CN106543454A - 一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶的制备方法。包括以下步骤：(1)聚酯改性多臂聚乙二醇嵌段共聚物的合成；(2)丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇聚合物的制备；(3)紫外光照射聚合生成水凝胶。该制备方法工艺简单，原料易得，在紫外光常温照射下引发聚合，无污染。所制备的水凝胶不仅具有良好的生物相容性，而且具有较高的抗破裂能力和较低的溶胀比，同时其降解时间可通过控制聚酯的含量进行调节。该水凝胶更适合于人生物体狭小部位。步骤简单、操作方便、实用性强。

Description

一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于可生物降解高分子材料领域，特别涉及一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法。
背景技术
光聚合型水凝胶是一种新型高分子材料，除具有优良的光敏性能、药物缓释性能外，还具有安全、无毒、环保、无污染等优异性能，因此在医学、组织工程等领域有着较为广泛的应用。
聚酯改性聚乙二醇拥有独特的亲水性、柔性、无毒、可生物降解等性质，其水凝胶是在水中溶胀并保持大量的水分而又不溶解的电中性或离子性高分子材料，且具有良好的生物相容性、最低程度的炎症反应、凝血作用，已广泛用于药物控释和组织工程等领域。此类水凝胶在紫外光照射之前以液相存在，在液相状态下可以包埋药物。在包埋过程中，没有涉及任何有机溶剂，所以不易使包埋的药物失活。液相经过紫外光的照射迅速转变为凝胶，药物在扩散作用和凝胶自身降解作用双重推动下，从凝胶内平稳释放出来，达到了长效缓释的效果；这种涂敷物也可制成喷雾液、乳液或膏状，一些消炎药物包埋其中后，透过凝胶直接与人体组织接触可防止体外微生物的感染，药物缓慢地释放到受伤部位，直至伤口慢慢愈合。这类凝胶应用于药物传输体系具有很高的学术和应用价值。
近年来，全世界大力开发能将最低药物量长时间地维持在患部的药物传送系统(DDS)。当水凝胶被移植或注射到生物体后，水凝胶能够维持或向体液控制释放包埋在水凝胶中的药物，从而发挥疗效。Halliday等(US6488953)以聚乙二醇、二异氰酸酯及小分子多元醇为原料合成了用于口腔给药的聚氨酯水凝胶载体，在含药物成分的溶液中形成自粘性载药凝胶，可以直接粘附于口腔溃疡面等患处给药。Lee Doo-Hyun等(Journal of AppliedPolymer Science,1999,72(10):1305–1311.)研制了具有两性分子结构的用于药物载体的PU水凝胶，先将异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)与二羟甲基丙酸(DMPA)反应生成预聚物，然后与聚丁二醇(PBG)进行扩链反应，再与甲基丙烯酸二羟乙酯(HEMA)反应，引入可反应的乙烯基基团，希望载入的药物如核黄素或消炎痛等溶解于所得的离聚物水溶液中，得到载药水凝胶。
WO 02094324及US 2002019369公开了由高分子量聚氧乙烯或聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯与α-环糊精在水溶液中可形成超分子水凝胶。该超分子水凝胶是α-环糊精与聚氧乙烯部分链段通过主客体作用形成的结晶包合物为物理交联点得到，因而避免了化学交联剂及相关化学反应，也不涉及任何化学溶剂，凝胶具有触变可逆性，可作为可注射药物释放载体。但凝胶稳定性差、溶胀率较高，对药物只能维持短期控释效果，并且不能应用于生物体狭小的空腔。
CN 104031361A公开了一种聚乙丙交酯-聚乙二醇-聚乙丙交酯的温敏水凝胶，可应用于内镜粘膜的剥离术中。但由于使用的是亲水性的直链聚乙二醇，其产物的水溶液形成的温敏凝胶由于氢键的交联点较少，凝胶的破裂强度较低，溶胀率高，应用受到较大的限制。
CN 105131264A公开了一种可生物降解医用温敏水凝胶。聚合物3-arm-PEG-PLGA水溶液随着温度的升高呈现溶液-凝胶的转变，并具有可逆特性。形成的水凝胶由于应用了星型原料，交联度更高，凝胶强度相对与CN104031361A专利公开的直链聚合物形成的温敏凝胶具有更高的强度(40mmHg)，但由于交联方式是通过氢键交联，键能较小，凝胶强度提高有限，并且该水凝胶虽然使用了星型聚合物，但溶胀率仍然偏大，限制了其应用。
赵三平等《基于丙烯酸酯封端PCL-PEG-PCL光聚合水凝胶的合成与表征》公开了以聚乙二醇为中心嵌段，经ε-己内酯开环扩链，进而用丙烯酸酯封端合成了大分子单体.其水溶液在光引发剂存在下，能被UV引发聚合形成水凝胶.通过对水凝胶结构表征和水凝胶质量分数、溶胀比等性能的分析表明:该大分子单体的水溶液在紫外光作用下能迅速聚合形成水凝胶，水凝胶吸水快，溶胀比大；可通过改变大分子中PEG链段的相对分子质量或不同链段相对分子质量的PEG的大分子共混来控制溶胀比。该水凝胶是一类可作为大分子药物控制释放的可生物降解材料。但由于该水凝胶基于直链聚合物制备，交联速度慢，交联点少，虽然其溶胀比可进行调节，但总体上凝胶溶胀比大、强度低是其无法克服的缺点。该缺点导致凝胶不适合生物体狭小空腔，应用受到限制。
发明内容
本发明提供一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法，本发明的水凝胶采用光聚合，制备工艺简单，不会消耗大量的能源；具有可生物降解性，不会因在生命体内长时间的残留而对生命体造成危害；凝胶稳定性好，并且具有降解可控性，对药物能维持长期控释效果；交联点多，凝胶的破裂强度高、溶胀率低，更适合于人体狭小部位的使用，避免了因溶胀带来的不良后果。
为了改善直链聚合物制备的凝胶溶胀比大、强度低的问题。本发明首先使用多臂PEG制备丙烯酸酯封端的大分子单体，但研究发现：很难保证多臂预聚物上末端羟基全部与丙烯酰氯反应，特别是在臂数大于4的情况下，从而导致所制备的丙烯酸酯封端的大分子存在缺陷，使相应的水凝胶的性能(溶胀比、硬度)提高有限。
为了克服上述不足，本发明对多臂预聚物上末端羟基与丙烯酰氯的反应机理进行了系统研究，经大量实验摸索后发现：以多臂(臂数为六或八)聚酯改性聚乙二醇为基体改性制备末端丙烯酸酯封端的大分子单体可以使多臂预聚物末端所有羟基均能转化为丙烯酸酯，从而保证大分子单体拥有六个、八个活性交联点，制备的相应水凝胶具有更高的交联度、低的溶胀比和较高的破裂强度，特别是应用于生物体或人体狭小的空腔或部位，由于该凝胶交联度大、稳定性好，可作为长期药物缓释材料使用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶的制备方法，使丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇在光敏剂存在条件下，经紫外照射交联成水凝胶。
本发明采用丙烯酸封端可以起到自由基聚合交联的作用。
优选的，所述丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇由聚酯改性多臂聚二醇与丙烯酰氯反应制得。
优选的，所述聚酯改性多臂聚二醇由多臂聚乙二醇与环状交酯或内酯进行开环反应制得。
优选的，所述多臂聚乙二醇为六臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇。
优选的，所述多臂聚乙二醇的分子量为1500-30000。
优选的，所述环状交酯或内酯为丙交酯、乙交酯或己内酯。
优选的，所述聚酯改性多臂聚二醇中聚酯的质量含量为10％～25％。
优选的，所述光敏剂为2-苯甲酰苯甲酸甲酯、4-二甲氨基苯甲酸乙酯、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。
本发明还提供了一种较优的低溶胀可生物降解医用光敏水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚酯改性多臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
将多臂聚乙二醇与内酯或交酯相混合，再加入占混合物质量分数为0.05～0.1％的催化剂。先抽真空除氧，在真空度为10～30Pa，聚合温度为115～150℃的条件下，熔融开环聚合12～48小时。粗产品的提纯：用无水二氯甲烷进行溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥，得聚酯改性多臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇的制备
将(1)中产物和三乙胺溶于无水二氯甲烷，降温至-5℃～3℃，搅拌下缓慢滴加丙烯酰氯，维持该温度12h，再常温搅拌12～24h，过滤，旋转蒸发器减压蒸除大部分溶剂，冰乙醚沉降，常温真空干燥，得丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将(2)中产物溶于磷酸盐缓冲液，配制成一定比例的溶液。加入光敏剂后，常温下用紫外光照射，得水凝胶。
优选的，所述步骤(1)中多臂聚乙二醇为六臂聚乙二醇或者八臂聚乙二醇。优选的多臂聚乙二醇是根据专利CN200810225650.0提供的方法制备。
所述步骤(1)中六臂和八臂聚乙二醇分子量为1500-30000，优选3000-20000。
优选的，所述步骤(1)的交酯、内酯为丙交酯、乙交酯、己内酯。
优选的，所述步骤(1)中催化剂二醋酸二丁基锡或辛酸亚锡。
优选的，聚酯改性多臂聚乙二醇中聚酯的质量含量为10％～25％。
优选的，所述步骤(2)中，三乙胺和丙烯酰氯为摩尔量，且均为聚合物羟基基团摩尔数的6～20倍。
优选的，所述步骤(3)中聚合物磷酸盐溶液浓度为10wt％～30wt％。
优选的，所述步骤(3)中磷酸盐缓冲液pH值为7.4～7.6。
优选的，所述步骤(3)中光敏剂为2-苯甲酰苯甲酸甲酯，4-二甲氨基苯甲酸乙酯，2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，更优选2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，加入量为每克大分子单体溶液滴加3μL光引发剂溶液，加入前先配成溶液(0.2g光敏剂溶于0.5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，紫外线的波长优选365nm。
优选的，所述步骤(3)中紫外光照射时间为1min～60min,更优选1～20min，总照射时间为红外检测双键吸收峰消失为止。
本发明提供的多臂丙烯酸酯封端的大分子的制备方法，优势在于末端的羟基全部能转化为丙烯酸酯，从而获得与臂数相等的活性交联点，星型大分子单体不存在末端不可交联的缺陷。相应制备的水凝胶也具有更好的交联度，从而获得溶胀比低、破裂强度高的凝胶。
本发明还提供了任一项上述方法制备的低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶。
本发明还提供了上述的低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶作为药物缓释材料在人生物体狭小部位使用中的应用。
本发明制备的水凝胶具有较高的破裂强度。其凝胶形成是通过聚乙二醇的多臂结构能形成多重网络型互穿结构，通过疏水缔合作用，使得聚合物在受到破裂压力时，第一重网络先发生破裂，形成的小碎块，而小碎块又构成第二重网络的物理交联剂，使聚合物在形变过程中通过小碎块的滑动来调整交联点间的分子量而表现出较大的形变，第三重网格的变化同第二重网格，以次类推。而凝胶受到的不均匀性应力则可以通过最外重网络来矫正，从而使水凝胶表现出较强的抗破裂能力。
本发明制备的水凝胶还具有降解时间可控性。通过采用多臂聚乙二醇，使得聚乙二醇在相同分子量的基础上，分子链长度得到缩短，提高了产物在水中的溶解性。通过控制聚酯在聚合物中的含量使聚合物的亲水基团和疏水基团达到某一特定比例，能够在紫外光的照射下发生网络结构的改变，从而能够控制产物凝胶在降解时的温度符合人体生理温度。由于酯键更易降解，因此同样条件下，聚酯含量越高，降解速率越快。因此，通过控制聚合物中聚酯的含量可以控制该凝胶的降解时间。
本发明制备的水凝胶还具有溶胀率小的特点，其溶胀率可控制在5％～10％。通过使用多臂聚乙二醇为原料，使其形成的水凝胶交联点较多，形成致密的网状结构，液体分子特别是水分子很难进入凝胶内部，从而保证了凝胶的低溶胀率。从而使该凝胶广泛应用在生物体狭小的空腔上。
本发明所制备的水凝胶还可以用于医药缓释领域。在所述聚合物水溶液中加入0.001～3％的抗菌药、消炎止痛药物或促进创面愈合药物，从而使制备的水凝胶包含药物，该药物可随着凝胶的降解而逐渐释放。由于该凝胶低溶胀性能，因此该包含药物的凝胶不仅可用于常规伤口，还可用于特殊的生物体狭小的空腔。
本发明的有益效果
(1)本发明制备的水凝胶具有良好的生物相容性，而且具有降解可控性，工艺简单、原料易得、不含有机溶剂，可直接作用于生物体，使用方便。
(2)本发明制备的水凝胶交联点多，为致密的网状结构，具有较高的破裂强度和较低的溶胀率，更适合于人体狭小部位的使用，避免了因溶胀带来的疼痛感。
(3)本发明的水凝胶可包含药物，对药物能维持长期控释效果，可作为缓控释材料应用于医用药物控制释放领域。
(4)本发明制备方法简单、实用性强，易于推广。
附图说明
图1六臂聚乙二醇的化学结构示意图；
图2八臂聚乙二醇的化学结构示意图；
图3丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇化学结构示意图；
图4丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇六臂化学结构示意图；
图5凝胶B1、B2、B3失重率；
图6凝胶B2药物缓释图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：
实施例1
(1)聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
100g六臂聚乙二醇(分子量：6000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入己内酯11.40g、辛酸亚锡0.3g。真空除氧后，在真空度为10Pa，温度115℃下反应12h，粗产物用50mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重，得聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性六臂聚乙二醇和4.54g三乙胺溶于30mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加4.06g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应12h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加50μL光引发剂溶液(0.2g 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)溶于0.5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶A。
实施例2
(1)聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
150g六臂聚乙二醇(分子量：10000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入己内酯20.52g、辛酸亚锡0.4g。真空除氧后，在真空度为20Pa，温度125℃下反应12h，粗产物用80mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重，得聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性六臂聚乙二醇和5.34g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加4.78g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应24h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液分别配制15％，20％，25％(W/V)溶液，滴加60μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射得水凝胶B1，B2，B3。
实施例3
(1)聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
200g六臂聚乙二醇(分子量：15000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入己内酯27.36g、辛酸亚锡0.35g。真空除氧后，在真空度为10Pa，温度135℃下反应12h，粗产物用120mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重，得聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性六臂聚乙二醇和3.56g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加3.18g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应18h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加50μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶C。
实施例4
(1)聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
100g六臂聚乙二醇(分子量：6000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入L-丙交酯28.80g、辛酸亚锡0.3g。真空除氧后，在真空度为10Pa，温度115℃下反应12h，粗产物用50mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重，得聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性六臂聚乙二醇和4.12g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加3.68g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应18h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加55μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶D。
实施例5
(1)聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
200g六臂聚乙二醇(分子量：15000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入己内酯18.24g、辛酸亚锡0.3g。真空除氧后，在真空度为10Pa，温度125℃下反应12h，粗产物用120mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重,得聚酯改性六臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性六臂聚乙二醇和3.71g三乙胺溶于25ml无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加3.32g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应18h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性六臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加50μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶E。
实施例6
(1)聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
100g八臂聚乙二醇(分子量：6000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入乙交酯15.50g、辛酸亚锡0.2g。真空除氧后，在真空度为10Pa,温度115℃下反应18h,粗产物用50mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重,得聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性八臂聚乙二醇和5.86g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加5.24g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应12h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加3μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶F。
实施例7
(1)聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
150g八臂聚乙二醇(分子量：10000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入己内酯27.36g、辛酸亚锡0.3g。真空除氧后，在真空度为10Pa,温度135℃下反应12h,粗产物用80mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重,得聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性八臂聚乙二醇和6.85g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加6.12g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应15h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加3μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶G。
实施例8
(1)聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
200g八臂聚乙二醇(分子量：15000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入己内酯36.48g、辛酸亚锡0.35g。真空除氧后，在真空度为10Pa，温度125℃下反应12h，粗产物用120mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重，得聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性八臂聚乙二醇和4.56g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加4.08g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h，然后升至室温继续磁子搅拌反应18h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加40μL光引发剂溶液(0.2g 2-苯甲酰苯甲酸甲酯溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶H。
实施例9
(1)聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
100g八臂聚乙二醇(分子量：15000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入D,L-丙交酯38.40g、辛酸亚锡0.3g。真空除氧后，在真空度为10Pa,温度115℃下反应12h,粗产物用50mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重,得聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性八臂聚乙二醇和5.17g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加4.63g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h,然后升至室温继续磁子搅拌反应12h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加45μL光引发剂溶液(0.2g 4-二甲氨基苯甲酸乙酯溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶I。
实施例10
(1)聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物的制备
200g八臂聚乙二醇(分子量：15000)放入真空反应瓶中，100℃下减压除水2h，冷却至室温，通干燥氮气平衡，加入乙交酯24.74g、辛酸亚锡0.40g。真空除氧后，在真空度为10Pa,温度115℃下反应12h,粗产物用120mL无水二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀，过滤，常温真空干燥至恒重,得聚酯改性八臂聚乙二醇嵌段共聚物。
(2)丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇的制备
50g聚酯改性八臂聚乙二醇和4.81g三乙胺溶于25mL无水二氯甲烷，降温到0℃，磁子搅拌下缓慢滴加4.30g丙烯酰氯(丙烯酰氯是溶于无水二氯甲烷中)，维持该温度继续搅拌反应12h,然后升至室温继续磁子搅拌反应12h，过滤后的滤液用冰乙醚沉降，过滤，常温真空干燥至恒重，得丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇。
(3)水凝胶的制备
将丙烯酸酯封端聚酯改性八臂聚乙二醇用磷酸盐缓冲液配制成20wt％的溶液，滴加50μL光引发剂溶液(0.2g DMPA溶于0.5mL1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，混合均匀后，将溶液倒在圆柱形透明玻璃容器中(直径＝40mm)，在常温下用波长为365nm、功率为24W的紫外光照射，得水凝胶J。
分析与说明
光敏性能：采用倒置容器法确定相变，将丙烯酰氯封端的多臂PEG-PCL共聚物配制成不同质量浓度的样品溶液，将5mL共聚物溶液放入内径为20mm的圆柱形玻璃容器中，放置于365nm的紫外光下，待溶液胶凝后，将玻璃容器取出，若倒置容器凝胶不流动，且能保持10s以上，则发生了由液态到凝胶态的转变。总照射时间为红外检测双键吸收峰消失为止。
分子量和分子量分布：使用美国Water公司的Alpha型凝胶色谱仪(GPC)测定聚合物的分子量和分子量分布，溶剂为四氢呋喃，标样为单分散聚苯乙烯。
破裂强度测试：取新鲜的猪肠衣上打一个直径约0.15cm(±0.02cm)的洞，将实施例中制备的纯化嵌段共聚物与在离子水中溶解，制备成质量分数不等的聚合物水溶液，将水溶液涂抹于此洞，然后紫外光照射形成规定厚度的水凝胶，在肠衣下方加压至凝胶破损，记录与传感器连接的数字读出器记录的最大压力数。
降解性能分析：将聚合物水溶液喷入内径为40mm的透明玻璃容器中，然后升温至37℃使其在硅胶管中形成直径为38mm、高度为4mm的圆柱形凝胶，取出凝胶样品并转移至磨口三角瓶中，加入已预热至37℃的磷酸盐缓冲溶液当中，放入生化培养箱，每隔一定时间测一次凝胶的质量，记录，凝胶破碎无法称量为止。
药物缓释性能：将头孢布烯溶于聚合物水溶液(头孢布烯浓度：0.1mg/mL),按降解性能分析中的方法制备水凝胶，将水凝胶放置在50mL磷酸盐缓冲溶液，每隔一定时间取一定量的澄清磷酸盐缓冲溶液，密封保存，取完后平行测定紫外吸收，观察最大吸收峰强度的变化。吸收峰强度越大说明释放的头孢布烯越多，至吸收峰强度不再增加为止，然后根据标准曲线计算药物缓释量。
实施例1-10中聚合物水溶液由液态转化为凝胶态的时间以及凝胶的体外降解速度和凝胶性能见表1。其成凝胶时间随着聚合物浓度的增加、星型臂数的增加而缩短。本发明制备的光敏水凝胶的凝胶具有更高的抗破裂能力，抗破裂强度均大于65mmHg，同时凝胶具有较低的溶胀率(小于10％)。
将实施例2中的不同浓度聚合物制备的水凝胶进行体外降解实验，测量其不同时间的质量损失(图5)。结果表明凝胶的降解时间均大于6周，并且所制备凝胶的聚合物溶液浓度越大，所需要的降解时间越长。这表明凝胶的降解时间可通过控制聚合物水溶液的浓度来调节。
将实施例2中聚合物水溶液浓度为20％制备的水凝胶进行药物(头孢布烯)缓释的体外模拟，缓释效果可达6周以上(图6)，说明该凝胶作为药物载体，具有良好的药物缓释性能。
对实施例1～10中制备的共聚物水凝胶进行生物学评价测试，测试结果见表2。本发明公开的温敏水凝胶其制备过程和纯化过程中，不使用任何有机溶剂，制备的温敏水凝胶无菌、无毒、无刺激性、无致敏性，能够作为药物缓释材料应用于常规伤口，水凝胶生物学性能检测见表2。
表1：样品水凝胶浓度、照射时间与性能对比
表2水凝胶生物学性能检测
细菌测试 无菌 GB/T14233.2～2005第二章
细胞毒性 ＜I级 GB/T14233.2～2005
皮内刺激性 无皮内刺激 GB/T14233.10～2005
致敏性 无致敏性 GB/T14233.10～2005
急性全身毒性 无明显差异 GB/T14233.11～2005
其中，A-J分别与实施例1-10对应。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶的制备方法，其特征在于，使丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇在光敏剂存在条件下，经紫外照射交联成水凝胶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸酯封端聚酯改性多臂聚乙二醇由聚酯改性多臂聚二醇与丙烯酰氯反应制得。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述聚酯改性多臂聚二醇由多臂聚乙二醇与环状交酯或内酯进行开环反应制得。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述多臂聚乙二醇为六臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的分子量为1500-30000。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述环状交酯或内酯为丙交酯、乙交酯或己内酯。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述聚酯改性多臂聚二醇中聚酯的质量含量为10％～25％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光敏剂为2-苯甲酰苯甲酸甲酯、4-二甲氨基苯甲酸乙酯、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，优选为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。
9.权利要求1-8任一项所述方法制备的低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶。
10.权利要求9所述的低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶作为药物缓释材料在人生物体狭小部位使用中的应用。
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