CN112533980B - 构造水凝胶的通用方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于构造水凝胶的减成法，包括以下步骤：在基底(6)上制备包含二苯甲酮(3)的水凝胶层，该水凝胶不具有任何可光裂解的基团；使水凝胶层与氧源(4)接触；用能够活化二苯甲酮的光(5)选择性地照射水凝胶层，以将水凝胶层的照射区域转化成液体；并且除去该液体。

Description

构造水凝胶的通用方法
技术领域
本发明涉及一种通过光使水凝胶微结构化的通用方法或工艺。
背景技术
水凝胶的微制造或微结构化是以现有技术中已知的方式进行的，尤其对于特定的水凝胶，是通过使用直接接枝到凝胶前体中的可光裂解的基团("Photo-degradablehydrogels for dynamic tuning of physical and chemical properties",Science.April 3,2009；324(5923):59-63)或通过所谓的“飞秒”超高功率红外激光在任何水凝胶的表面上逐点扫描("Laser photo-ablation of guidance microchannels intohydrogels directs cell growth in three dimensions",Biophysical JournalVol.96,June 2009,4743-4752)来进行的。
然而，在现有技术中，没有一种方法用于在开放场或在宽场中(即，在表面的多个点上)同时降解性质非常不同(不具有可光裂解的基团)的水凝胶。
发明内容
在本文中，本发明涉及一种用于构造水凝胶的减成法，包括以下步骤：
-在基底上生成包含二苯甲酮的水凝胶层；
-使所述水凝胶层与氧源接触；
-用光选择性地照射所述水凝胶层，以将所述水凝胶层转化为液体；并且
-除去所述液体。
如上所述，本发明尤其涉及不具有可光裂解的基团的水凝胶，即不可光降解的水凝胶。
正是由于使用能够活化二苯甲酮的光照射所述水凝胶层，使得在氧气存在的情况下并且由于二苯甲酮的活化，能够将所述水凝胶层的照射区域转化为液体。
在本文中，“氧源”表示用于保证上述转化(更确切地说，发明人发现的水凝胶基质的光剪切现象)所必需的氧气存在的任何手段。空气可构成这种氧源。
在所述方法的变型中，可以独立采用或相互组合使用以下条件：
-所述水凝胶是聚乙二醇(PEG)；
-所述水凝胶是琼脂糖凝胶；
-所述水凝胶是基底膜基质的提取物；
-所述水凝胶是聚丙烯酰胺；
-选择性照射是沿着在所述水凝胶中延伸的通道进行的；
-选择性照射是通过发射在315nm和400nm之间(尤其是在375nm处)的光的光源获得的；
-选择性照射是经由显微镜获得的，并且在所述显微镜的宽场中延伸；
-二苯甲酮是PLPP((4-苯甲酰基苄基)三甲基氯化铵)；
-所述光源包括连续激光器和空间调制器；
-所述空间调制器是微镜阵列或“数字微镜器件”(DMD)。
通过阅读下文给出的对实施例的详细描述，上述特征和优点以及其他特征和优点将变得更加清楚，该详细描述参照附图。然而，要指出的是，本发明不限于这些示例。
附图说明
图1示出了用本发明的方法处理的水凝胶的两种状态：第一状态(A)和第二状态(B)。
具体实施方式
在生理条件下进行细胞培养需要制造水凝胶，该水凝胶再现围绕细胞的形状、力以及化学信号并且决定细胞的行为。
然而，在尺寸方面具有精细的一致性和适应性的水凝胶，其生产通常需要在化学和/或高功率光学设备上进行大量投资。
因此，对于大多数水凝胶而言，需要一种适用于对水凝胶进行微加工的足够通用的方式，尤其是减成法，用于将水凝胶从其表面除去并将其挖空，或者用于在任何水凝胶的层内部制造微通道。
实际上，这种生产使我们可以设想在水凝胶层(经过如上修饰或加工)上生长尤其在细胞生物学中有用的神经元或细胞系。
在本申请中，水凝胶被认为是由液相(水溶液)和低硬度或软质或粘弹性的固相组成的软质两相组合物。
因此，在此情况下，本发明的总体发明构思是选择性地将水凝胶暴露于光或选择性地照射水凝胶，该水凝胶的液相包含或包括氧气和二苯甲酮。实际上，发明人发现了与该操作有关的水凝胶基质的光剪切的新效应，通过该操作，被照射的水凝胶的固体部分被转化为液体，或者被转化为水凝胶的液相可携带的并且可以用该液相通过水凝胶的基质进行运输的小片或基团。
然后可以通过清洗(尤其是用水)除去并更新液相，以除去水凝胶的光暴露固体部分(其实际上被液化)以及包含在水凝胶的液相中的二苯甲酮，从而最终得到在光暴露部分以减成法进行物理构造的水凝胶以及除此之外未经过化学修饰的基质。
发明人发现，在存在二苯甲酮(或光引发剂)和氧气的情况下，光剪切现象出人意料地适用于多种类型的水凝胶，并且至少可以应用于允许所选择的二苯甲酮和氧气经由其液相在其基质内扩散的水凝胶。
在本发明的所有实施例中，待微结构化的水凝胶将必须与氧源接触，以使该水凝胶能够通过液相中的扩散而更新。发明人实际上观察到氧气被消耗，或者观察到在任何情况下，在基质的光剪切期间，在液相中的氧气浓度降低。
在本发明的所有的实施例中，光剪切的光引发剂是水溶性的，更具体而言，光剪切的光引发剂是水溶性的二苯甲酮，具体而言，光剪切的光引发剂是PLPP型的水溶性二苯甲酮或(4-苯甲酰基苄基)三甲基氯化铵。
在本发明的所有实施例中，假定水凝胶对使用的选择性照射光源是透明的并且对氧气而言是可渗透的，从而能够获得深层的构造效应，光剪切在整个照射体积中均匀地发生。
在第一实施例中，参照图1，用本发明的方法对沉积在基底6上的水凝胶(例如PEG水凝胶)进行处理，并从第一状态A转变为第二状态B。在第一状态A中，包含或包括PEG 1和水2的水凝胶还包含二苯甲酮3和氧气4，并且用光5进行照射。在暴露一段时间并用水清洗后，水凝胶进入第二状态B，其中在暴露位置减去了水凝胶中的物质，并且其中二苯甲酮3消失了，在水凝胶中留下了挖空直到基底6的通道或沟槽。换句话说，通过从水凝胶已照射的区域均匀地除去水凝胶，减去的物质形成开口直到基底6的孔，或者形成就穿过水凝胶直到基底6的沟的意义而言的沟槽或通道。
因此，在该第一实施例中，使用了PEG或聚乙二醇水凝胶。PEG实际上以其出色的生物相容性而闻名，使其成为蛋白质微打印和活细胞培养的首选材料。
以这种方式，为了达到第一状态A，使PEG层与含有二苯甲酮3的水溶液均匀接触。通常，该层用含有水溶性二苯甲酮PLPP的水溶液进行清洗。
因此，在该初步清洗结束时，水凝胶的液相包含二苯甲酮。由于二苯甲酮分子很小，它们可以靠近水凝胶的基质，而不会附着在基质上。
因此，在本发明的意义上，由此制备的水凝胶是包含或包括二苯甲酮(“包含或包括”适用于其液相)的水凝胶。该定义适用于所有实施例。
然后，以一种已知方式使PEG层经由氧源或储氧库与均匀的氧气层接触。氧气分子然后也在水凝胶的液相中扩散，因此该水凝胶的液相包含水、二苯甲酮和氧气4的混合物。
然后，通过以二苯甲酮的吸收带进行发射的光源(例如，发射波长为375nm的光的光源，该光例如为激光)用光5将凝胶或水凝胶选择性地(即，根据空间图案)照射可变的时间。
所使用的光源例如是在375nm处发射且光功率为75mW的TOPTICA iBeam-SMART375-S基准激光源。然而，任何UV-A(在315nm和400nm之间发射)并且具有与上述光源相同数量级的功率的光源都将能够活化二苯甲酮并触发光剪切机理。
特别引人注目的是，该光源不是一种会使基质挥发的脉冲光源，与此相反，该光源对于连续激光光源而言功率较低。
更加引人注目的是，所使用的光源可以在保持光剪切效应的同时分布在显微镜的整个视场，因此该功率也对应于水凝胶中的低照射水平，这使得可以在有限的时间内(根据实验估计约为2000s)却在视场的所有点处(即宽场，也因此如果水凝胶对所使用的光源的光透明或除此之外接近其表面，在水凝胶体积的所有点处都以平行的方式)获得光剪切。
应当注意的是，选择性照射也可以在低数值孔径下进行，该特征进一步降低了在一个点处的照射，但是利用本发明的方法可以获得近似平行于照射光束的中间光线的微结构化表面切口，这尤其使得本发明可以获得具有直侧面的通道。
因此，应注意的是，基于水凝胶的光蚀作用，通过具有与其脉冲持续时间相关联的高能量的所谓的“飞秒”激光(该激光就其本质而言尽可能地聚焦在表面上，并且具有最大可能的数值孔径)，本领域技术人员将无法通过降低激光的功率来获得本发明。
还要注意的是，用附着于基质的化学基团进行修饰的水凝胶进行光裂解，本领域技术人员将不会获得本发明的光剪切效应，从水凝胶的角度来看，光剪切效应是一种物理作用，因此其性质不同于光裂解。
在第二实施例中，使用现有技术已知的琼脂糖凝胶具有相同结果，尤其是在凝胶中产生沟槽(即，在凝胶中挖空直到基底的沟)，这些产生的可能性扩展到本发明的所有实施例。用与PEG相同的方法和相同的设备，就得到了这种针对琼脂糖凝胶的构造。实验中发现，琼脂糖水凝胶中的光剪切时间约为20000s(秒)，即，其持续时间是PEG水凝胶的十倍。
在第三实施例中，使用从基底膜提取的商品名为“Matrigel”的水凝胶。该水凝胶是完全生物相容的，并且由于具有对三维(3D)细胞培养非常有利的粘弹性而非常广泛地用于所述培养。然而，该水凝胶缺乏使其能够光裂解从而能够进行构造的化学官能团。尽管与光引发剂混合后可以用UV硬化，但此操作会改变其粘弹性，从而降低其对细胞培养的有用性。在任何情况下，在现有技术中，没有一种方法用于以减成的方式或通过使用光去除物质的方式来对水凝胶进行微结构化。在“Matrigel”中，实验估计的光剪切时间为6000s(秒)。
本发明的方法或工艺可以与前两个实施例相同的方式进行。此外，可以获得PEG和“Matrigel”的非均相水凝胶(“Matrigel”例如由Corning Lab Sciences或BD Sciences生产)。实际上，通过实验观察到，“Matrigel”中的光剪切比PEG中慢得多。因此，当我们希望构造PEG层时，可以通过将该PEG层沉积在“Matrigel”层上(视实际情况，其本身沉积在玻璃或塑料的基底或PDMS膜上)，使用“Matrigel”层作为基底。
使用根据本发明的方法，也可以在PEG层的平面中获得来自基底膜基质的提取物(尤其是“Matrigel”)以及PEG的非均相水凝胶。为此，首先使用本发明的方法在PEG层中创建微流体通道的结构，并用“Matrigel”填充这些通道，然后在“Matrigel”上重复本发明的方法以获得其在PEG通道的结构中的构造。为此，使用对氧气和光引发剂可渗透并且被布置为与要通过照射以进行除去的区域接触的膜(尤其是PDMS膜)是方便的。该膜尤其使得可以将Matrigel在层平面中的范围限制为PEG中的通道结构。此外，由于PDMS(聚二甲基硅氧烷)对于UV是透明的，可以选择在光的传播方向上首先经由该膜(而不是经由基底)进行照射，特别是就通过对用于获得光剪切的光几乎不透明或者不透明的基底来实施本发明而言。在本发明的所有实施例中，在没有膜的情况下，当基底几乎没有或没有透明性时，也可以经由离基底最远的层来照射。
本发明的方法或工艺可以与前述实施例相同的方式用含水凝胶或聚丙烯酰胺水凝胶(化学式为[-CH2-CH(-CONH2)-]n的聚合物)的水凝胶进行。在聚丙烯酰胺水凝胶中，实验估计的光剪切时间为4000s(秒)。
因此，根据本发明的方法似乎能够在均相或非均相的水凝胶中产生许多结构，用于2D或3D细胞培养。
为了选择其中可溶于水(引申开来，可溶于水凝胶)的二苯甲酮能够扩散的水凝胶，在不进行本发明方法的情况下，可以利用二苯甲酮的光致发光性质来量化用于本发明的水凝胶的适用性。为此，根据已知技术，可以在一个或多个精确点上测量二苯甲酮随时间变化的光致发光，以选择水凝胶。因此，优选二苯甲酮在水凝胶基质中具有最高扩散率。
类似地，对于具有相同生物相容性的两种水凝胶，其中氧气的扩散率大于另一种的水凝胶对于本发明而言将是优选的。
有利地，本发明的照射系统将包括显微镜和DMD(由计算机单独控制或自动控制的微镜组)，以允许根据任意图案对水凝胶进行照射并以各种方式对其进行构造。
本发明的教导扩展到各种类型的基底。实际上，基底可以对光剪切完全不敏感，或者受光剪切的降解比其支持的水凝胶更慢。对光剪切不敏感的基底的示例是玻璃和塑料或PDMS(聚二甲基硅氧烷或二甲基硅油)膜。根据基底的另一个示例，如上所述，“Matrigel”层(其以比“PEG”慢得多的速率经历光剪切)可以用作PEG水凝胶的基底，相对于PEG，“Matrigel”层光降解得更慢。
本发明的教导还扩展到获得基底上的几种水凝胶叠置层的结构化堆叠，并且还扩展到通过本发明的方法获得的堆叠本身。
特别地，本发明的教导扩展到包括具有不同光剪切时间的至少两个层的堆叠。
实际上，通过将本方法相继应用于要进行去除的每一层，并且通过针对要被照射的层来调节照射时间和照射图案，可以通过本发明的方法用这样的堆叠获得复杂的结构。
在基底上有两个水凝胶层的情况下：对于牺牲层，可以选择朝基底减小的光剪切时间，而对于朝基底下降的梯级，可以选择朝基底增加的光剪切时间以及朝基底减小的照射区域。
在所有情况下，所应用的原理都是将水凝胶的照射部分转化为液体并进行去除，而另一种水凝胶在更长的光剪切时间下也不会液化。
因此，通过使用本发明的方法，本领域技术人员基于对堆叠中存在的每种类型水凝胶的光剪切时间的简单了解，将能够以减成法对水凝胶堆叠进行构造。
方便地，本领域技术人员将在自动照射系统的全场或宽场中仅一次获得该构造(针对堆叠的一层或一次针对几层)，该构造随堆叠中的光剪切时间、照射时间以及在堆叠中照射的图案而变化。
本发明的方法以及因此可通过该方法获得的多种产品最后使得通过去除物质对基底上的水凝胶层或水凝胶层的堆叠进行构造成为一种通用手段。
根据本发明的方法能够在水凝胶层上或在水凝胶层堆叠上进行三维(3D)细胞培养的领域中进行工业应用。

Claims (11)

1.一种用于构造水凝胶的减成法，包括以下步骤：
- 在基底（6）上制备包含水溶性的二苯甲酮（3）的水凝胶层，所述水凝胶不具备可光裂解的基团；
- 使所述水凝胶层与氧源（4）接触；
- 用能够活化所述二苯甲酮的光（5）选择性地照射所述水凝胶层，以将所述水凝胶层的照射区域转化为液体；
- 除去所述液体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水凝胶是聚乙二醇水凝胶（1）。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述水凝胶是琼脂糖水凝胶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述水凝胶是聚丙烯酰胺水凝胶。
5.根据权利要求1所述的方法，其中进行所述选择性地照射所述水凝胶层，使得在除去所述液体之后，沟槽在所述水凝胶层中延伸。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性地照射是通过在315 nm至400 nm之间进行发射的光源获得的。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述光源发射375 nm的光（5）。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性地照射是经由显微镜获得的，并且在所述显微镜的宽场中延伸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述二苯甲酮（3）是（4-苯甲酰基苄基）三甲基氯化铵。
10.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述光源包括连续激光器和空间调制器。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述空间调制器是微镜阵列。
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