリマー溶液を合わせる工程が、前記架橋剤官能基と前記官能性ポリマー官能基を反応させて、生分解可能な結合を生成する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、以下:
可視化剤を提供する工程;および
該可視化剤を前記第一の溶媒に溶解する工程、
をさらに包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、以下:
可視化剤を提供する工程;および
該可視化剤を前記第二の溶媒に溶解する工程、
をさらに包含する、方法。 - n個の官能基を有する生体適合性小分子架橋剤であって、ここで、nが2以上である、生体適合性小分子架橋剤。
- 請求項15に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、ここで、該生体適合性小分子架橋剤が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する、生体適合性小分子架橋剤。
- 請求項15に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、ここで、前記官能基が求核性である、生体適合性小分子架橋剤。
- 請求項17に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、ここで、前記官能基がアミンである、生体適合性小分子架橋剤。
- 請求項15に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、ここで、該生体適合性小分子架橋剤が生分解可能な結合をさらに含む、生体適合性小分子架橋剤。
- 生体適合性架橋ポリマーであって、以下:
少なくとも1つの生体適合性小分子架橋剤領域;
少なくとも1つの生体適合性官能性ポリマー領域、
を含み、
ここで、該生体適合性架橋ポリマーが、該架橋剤領域と該官能性ポリマー領域との間に少なくとも3つの結合を含み、そして該結合は、求電子性官能基と求核性官能基との反応生成物である、生体適合性架橋ポリマー。 - 請求項20に記載の生体適合性架橋ポリマーであって、ここで、前記生体適合性小分子架橋剤領域が、それぞれ、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する、生体適合性架橋ポリマー。
- 請求項20に記載の生体適合性架橋ポリマーであって、ここで、該生体適合性架橋ポリマーが、少なくとも1つの生分解可能な結合をさらに含む、生体適合性架橋ポリマー。
- 請求項20に記載の生体適合性架橋ポリマーであって、ここで、前記架橋剤領域と官能性ポリマー領域との間の前記結合の少なくとも1つが生分解性である、生体適合性架橋ポリマー。
- 外科的癒着を防止するための方法であって、該方法は、以下:
外科的な部位において、n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工程;
該外科的な部位において、m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程;および
該第一および第二の溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして該外科的な部位で、生体適合性架橋ポリマーを生成する工程、
を包含する、方法。 - 請求項24に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 薬物送達のための方法であって、該方法は、以下:
n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工程;
m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程;
薬物を提供する工程;
該第一および第二の溶液ならびに該薬物を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして該薬物を捕らえる生体適合性架橋ポリマーを生成する工程;ならびに
該生体適合性架橋ポリマーを動物またはヒトの身体に注入または移植する工程、
を包含する、方法。 - 請求項26の方法であって、ここで、第一の溶液を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 薬物送達のための方法であって、該方法は、以下:
動物またはヒトの身体において、n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工程;
該身体において、m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程;
該身体において、薬物を提供する工程;ならびに
該身体において、該第一および第二の溶液ならびに該薬物を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして該薬物を捕らえる生体適合性架橋ポリマーを形成する工程、
を包含する、方法。 - 請求項28に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 動物またはヒトの身体中で、自然に、または外科的に作り出された間隙、管腔または空間を、完全に、または部分的にブロックするか、補強するか、密封するかまたは充填するための方法であって、該方法は、以下:
n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工程;
m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程;
該第一および第二の溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして生体適合性架橋ポリマーを生成する工程;ならびに
該間隙、管腔または空間に該生体適合性架橋ポリマーを注入または移植する工程、
を包含する、方法。 - 請求項30に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。
- 動物またはヒトの身体中で、自然に、または外科的に作り出された間隙、管腔または空間を、完全に、または部分的にブロックするか、補強するか、密封するかまたは充填するための方法であって、該方法は、以下:
該間隙、管腔または空間において、n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工程;
該間隙、管腔または空間において、m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程;ならびに
該間隙、管腔または空間において、該第一および第二の溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして生体適合性架橋ポリマーを生成する工程、
を包含する、方法。 - 請求項32に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。
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