CN105797207A - 一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法，对金属基底表面改性处理；将处理后的金属基底放入仿生矿化溶液，形成多孔磷灰石层；通过滴注法在磷灰石层上负载药物；金属基底与载药层之间通过化学键结合，结合牢固。药物通过多孔的载药层结构逐渐释放，无聚合物添加，载药层可体内生物降解，又能够实现活性药物负载到金属基底上的药物释放载体内，利用多孔结构以及多层负载方式固定药物，能够起到提高载药量，调控释放速率，而且充分发挥药物活性，负载多种不同的药物，在不同阶段释放不同药物以达到医疗效果的目的。

Description

一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体地，本发明涉及一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法。
背景技术
目前载药的植入医疗器械已经被广泛认可并使用，但大部分药物分子由于其自身的特点(如水溶性极差、或水溶性极强)而导致其生物利用度较低或毒性较大。而很多药物很难负载到金属植入医疗器械表面，即使负载后释放速度难以控制，而且结合力低。为了提高其生物利用度、降低毒性，提高药物负载率，控制药物释放，人们在不断地寻找新的金属基底上药物释放载体。现有的惰性涂层，不可降解高分子载体材料的长期存在会导致慢性及潜在的诸多不良效应。
目前常用的药物释放载体材料是将聚合物，多为聚乳酸及其共聚物，与药物制成混合溶液，涂敷到金属支架表面，溶剂干燥后即在支架表面形成一层聚合物药物涂层。但是，传统使用的聚合物涂层不能保持完全惰性，聚合物而引起的过敏反应频繁被报道，如增加血管壁的炎症，血栓反应，平滑肌细胞凋亡。现有技术中，药物释放载体释放药物不均匀，且在体内易被降解从而导致药物作用发挥不好。而且聚合物与金属基底结合力较差。因此设计制备出具有优异生物相容性、可降解非聚合物药物释放载体材料具有重要的临床应用价值。
专利号为CN201410209648.X的发明专利涉及一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法，所述靶向药物释放介入类医疗器械由介入类医疗器械和缓释药物涂层组成，缓释药物涂层涂敷在所述介入类医疗器械的表面；制备方法包括在介入类医疗器械上经过药物涂敷，构成靶向药物释放介入类医疗器械，介入类医疗器械的药物涂敷由下列步骤依次组成：缓释药物涂层由药物材料、药物载体材料、抗氧化剂以及粘合剂组成；(1)缓释药物涂层的制备；(2)缓释药物涂层的涂敷；(3)干燥。但是该专利的缓释药物涂层涂敷在介入类医疗器械的表面，不能实现涂覆多种不用药物的目的，涂药量小，且对于药物的释放速率很难把握。
发明内容
为了克服以上现有技术中存在的问题，本发明提供一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法，将不可降解材料改为可生物降解材料，采用具有多孔结构或晶体结构的载药层，如磷灰石层，同时具有优异的生物相容性，生物活性和生物可吸收性。另外，其多孔的结构也让它成为一种理想的药物载体而且不会使可降解的聚合物原本的优势消失。由于多孔的表面会有更大的接触面积，因此多孔表面比金属表面提供了吸附更多药物的能力。药物释放的量也可以通过孔洞的大小，密度等得到控制。本发明的药物释放载体可以根据病情所需达到逐层降解，逐步释放的效果。将本发明的金属基底上的药物释放载体置于释放的环境中，控制药物在人体内的释放速度，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内，以一定的速度，通过扩散或其他途径在体内缓慢释放到特定的环境中，从而达到治疗疾病的目的。
本发明提供一种金属基底上的药物释放载体，包括金属基底，金属基底上设有载药层，所述金属基底经过表面改性处理，所述载药层为至少一层，所述载药层具有多孔结构或晶体结构。载药层采用仿生矿化方法生成，金属基底与载药层之间通过化学键结合，不是人为涂覆，结合牢固。药物通过多孔的载药层结构逐渐释放。
优选的是，所述载药层由药物释放载体和负载药物组成。
上述任一方案优选的是，所述药物释放载体为采用仿生矿化方法在金属基底表面形成。
上述任一方案优选的是，所述药物释放载体为磷灰石层。
上述任一方案优选的是，每层载药层均包括磷灰石层，不同的磷灰石层可以负载不同药物。
上述任一方案优选的是，所述晶体结构为具有草状或花状的晶体结构。
上述任一方案优选的是，所述载药层为单层时，厚度范围为5-20μm。
上述任一方案优选的是，所述磷灰石层能够通过钙磷饱和溶液在金属基底表面形成。磷灰石层可以通过多种不同配置溶液成分获得，例如可以是Ca(NO3)2，NaH2PO4配置的仿生溶液，可以是CaCl2溶入DPBS溶液获得。形成的条件为溶液中有足够的钙离子、磷离子形成钙磷饱和溶液。
上述任一方案优选的是，所述钙磷饱和溶液是采用Ca(NO3)2和NaH2PO4配置的仿生溶液。
上述任一方案优选的是，所述钙磷饱和溶液是采用CaCl2溶入DPBS溶液获得。
上述任一方案优选的是，所述金属基底采用惰性生物医用金属材料或可降解生物医用金属材料。
上述任一方案优选的是，所述惰性生物医用金属材料为不锈钢或镍钛合金或钴铬合金中的任意一种。
上述任一方案优选的是，所述可降解生物医用金属材料包括可降解医用镁基、锌基、铁基生物材料。
上述任一方案优选的是，所述金属基底为介入治疗植入器械或骨科植入器械或齿科植入器械或眼科植入器械。
上述任一方案优选的是，所述介入治疗植入器械包括心血管支架、人工关节、脑血管以及外周血管介入支架。
上述任一方案优选的是，所述骨科植入器械包括骨钉、骨板、骨缺损填充材料、脊柱缺损填充材料。
上述任一方案优选的是，所述齿科植入器械包括人工牙根。
上述任一方案优选的是，所述眼科植入器械包括人工角膜。
本发明还提供一种金属基底上的药物释放载体的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：对金属基底表面改性处理；
步骤(2)：将处理后的金属基底放入仿生矿化溶液，形成多孔磷灰石层；
步骤(3)：通过滴注法在磷灰石层上负载药物；
所述步骤(2)和步骤(3)可以顺序重复进行，以制备具有多层载药药物释放载体。
上述任一方案优选的是，所述步骤(1)中的表面改性处理包括酸蚀过程和碱热处理过程。酸蚀过程可以彻底清除金属基底表面的油污，获得规整均一的金属表面。碱热处理指通过在各种反应釜中，利用碱溶液，在高温高压下，使得金属基底表面形成带有负电的官能团，而且增加表面粗糙度，为后面的仿生矿化打下基础。
上述任一方案优选的是，所述酸蚀过程的处理方法为将金属基底全部放入酸溶液中，刻蚀。
上述任一方案优选的是，所述酸溶液为HNO3：HF：H2O2按照1：1：1的体积比混合。
上述任一方案优选的是，所述酸溶液为H2SO4和HCL按照1:1的体积比混合。
上述任一方案优选的是，所述酸溶液为稀醋酸。
上述任一方案优选的是，所述碱热处理过程的处理方法为将经过酸蚀处理后的金属基底放入碱液中，依次在不同温度下加热处理后清洗、干燥。
上述任一方案优选的是，所述碱液为NaOH溶液。
上述任一方案优选的是，依次在不同温度下加热处理的具体操作为：将酸蚀处理后的金属基底放入碱液中在120℃，140℃，160℃不同温度下分别加热6h，12h，24h。
上述任一方案优选的是，所述步骤(2)的具体处理方法为：将经过碱热处理后的金属基底浸入配置好的仿生溶液中沉积得到磷灰石层。
上述任一方案优选的是，所述仿生溶液采用Ca(NO3)2和NaH2PO4配置而成。
上述任一方案优选的是，所述步骤(3)的具体操作为将药物溶液缓慢滴入金属基底表面的磷灰石层中。
上述任一方案优选的是，所述步骤(1)之前还包括对金属基底清洗。
上述任一方案优选的是，对金属基底清洗时依次在丙酮溶液、无水乙醇溶液、去离子水中超声清洗。
本发明提供一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法，对金属基底表面改性处理；将处理后的金属基底放入仿生矿化溶液，形成多孔磷灰石层；通过滴注法在磷灰石层上负载药物；金属基底与载药层之间通过化学键结合，结合牢固。药物通过多孔的载药层结构逐渐释放，无聚合物添加，载药层可体内生物降解，又能够实现活性药物负载到金属基底上的药物释放载体内，利用多孔结构以及多层负载方式固定药物，能够起到提高载药量，调控释放速率，而且充分发挥药物活性，负载多种不同的药物，在不同阶段释放不同药物以达到医疗效果的目的。
本发明有以下几个方面的优点：
(1)制备方法简便，成本低，适用于各种复杂形状的需要负载药物的金属医疗器械；
(2)药物负载能力强，可同时负载多种药物；
(3)由于药物是随着磷灰石层生物降解而释放，因此释放药物均匀，可实现分阶段释放不同药物；
(4)药物释放载体的厚度、结构、载药量及释放速率可以灵活控制。
具体实施方式
为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。
本发明提供一种金属基底上的药物释放载体及其制备方法，对金属基底表面改性处理；将处理后的金属基底放入仿生矿化溶液，形成多孔磷灰石层；通过滴注法在磷灰石层上负载药物，详细实施步骤如下：
(1)金属基底清洗，其过程为在丙酮溶液中超声清洗10分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗10分钟，然后在去离子水中超声清洗10分钟，取出自然晾干；
(2)对金属基底表面进行酸蚀处理，HNO3：HF：H2O2=1：1：1的体积比在离心管中配置混合酸溶液，步骤(1)获得的金属基底全部放入混合酸溶液中，在超声中刻蚀1h。取出后用去离子水超声清洗三次，每次10min；
(3)碱热处理，提前配置不同浓度的NaOH碱溶液，将步骤(2)获得的金属基底放入25ml的小型反应釜中，保持样品水平放置，加入提前配置好的碱液10ml，完全没过样品。将反应釜封好水平放入烘箱，在120℃，140℃，160℃不同温度下加热6h，12h，24h。随炉缓冷，取出样品，用去离子水超声清洗三次，每次10min，然后在37℃烘箱中干燥15min，得到处理后的金属基底；
(4)生成磷灰石层，将步骤(3)获得的金属基底浸入配置好的仿生溶液中6h,12h,24h，在37℃中静置，沉积得到磷灰石层，室温干燥；
(5)载药步骤，将药物溶于有机溶液配制药物溶液，在步骤(4)获得的带有磷灰石层的金属基底表面慢速逐滴滴入含药物的溶液，尽量保证每滴都完全浸入磷灰石层，最后室温干燥。
(6)获得多层载药层，将已经彻底干燥步骤(5)获得的金属植入物再次浸入仿生溶液中，有新的磷灰石层形成，干燥后重复滴注法载药。此过程可循环；
(7)取出步骤(6)金属植入物，放在真空干燥箱中干燥48小时，温度为室温，压力2-14pa，最后得到成品。
按照上述技术方案，在金属基底（金属植入物）表面制备了一层无聚合物、可生物降解的多层药物释放载体，通过在金属基底与载药层之间化学键合，增强药物释放载体与金属基底间的结合力。
结果表明金属基底通过表面改性处理包括酸蚀处理，碱热处理，获得适合钙磷形核长大的表面，并且利于形成致密均一且结合强度高的药物释放载体，单层的载药层优选厚度在5-20μm之间，这种药物释放载体与金属基底的结合强度在20-80MPa。通过结合仿生溶液沉积过程，成功的在没有聚乳酸的药物释放载体中固定药物。而药物释放的速率控制可以通过矿化形成磷灰石层时的固定过程来调节。
实验中，有载药层的金属植入物再次置入仿生溶液中时，有少量磷灰石会发生降解，但随着矿化发生，钙磷盐的形核长大占了主要作用。金属基底上的药物释放载体为无聚合物可降解多层药物释放载体，实验结果表明，没有长期的炎症反应，随着载药层的降解，药物逐步释放，达到了不同阶段释放不同药物，且能够根据需要控制释放速率的目的。
实施例1：钴铬合金支架
(1)将钴铬合金支架依次在丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，干燥。
(2)将清洗后的钴铬合金支架放到HNO3：HF：H2O2=1：1：1的体积比的混合酸中酸蚀1h,用去离子水超声清洗三次，每次10min。
(3)将酸蚀后的支架放到乘有10ml浓度为1M的NaOH溶液的反应釜中，完全没过，封好水平放入烘箱，在120℃温度下加热12h。随炉缓冷，取出样品，用去离子水超声清洗三次，每次10min，然后在37℃烘箱中干燥15min。
(4)将碱热处理后的支架放入在37℃的仿生溶液(试剂级无水CaCl2（100mg/L）溶解在DPBS中，配制含钙的DPBS溶液）中浸泡12小时，取出后在去离子水中冲洗后，干燥。表面磷灰石的厚度为10μm，与基体的结合强度为40Mpa。
(5)配制雷帕霉素/二氯甲烷溶液，浓度为1mg/ml，在支架表面慢速逐滴滴入雷帕霉素/二氯甲烷溶液，尽量保证每滴都完全浸入磷灰石层，室温干燥。完全干燥后，重复步骤(4),(5)获得两层药物释放载体。实验测定载药量达到96.72%。在PBS溶液中第40天的释放量为63%。
实施例2：不锈钢支架
(1)将不锈钢支架依次在丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，干燥。
(2)将清洗后的钴铬合金支架放到HNO3：HF：H2O2=1：1：1的体积比的混合酸中酸蚀30分钟,用去离子水超声清洗三次，每次10min。
(3)将清洗后的支架放到乘有10ml浓度为2M的NaOH溶液的反应釜中，完全没过，封好水平放入烘箱，在140℃温度下加热6h。随炉缓冷，取出样品，用去离子水超声清洗三次，每次10min，然后在37℃烘箱中干燥15min。
(4)将碱热处理后的支架放入5ml的37℃的仿生溶液中，配置如下：Ca(NO3)2：5mmol/l，NaH2PO4：5mmol/l。浸泡24小时，取出后在去离子水中冲洗后，干燥。表面磷灰石的厚度为20μm，与基体的结合强度为30Mpa。
(5)配制雷帕霉素/二甲基亚砜(DMSO)溶液，浓度为1mg/ml，在支架表面慢速逐滴滴入雷帕霉素/二甲基亚砜溶液，尽量保证每滴都完全浸入磷灰石层，室温干燥。完全干燥后，重复步骤(4),(5)两次，获得三层药物释放载体。实验测定载药量达到98.56%。在PBS溶液中第40天的释放量为49%。
实施例3：纯钛人工牙根
(1)将纯钛人工牙根依次在丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，干燥。
(2)将清洗后的纯钛牙根放到18%H2SO4+10%HCL按照体积比1:1组成的混合酸中酸蚀1h,用去离子水超声清洗三次，每次10min。
(3)将清洗后的钛合金人工牙根放入浓度为10mol/L的氢氧化钠水溶液进行水热反应，工作温度120℃，处理时间为6小时，在人工牙根表面获得具微孔结构的钛酸钠活性表面。随炉缓冷，取出样品，
用去离子水超声清洗三次，每次10min，然后在37℃烘箱中干燥15min。
(4)碱热处理后的人工牙根放入10ml的37℃的仿生溶液中，配置如下：CaCl2：5mmol/l，NaH2PO4:4mmol/l.NaHCO3:2mmol/l，静置12小时，取出，干燥。表面磷灰石的厚度为20μm，与基体的结合强度为30Mpa。
(5)配制骨形态发生蛋白/磷酸缓冲盐溶液混合溶液，倒入0.1～50mg/L的骨形态发生蛋白和0.1mol/L的磷酸缓冲盐溶液组成的混合溶液，保持工作温度4～40℃，取出；配制5×10-2mol/L的AgNO3溶液，在人工牙根表面慢速逐滴滴入AgNO3溶液，尽量保证每滴都完全浸入磷灰石层，室温干燥。获得外层负载抗菌作用的银离子，内层负载促骨组织生长的骨形态发生蛋白的双层药物释放载体。
实施例4：钛合金人工角膜支架
(1)将钛合金人工角膜支架依次在丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，干燥。
(2)将清洗后的钛合金角膜支架放到18%H2SO4+10%HCL按照体积比1:1组成的混合酸中酸蚀1h,用去离子水超声清洗三次，每次10min。
(3)将清洗后的角膜支架放到浓度为0.6mol/l的NaOH溶液的反应釜中，完全没过，封好水平放入烘箱，在160℃温度下加热24h。随炉缓冷，取出样品，用去离子水超声清洗三次，每次10min，然后在37℃烘箱中干燥15min。
(4)将碱热处理后的支架放入20ml的仿生溶液中，水浴恒温37℃，摇床震荡速率为80转/分钟，沉积时间为24小时。仿生溶液配置如下：CaCl2：5mmol/l，NaH2PO4:3mmol/l.NaHCO3:3mmol/l。取出后在去离子水中冲洗后，干燥。表面磷灰石层的厚度为20μm，与基体的结合强度为40Mpa。
(5)配制牛碱性成纤维细胞生长因子溶液，浓度为1mg/ml，在支架表面慢速逐滴滴入，尽量保证每滴都完全浸入磷灰石层，室温干燥。完全干燥后，重复步骤(4)获得中间夹层载药的药物释放载体。
实施例5：镁合金骨缺损填充物
(1)将镁合金骨缺损填充材料（加工为有孔洞结构）依次在丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，干燥。
(2)将清洗后的镁合金骨缺损填充材料放到稀醋酸中酸蚀30分钟,用去离子水超声清洗三次，每次10min。
(3)由CaNO3，NaH2PO4和NaHCO3配置成饱和钙离子SCS溶液，Ca/P离子比率为1.67，将酸蚀后干燥的的镁合金骨缺损填充材料放入装有30mlSCS溶液的烧杯中，用保鲜膜覆盖。将烧杯放入恒温箱37℃静置，沉积时间为24h。表面磷灰石的厚度为30μm，与基体的结合强度为38Mpa。
(4)配制富血小板纤维蛋白溶液，浓度为0.5mg/ml，将骨缺损填充材料浸入溶液，尽量保证完全浸入12小时，室温干燥。完全干燥后，重复步骤(3),(4)获得两层药物释放载体。
需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种金属基底上的药物释放载体，包括金属基底，金属基底上设有载药层，其特征在于，所述金属基底经过表面改性处理，所述载药层为至少一层，所述载药层具有多孔结构或晶体结构。
2.如权利要求1所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述载药层由药物释放载体和负载药物组成。
3.如权利要求2所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述药物释放载体为采用仿生矿化方法在金属基底表面形成。
4.如权利要求2所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述药物释放载体为磷灰石层。
5.如权利要求2所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，每层载药层均包括磷灰石层，不同的磷灰石层可以负载不同药物。
6.如权利要求1所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述晶体结构为具有草状或花状的晶体结构。
7.如权利要求1所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述载药层为单层时，厚度范围为5-20μm。
8.如权利要求5所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述磷灰石层能够通过钙磷饱和溶液在金属基底表面形成。
9.如权利要求8所述的金属基底上的药物释放载体，其特征在于，所述钙磷饱和溶液是采用Ca(NO3)2和NaH2PO4配置的仿生溶液。
10.一种金属基底上的药物释放载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：对金属基底表面改性处理；
步骤(2)：将处理后的金属基底放入仿生矿化溶液中，形成多孔磷灰石层；
步骤(3)：通过滴注法在磷灰石层上负载药物；
所述步骤(2)和步骤(3)可以顺序重复进行，以制备具有多层载药药物释放载体。
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