CN106913915B - 一种自愈合支架复合涂层及其制备方法和应用 - Google Patents

一种自愈合支架复合涂层及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种自愈合支架复合涂层的制备方法，包括：在引发剂和/或催化剂的作用下，单体发生聚合反应得可降解嵌段聚合物，加入双键封端分子得可降解双键封端嵌段聚合物；将得到的可降解双键封端嵌段聚合物溶解于溶剂中，加入交联剂后进行喷涂和交联固化得初级交联涂层，初级交联涂层放入水浴中浸泡，浸泡后快速冷冻，定型得自愈合多孔涂层，将涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸泡到含有药物和/或生物活性分子的溶液中，待充分吸收后取出并升温至自愈合温度愈合孔洞，得所述自愈合支架复合涂层。本发明自愈合多孔涂层通过温度的改变诱导多孔结构愈合，制备得到负载有药物和/或活性分子的自愈合支架复合涂层，在生物医用材料领域中有广泛应用。

Description

一种自愈合支架复合涂层及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用植入材料领域，具体涉及一种自愈合支架复合涂层及其制备方法和应用。
背景技术
在植入介入生物医用材料与器械领域，材料或者器械与人体的生物相容性是影响手术成功的一大难题。植入物进入人体将首先面临人体免疫系统的考验，简而言之：生物相容性不良的材料与器械的介入将在人体能引发蛋白质的非特异性吸附，吸引免疫细胞与炎症细胞的富集，进而引起纤维组织沉积增生等不良反应。因此采用涂层技术来改善材料与组织的生物相容性，对于重构正常的组织界面具有十分重要的意义。
传统的生物医用材料与器械涂层通常为生物惰性材料，比如美敦力的Endeavor支架采用聚磷酸胆碱聚合物作为涂层，雅培的Xcience V支架则采用含氟聚合物作为其表面涂层。这类生物惰性涂层尽管能改善材料的生物相容性，减小免疫反应的发生，但是由于其惰性的特点，并不能促进植入部位的血管重构，改善细胞在其表面的粘附增殖等功能，因此在植入晚期仍存在一些不良风险。基于此，近年来，生物活性涂层技术被不断开发和研究，这类涂层通过表面固定生物活性分子，注入多肽、功能蛋白质、功能DNA等具有特定功能的分子，通过促进材料与组织、细胞的相互作用，在材料表面快速原位形成细胞层，从而达到提高材料生物相容性并且促进组织再生的作用。比如通过在惰性涂层上共价固定包含特异性亲和能力序列REDV的活性多肽，血管内皮细胞在其表面的粘附增殖能力要远大于平滑肌细胞，动物实验证明植入后能在支架表面重构内皮层，从而达到减小支架再狭窄的可能性；而通过层层自组装的方式在材料表面固定抗体anti-34、血管内皮细胞生长因子VEGF等能显著改善材料与内皮细胞的亲和性，调节内皮细胞的生长，从而同样达到在植入物表面快速重构内皮层、减小再狭窄和血栓的不良事件发生概率。
尽管在科学研究领域，生物活性涂层技术被广泛地研究与开发，然而一个目前为止真正应用于实际临床的应用的鲜有报道。其中OrbusNeich公司开发的Genous支架通过在支架表面固定抗体anti-CD34，因此该支架能实现植入后原位吸引和捕获内皮祖细胞，从而一定程度上改善支架的疗效。虽然Genous支架从原理上有别于传统的药物洗脱支架，但是其出现并未获得相应的效果，可能的原因有许多。其中支架在制备过程中必然将面临灭菌和储存的过程，尤其是在灭菌过程将对支架表面固定的生物活性分子造成很大程度不可逆的破坏，使得生物活性分子部分或者全部失效，从而大大减弱生物活性分子的作用。
近年来，通过自愈合材料来固定药物分子、疫苗、蛋白质等生物活性分子的技术受到广泛的关注和研究。这类技术首先在材料的界面和内部形成多孔结构，这些多孔结构可用于吸附和存储活性组分，随后在外界环境的刺激下，这些多孔材料的分子链运动性被激活，通过表面能力最低化原则，这些多孔结构会逐渐消失，从而达到固定活性组分的效果。这种通过动态结构自愈合的方式来固定生物活性分子，代表了一类更为先进的智能响应方向。但是，目前用于表界面涂层的自愈合设计鲜有报道，而可用于人体的可降解自愈合涂层设计更是空白。
综上所述，传统药物洗脱支架涂层将延缓或者阻碍血管正常组织的重构，从而在植入完全存在风险，而研究发现通过生物活性分子的负载能加速血管的正向重构，但是在进入实际应用时由于灭菌等过程对于生物活性分子的破坏作用，生物活性分子在当前应用仍较为困难。因此，设计一种涂层，既能实现传统药物分子与活性分子的负载，同时避免生物活性分子被制备过程所破坏，对于新型智能涂层重构血管结构具有十分重要的意义。更为重要的是，这种新型的智能自愈合多孔不仅仅能适用于智能涂层的设计，同样也能适用与需要生物活性分子促进组织重构的生物医用材料领域，随着基因治疗技术、智能控释技术的不断发展，这类智能自愈合多孔材料将会呈现广阔的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种自愈合支架复合涂层及其制备方法和应用。
一种自愈合支架复合涂层的制备方法，包括：
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
在引发剂和/或催化剂的作用下，单体发生聚合反应得到可降解嵌段聚合物，加入双键封端分子，得到可降解双键封端嵌段聚合物；
所述单体为乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、ε-己内酯、二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯和多羟基链烷酸酯中的至少一种；
所述双键封端分子为甲基丙烯酰氯、乙基丙烯酰氯或甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯；
(2)将步骤(1)中得到的可降解双键封端嵌段聚合物溶解于溶剂中，加入交联剂得混合溶液，混合溶液涂覆于支架表面，采用加热或紫外光辐射的形式交联固化得初级交联涂层，初级交联涂层放入水浴中浸泡，浸泡后快速冷冻，定型得自愈合多孔涂层；
(3)药物和/或生物活性分子的负载
将涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸泡到含有药物和/或生物活性分子的溶液中，待充分吸收后取出并升温至自愈合温度愈合孔洞，得所述自愈合支架复合涂层。
本发明自愈合多孔涂层通过温度的改变诱导多孔结构愈合，通过这种自愈合的方式，可满足不同药物和/或生物活性分子的负载；更为重要地，该自愈合多孔涂层可满足在支架植入之前完成生物活性分子的可控负载。
所述可降解双键封端嵌段聚合物的合成方法包括开环聚合法、直接缩聚法等，开环聚合是环状单体在引发剂或催化剂作用下开环后聚合；直接缩聚法是指双官能团或多官能团单体之间通过重复的缩合反应生成高分子的反应，包括熔融缩聚、溶液缩聚、界面缩聚、固相缩聚等。
所述引发剂为聚乙二醇或n臂聚乙二醇，n≥3，数均分子量为100～50000；作为自愈合动态涂层，愈合温度的选择对于后期负载的成功与否关系重大，由于目前大部分的生物活性分子不能长时间耐受高于50℃的温度条件，而对于一些疫苗或药物等小分子，其耐受温度也不宜高于80℃，因此自愈合多孔涂层的愈合温度必须低于80℃而高于室温25℃，聚乙二醇或n臂聚乙二醇的熔点与其分子量大小有着紧密的联系，基于自愈合温度的要求，作为优选，所述引发剂的数均分子量为1000～10000。
所述引发剂的投加量为单体质量的0.2～2倍。
单体的选择影响着聚合之后聚合物的结晶行为，进而影响最终材料的愈合温度，本发明要求愈合温度低于80℃，因此选择的单体不宜结晶性能过于优异，作为优选，所述单体为乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯和ε-己内酯中的至少一种。
进一步优选，步骤(1)中，所述引发剂为聚乙二醇或三臂聚乙二醇，所述单体为乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯和ε-己内酯中的至少一种。
所述催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡，所述催化剂的投加量为单体质量的0.01～0.5％；作为优选，所述催化剂的投加量为单体质量的0.01～0.1％。
所述聚合反应的温度为120～160℃；所示聚合反应的时间为2～6h。
所述双键封端分子的投加摩尔量与所述引发剂中羟基的物质的量相等。
步骤(1)中，所述可降解双键封端嵌段聚合物的数均分子量为1000～100000；作为优选，所述可降解双键封端嵌段聚合物的数均分子量为2000～50000；可降解双键封端嵌段聚合物的分子量影响着交联后自愈合多孔材料的愈合温度，因此，分子量过短，愈合温度则会过低，而分子量过长，由于结晶程度的不断完善，愈合温度较高，基于愈合温度要求，进一步优选，所述可降解双键封端嵌段聚合物的数均分子量为3000～20000。
步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、六氟异丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的至少一种。
所述混合溶液中，可降解双键封端嵌段聚合物的质量分数为0.1～20wt％；作为优选，可降解双键封端嵌段聚合物的质量分数为0.2～10wt％。
所述交联剂为热引发剂或光引发剂，包括偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰(BPO)或I2959；所述交联剂的投加量为可降解双键封端嵌段聚合物质量的0.1～5％，作为优选，所述交联剂的投加量为可降解双键封端嵌段聚合物质量的0.1～2％，进一步优选，所述交联剂的投加量为可降解双键封端嵌段聚合物质量的0.2～1％。
作为优选，步骤(2)中，对于不同的支架材料与需求，可选择不同的涂覆方法将混合溶液涂覆于支架表面，所述涂覆方法包括但不仅限于超声雾化喷涂、溶液浸涂、旋涂等。进一步优选，采用超声雾化喷涂技术将混合溶液喷涂于支架表面，超声雾化喷涂技术能实现复杂界面的涂层制备，并且满足稳定的工艺调控。
作为优选，步骤(2)中，混合溶液涂覆于支架表面的厚度为5～50μm。进一步优选，步骤(2)中，混合溶液涂覆于支架表面的厚度为10～25μm。
本发明中由冷冻干燥得到多孔结构，具体原理如下：首先在水浴浸泡过程中，由于可降解双键封端嵌段聚合物的两亲性质，水分子会逐渐渗透到初级材料中，当水浴温度高于可降解双键封端嵌段聚合物的熔点时，由于链段运动性被激活，随着水分子的渗入，初级材料发生结构重构；接着将初级材料快速冷冻，初级材料链段运动被冻结，水分子凝结成冰晶，随后的冻干过程除去涂层中的水分，孔洞结构得以保留。步骤(2)中，水浴温度为10～90℃，浸泡时间为1～24h。
初级材料中分子链段的重排过程随着时间的延长将会逐渐趋于稳定，进一步优选，步骤(2)中，水浴温度为20～60℃，浸泡时间为2～12h。
所述自愈合多孔涂层中，温度诱导自愈合的机理如下：冷冻干燥过程中形成的多孔结构本质上是由于除去水分后分子链重新形成结晶从而阻止孔洞的闭合，因此，当这种多孔结构遇到一定温度的时候，聚合物晶区发生熔融，锁定分子链运动的限制作用被解除，因此，分子链能快速地发生运动，从而依据表面能最低化的原则导致微孔结构的消失，这种多孔结构的形成与愈合过程，本质上是微观尺度上分子链运动的打开与锁定所引起的。
所述自愈合多孔涂层的自愈合温度为25～80℃，当外界温度达到自愈合温度时，所述自愈合多孔涂层的多孔结构消失。
作为优选，所述自愈合多孔涂层的自愈合温度为30～60℃，该自愈合温度范围有利于提高负载药物或生物活性分子的成功率。
步骤(3)中，可以根据不同的药物和/或生物活性分子选择不同负载方式，具体而言：
(1)疏水药物负载
疏水药物(诸如FDA批准的雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物等)的负载可通过将疏水药物溶于乙醇与水的混合溶剂中，乙醇的体积比例为1～60％，更加优选的，乙醇的体积比例为5～40％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含有药物的溶液中，待吸附完成后取出并升温愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂；
(2)亲水药物及亲水生物活性分子的负载
对于亲水药物及亲水生物活性分子的负载与疏水药物的负载相似，只是将混合溶剂换为无菌水，具体步骤依然包含药物分子溶解-吸附-愈合-除溶剂等几个步骤；
(3)亲疏水分子共同负载
共同负载要求两种分子均能溶解，并且不影响各自的活性。首先将疏水药物溶解于乙醇中，亲水分子溶于水中，随后逐滴将含疏水药物的溶液滴加到溶有亲水分子的水溶液中，得同时含疏水药物和亲水分子的混合溶液，最终的乙醇体积比例为1～40％，更加优选的乙醇的体积比例为1～10％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含疏水药物和亲水分子的混合溶液中，待吸附完成后取出支架并升温愈合涂层，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。
上述的负载方式，不仅能实现亲水药物、疏水药物以及生物活性分子的负载，同时能实现多种不同性质分子的共负载。因此，对比传统的涂层制备方法，本发明所提供的自愈合支架复合涂层的制备方法具有更加优越的创新性和灵活多样的应用性。
作为优选，步骤(3)中，所述药物包括但不仅限于雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物等；所述生物活性分子包括但不仅限于血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞特异性抗体anti-CD34等、血管内皮细胞生长因子基因等。
作为优选，步骤(3)中，药物的负载量为1～20微克/毫米，生物活性分子的负载量为10～500纳克/毫米。
本发明还提供了一种由上述制备方法得到的自愈合支架复合涂层及该自愈合支架复合涂层在生物医用材料领域的应用。传统的支架涂层较难实现生物活性分子的负载，而基于所述自愈合多孔涂层可实现药物和/或生物活性分子的负载，以满足不同的应用需求。
附图说明
图1为实施例1制备的自愈合多孔涂层横断面的SEM显微形貌图；
图2为实施例1制备的自愈合多孔涂层上表面的SEM显微形貌图；
图3为实施例1制备的表面涂覆有自愈合多孔涂层的心血管支架的光学照片，其中，(A)为表面涂覆有自愈合多孔涂层的心血管支架在愈合前的光学照片，(B)为表面涂覆有自愈合多孔涂层的心血管支架愈合后的光学照片，(C)为表面涂覆有自愈合多孔涂层的心血管支架在愈合前的SEM显微形貌图，(D)为表面涂覆有自愈合多孔涂层的心血管支架愈合后的SEM显微形貌图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1
PDLLA-PEG-PDLLA-25自愈合支架复合涂层
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
将1L的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1h，在氮气保护下将200g数均分子量为2000的聚乙二醇，升温至120℃下抽真空干燥2h。然后加入300g混旋丙交酯到反应釜中，在120℃下继续真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亚锡，将温度提高到150℃，并保持在150℃、氮气保护下反应3h，然后加入0.5g阻聚剂4-甲氧基苯酚，均匀搅拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯，得到数均分子量约为5000的可降解双键封端嵌段聚合物(PDLLA-PEG-PDLLA-25)。
(2)自愈合多孔涂层的制备
将步骤(1)得到的PDLLA-PEG-PDLLA-25溶解于乙酸乙酯中，加入光引发剂I2959，制成混合溶液。混合溶液中PDLLA-PEG-PDLLA-25的质量分数为2wt％，光引发剂I2959的质量分数为0.02wt％。采用超声雾化技术将混合溶液覆于心血管支架表面，制备支架初级涂层，涂层厚度为10～20μm。随后采用紫外光辐照的方式将涂层交联固化得初级交联涂层，辐照光强度50mW/cm2，辐照时间2～10min。交联固化完成后，将初级交联涂层放入无菌水浴中浸泡，水浴温度为40～45℃，浸泡时间为8h，接着用超低温冰箱将溶胀后涂层快速冷冻，随后放入冷冻干燥机中干燥去除水分，定型成为自愈合多孔涂层。
(3)雷帕霉素药物的负载
将雷帕霉素溶于乙醇与水的混合溶剂中，得含雷帕霉素的溶液，乙醇的体积比例为20％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含雷帕霉素的溶液中，浸没时间为30分钟。随后取出支架并加热至40℃愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。最终雷帕霉素的载药量为10微克/毫米。
步骤(2)制得的自愈合多孔涂层横断面的SEM显微形貌图如图1所示，上表面的SEM显微形貌图如图2所示，由SEM显微形貌图可知，该材料愈合前具有多孔结构。
所得自愈合多孔涂层的平均孔径为1μm，完全降解时间为1个月。该自愈合多孔涂层在37℃下保持多孔结构，而当温度上升至40℃会自发愈合。
表面涂覆有自愈合多孔涂层的心血管支架的光学照片如图3所示，其中，图3(A)为表面涂覆自愈合多孔涂层的心血管支架在愈合前的光学照片，图3(B)为表面涂覆自愈合多孔涂层的心血管支架愈合后的光学照片，图3(C)为表面涂覆自愈合多孔涂层的心血管支架在愈合前的SEM显微形貌图，图3(D)为表面涂覆自愈合多孔涂层的心血管支架愈合后的SEM显微形貌图。
实施例2
PDLLA-PEG-PDLLA-210自愈合支架复合涂层
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
将1L的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1h，在氮气保护下将80g数均分子量为2000的聚乙二醇，升温至120℃下抽真空干燥2h。然后加入320g混旋丙交酯到反应釜中，在120℃下继续真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亚锡，将温度提高到150℃,并保持在150℃、氮气保护下反应3h，然后加入0.5g阻聚剂4-甲氧基苯酚，均匀搅拌30min后，采用滴加的方式加入12.5g甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯，得到数均分子量约为10000的可降解双键封端嵌段聚合物(PDLLA-PEG-PDLLA-210)。
(2)自愈合多孔涂层的制备
将步骤(1)得到的PDLLA-PEG-PDLLA-210溶解于乙酸乙酯中，加入光引发剂I2959，制成混合溶液。混合溶液中PDLLA-PEG-PDLLA-210的质量分数为2wt％，光引发剂I2959的质量分数为0.02wt％。采用超声雾化技术将混合溶液覆于支架表面，制备初级涂层，涂层厚度为10～20μm。随后采用紫外光辐照的方式将涂层交联固化得初级交联涂层，辐照光强度50mW/cm2，辐照时间2～10min。交联固化完成后，将初级交联涂层放入无菌水浴中浸泡，水浴温度为45～50℃，浸泡时间为12h，接着用超低温冰箱将溶胀后涂层快速冷冻，随后放入冷冻干燥机中干燥去除水分，定型成为自愈合多孔涂层。
所得自愈合多孔涂层的平均孔径为1μm，自愈合温度为45℃，完全降解时间为2个月。
(3)依维莫司药物的负载
将依维莫司溶于乙醇与水的混合溶剂中，得含依维莫司的溶液，乙醇的体积比例为20％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含依维莫司的溶液中，浸没时间为30分钟。随后取出支架并加热至45℃愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。最终依维莫司的载药量为10微克/毫米。
实施例3
PLGA-PEG-PLGA-25自愈合支架复合涂层
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
将1L的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1h，在氮气保护下将200g数均分子量为2000的聚乙二醇，升温至120℃下抽真空干燥2h。然后加入150g左旋丙交酯和150g乙交酯到反应釜中，在120℃条件下继续真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亚锡，将温度提高到150℃,并保持在150℃、氮气保护下反应3h，然后加入0.5g阻聚剂4-甲氧基苯酚，均匀搅拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯，得到数均分子量约为5000的可降解双键封端嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA-25)。
(2)自愈合多孔支架涂层的制备
将步骤(1)得到的PLGA-PEG-PLGA-25溶解于丙酮中，加入光引发剂I2959，制成混合溶液。混合溶液中PLGA-PEG-PLGA-25的质量分数为2wt％，光引发剂I2959的质量分数为0.02wt％。采用超声雾化技术将混合溶液覆于支架表面，制备初级涂层，涂层厚度为10～20μm。随后采用紫外光辐照的方式将涂层交联固化得初级交联涂层，辐照光强度50mW/cm2，辐照时间2～10min。交联固化完成后，将初级交联涂层放入无菌水浴中浸泡，水浴温度为40～45℃，浸泡时间为8h，接着用超低温冰箱将溶胀后涂层快速冷冻，随后放入冷冻干燥机中干燥去除水分，定型成为自愈合多孔涂层。
所得自愈合多孔涂层的平均孔径为1μm，自愈合温度为40℃，完全降解时间为3周。
(3)紫杉醇药物的负载
将紫杉醇溶于乙醇与水的混合溶剂中，得含紫杉醇的溶液，乙醇的体积比例为20％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含紫杉醇的溶液中，浸没时间为30分钟。随后取出支架并加热至40℃愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。最终紫杉醇的载药量为10微克/毫米。
实施例4
PLGA-PEG-PLGA-25-2自愈合支架复合涂层
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
将1L的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1h，在氮气保护下将200g数均分子量为2000的聚乙二醇，升温至120℃下抽真空干燥2h。然后加入210g左旋丙交酯和90g乙交酯到反应釜中，在120℃下继续真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亚锡，将温度提高到150℃,并保持在150℃、氮气保护下反应3h，然后加入0.5g阻聚剂4-甲氧基苯酚，均匀搅拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯，得到数均分子量约为5000的可降解双键封端嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA-25-2)。
(2)自愈合多孔支架涂层的制备
将步骤(1)得到的PLGA-PEG-PLGA-25-2溶解于乙酸乙酯中，加入光引发剂I2959，制成混合溶液。混合溶液中PLGA-PEG-PLGA-25-2的质量分数为2wt％，光引发剂I2959的质量分数为0.02wt％。采用超声雾化技术将混合溶液覆于支架表面，制备初级涂层，涂层厚度为10～20μm。随后采用紫外光辐照的方式将涂层交联固化得初级交联涂层，辐照光强度50mW/cm2，辐照时间2～10min。交联固化完成后，将初级交联涂层放入无菌水浴中浸泡，水浴温度为40～45℃，浸泡时间为8h，接着用超低温冰箱将溶胀后涂层快速冷冻，随后放入冷冻干燥机中干燥去除水分，定型成为自愈合多孔涂层。
所得自愈合多孔涂层的平均孔径为1μm，自愈合温度为40℃，完全降解时间为1个月。
(3)血管内皮细胞生长因子的负载
配制血管内皮细胞生长因子(VEGF)溶液。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到VEGF溶液中，浸没时间为30分钟。随后取出支架并加热至40℃愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。最终VEGF的负载为200纳克/毫米。
实施例5
PLGA-PEG-PLGA-210自愈合支架复合涂层
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
将1L的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1h，在氮气保护下将80g数均分子量为2000的聚乙二醇，升温至120℃下抽真空干燥2h。然后加入160g左旋丙交酯和160g乙交酯到反应釜中，在120℃下继续真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亚锡，将温度提高到150℃,并保持在150℃、氮气保护下反应3h，然后加入0.5g阻聚剂4-甲氧基苯酚，均匀搅拌30min后，采用滴加的方式加入12.5g甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯，得到数均分子量约为10000的可降解双键封端嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA-210)。
(2)自愈合多孔支架涂层的制备
将步骤(1)得到的PLGA-PEG-PLGA-210溶解于三氯甲烷中，加入光引发剂I2959，制成混合溶液。混合溶液中PLGA-PEG-PLGA-210的质量分数为2wt％，光引发剂I2959的质量分数为0.02wt％。采用超声雾化技术将混合溶液覆于支架表面，制备初级涂层，涂层厚度为10～20μm。随后采用紫外光辐照的方式将涂层交联固化得初级交联涂层，辐照光强度50mW/cm2，辐照时间2～10min。交联固化完成后，将初级交联涂层放入无菌水浴中浸泡，水浴温度为45～50℃，浸泡时间为12h，接着用超低温冰箱将溶胀后涂层快速冷冻，随后放入冷冻干燥机中干燥去除水分，定型成为自愈合多孔涂层。
所得自愈合多孔支架涂层的平均孔径为1μm，自愈合温度为42℃，完全降解时间为1个月。
(3)依维莫司药物的负载
将依维莫司溶于乙醇与水的混合溶剂中，得含依维莫司的溶液，乙醇的体积比例为20％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含依维莫司的溶液中，浸没时间为30分钟。随后取出支架并加热至42℃愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。最终依维莫司的载药量为10微克/毫米。
实施例6
PCL-PEG-PCL-25自愈合支架复合涂层
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
将1L的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1h，在氮气保护下将200g数均分子量为2000的聚乙二醇，升温至120℃下抽真空干燥2h。然后加入300gε-己内酯到反应釜中，在120℃下继续真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亚锡，将温度提高到140℃,并保持在140℃、氮气保护下反应3h，然后加入0.5g阻聚剂4-甲氧基苯酚，均匀搅拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯，得到数均分子量约为5000的的可降解双键封端嵌段聚合物(PCL-PEG-PCL-25)。
(2)自愈合多孔支架涂层的制备
将步骤(1)得到的PCL-PEG-PCL-25溶解于乙酸乙酯中，加入光引发剂I2959，制成混合溶液。混合溶液中PCL-PEG-PCL-25的质量分数为2wt％，光引发剂I2959的质量分数为0.02wt％。采用超声雾化技术将混合溶液覆于支架表面，制备初级涂层，涂层厚度为10～20μm。随后采用紫外光辐照的方式将涂层交联固化得初级交联涂层，辐照光强度50mW/cm2，辐照时间2～10min。交联固化完成后，将初级交联涂层放入无菌水浴中浸泡，水浴温度为40～45℃，浸泡时间为8h，接着用超低温冰箱将溶胀后涂层快速冷冻，随后放入冷冻干燥机中干燥去除水分，定型成为自愈合多孔涂层。
所得自愈合多孔涂层的平均孔径为1μm，自愈合温度为42℃，完全降解时间为3个月。
(3)依维莫司与血管内皮细胞生长因子共负载功
配制含有依维莫司与血管内皮细胞生长因子(VEGF)的溶液：首先将依维莫司溶解于乙醇中，VEGF溶于水中，随后逐滴将含依维莫司的乙醇溶液滴加到溶有VEGF的水溶液中，混合溶液中乙醇的体积比例为5％。随后，在室温环境下将上述涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸没到含有依维莫司与血管内皮细胞生长因子(VEGF)的溶液中，浸没时间为30分钟。随后取出支架并加热至42℃愈合涂层孔洞，随后放置于真空环境中除去残余的溶剂。最终依维莫司的负载量为5微克/毫米，VEGF的负载为200纳克/毫米。

Claims (10)

1.一种自愈合支架复合涂层的制备方法，其特征在于，包括：
(1)可降解双键封端嵌段聚合物的合成
在引发剂和催化剂的作用下，单体发生聚合反应得到可降解嵌段聚合物，加入双键封端分子，得到可降解双键封端嵌段聚合物；
所述单体为乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、ε-己内酯中的至少一种；
所述双键封端分子为甲基丙烯酰氯、乙基丙烯酰氯或甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯；
(2)将步骤(1)中得到的可降解双键封端嵌段聚合物溶解于溶剂中，加入交联剂得混合溶液，混合溶液涂覆于支架表面，采用加热或紫外光辐射的形式交联固化得初级交联涂层，初级交联涂层放入水浴中浸泡，浸泡后快速冷冻，定型得自愈合多孔涂层；
(3)药物和/或生物活性分子的负载
将涂覆有自愈合多孔涂层的支架浸泡到含有药物和/或生物活性分子的溶液中，待充分吸收后取出并升温至自愈合温度愈合孔洞，得所述自愈合支架复合涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为聚乙二醇或n臂聚乙二醇，n≥3，数均分子量为100～50000。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂的投加量为单体质量的0.2～2倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡，所述催化剂的投加量为单体质量的0.01～0.5％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可降解双键封端嵌段聚合物的数均分子量为1000～100000。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可降解双键封端嵌段聚合物的数均分子量为3000～20000。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水浴温度为10～90℃，浸泡时间为1～24h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述自愈合多孔涂层的自愈合温度为25～80℃。
9.一种根据权利要求1～8任一项所述的方法制备得到的自愈合支架复合涂层。
10.一种根据权利要求9所述的自愈合支架复合涂层在生物医用材料领域的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1870948A (zh) * 2003-02-26 2006-11-29 梅迪沃什有限公司 生物活性支架和使用它们的方法
CN102146200A (zh) * 2011-04-19 2011-08-10 复旦大学 一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法
CN106543454A (zh) * 2016-11-25 2017-03-29 山东师范大学 一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法

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