CN108815552B - 一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制备方法 - Google Patents

一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制备方法，制备过程为：将基底材料进行抛光、清洗、干燥，接着浸泡在多巴胺溶液中(负电荷层)，然后以儿茶酚修饰的多氨基生物大分子(带正电荷)、负电性的大分子溶液(带负电荷)、装载多种药物的胶束(带负电荷)作为层层自组装的三种组分，利用以上三种组分在多巴胺处理过的基底上通过层层自组装方法制备涂层改性材料，可重复涂覆多个组装层，实现了多种药物分子大量且有序的固定到自组装涂层上，进而实现药物的可控长效释放。

Description

一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制 备方法
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制备方法，可用作伤口的长效抗菌、抗炎、促修复敷料，用作人造骨材料的抗炎、促骨生长、抗骨质疏松、抗肿瘤、诱导骨和软骨生成的表面改性涂层，以及在血液接触材料的表面改性涂层。
背景技术
医用材料与机体组织接触后会出现一些不利的组织与材料间的相互作用，例如随着心血管支架材料在血管狭窄方面的运用，由凝血因子作用导致的早期和晚期血栓问题，在血管受损部位由于未能快速内皮化而出现平滑肌细胞过度增生，导致血管再狭窄等问题等；在人工骨修复领域存在的骨与植入材料的相容性差，不能促进骨生长；伤口敷料没有抗炎抗菌、促修等功能。因此，都需要对其进行多种大量缓释的载药涂层改性。
在人工关节、人造骨以及骨修复等领域中，常常把骨诱导因子通过改性引入到材料表面。因为骨折、癌症等引起骨组织受损，常常伴随着炎症反应的发生，因此，改性后材料应具有抗炎、促骨分化生长等功能。
载药涂层的改性也可用于心脏瓣膜领域，心脏作为人体最重要的发动机，心脏的各瓣膜尤其是主动脉瓣和二尖瓣，长期处在高压力、血脂异常、血糖异常等环境之中，前期，瓣膜会轻度增厚，瓣膜内深处、靠近瓣环的区域出现少量钙盐沉积；中期，沿着瓣叶表面出现钙化结节，此时瓣膜僵硬、瓣口开放轻度受限；末期，钙化颗粒导致瓣口面积明显减少，瓣膜开放明显受限，从而引起血流从心房进入心室或从心室进入动脉时阻力明显增加，从而产生心室/心房增大、心力衰竭等一系列症状和体征，对于人工心脏瓣膜也同样会出现这些症状。
对于伤口敷料的研究方面，皮肤是人体的天然保护屏障，具有十分重要的作用，起着保持体内水分及电解质、维持体内环境的稳定和阻止病原体入侵等重要作用。手术创伤、烧伤、烫伤及各种慢性皮肤溃疡等各种机械性、物理性、化学性和生物性因素都容易造成皮肤组织的破损，致使皮内组织裸露，容易受到外界细菌的感染。因此，为防止感染，需要赋予生物材料表界面抗菌性能。
然而，对于这些问题，仅通过简单的表面改性方式无法解决，其需要通过长期多种时序性给药才可达到治疗的目的。如长效抗菌、抗凝血、长效抗钙化、抗增生、促骨生长、快速促内皮化、抗骨质疏松、抗肿瘤、诱导骨和软骨生成等功能。
但是大多数的药物在水溶液中溶解度很低，特别是疏水性药物，无法在单一的自组装溶剂(如水溶剂)条件下通过自组装方式大量载药，而且对于同时需要加入水溶性和非水溶性药物的心血管改性涂层更加困难，况且若用有机溶剂来浸泡载药，易溶解腐蚀破坏自组装涂层，因此传统的方法不易同时实现多种大量的药物装载，况且目前的载药涂层药物释放也很快，很难达到缓释的目的。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制备方法，可有效解决现有的载药涂层载药量少，无法大量装载疏水性药物，导致载药种类单一，而且容易产生突释的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将含有多氨基的分子与同时含儿茶酚基团和醛基的分子进行反应，反应时间为1-3h，然后添加硼氢化钠直至无气泡产生，接着透析、冷冻干燥，其中多氨基分子、同时带儿茶酚基团和醛基的分子质量比为1.8-2.2:0.8-1.2，优选为2:1；
或者将含有多氨基的分子与同时含有儿茶酚基团和羧基的分子在EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的作用下反应12h，接着透析、冷冻干燥，最后将干燥物制成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液，其中多氨基分子、同时带儿茶酚基团和羧基的分子、EDC、NHS的质量比为1.8-2.2:0.8-1:0.1-0.3:0.05-0.15，优选为2.0:1.0:0.2:0.1；
(2)将带负电荷的分子配制成浓度为2-5mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，带负电荷的分子为磷酸基类、磺酸基类、多糖类或羧基类分子；
(3)制备亲疏水两性载药胶束：将亲水性物质与疏水性物质混合，然后加入苯硼酸衍生物反应22-26h，再接入DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)进行催化反应，反应时间为10-14h，然后透析，冷冻干燥，将干燥物制成1-2mg/ml的溶液，然后分别与至少一种药物混合，制得载药胶束；当药物为两种或两种以上时，将各载药胶束按等体积混合，这样可以把治疗过程中不同阶段所需的药物装载在组装膜的不同位置(底部、中部或表层)，不仅使得自组装层中多药物的协同装载得以实现，同时也可实现不同药物的时序性释放从而达到时序性治疗的目的；其中，亲水性物质、疏水性物质、苯硼酸衍生物、DCC和DMAP的质量比为0.8-1.2:0.2-0.3:0.08-0.15:0.4-0.6:0.1-0.3；亲水性物质为磺酸基类、磷酸基类、多糖类或羧基类物质；疏水性物质为脂肪烃类、氨基酸类、酯类或乳酸衍生物；
(4)将基底材料进行抛光、清洗、干燥处理，然后置于浓度为1-3mg/ml、pH值为7-8的多巴胺溶液中反应1-2h后进行超声清洗，最后在氮气条件下干燥；
(5)将步骤(4)所得物置于步骤(1)所得物中浸泡8-12min，用去离子水清洗，再置于步骤(2)所得物中浸泡8-12min，用去离子水清洗，继续置于步骤(1)所得物中浸泡8-12min，用去离子水清洗，最后置于步骤(3)所得物中浸泡15-25min，用去离子水清洗，反复循环上述操作1-30次，制得。
进一步地，含有多氨基的分子为聚二烯丙基聚己基紫腈、二甲基氯化铵、聚-L-精氨酸盐酸盐、聚-L-赖氨酸氢溴酸盐、聚烯丙基胺盐酸盐、聚乙烯亚胺或壳聚糖。
进一步地，同时含儿茶酚基团和醛基的分子为3，4-二羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯乙酸、3，4-二羟基苯丙酸、3，4-二羟基苯甲醛、3，4-二羟基肉桂酸或3，4-二羟基苯丙氨酸。
进一步地，带负电荷的分子中磷酸基类分子为脱氧核糖核酸；磺酸基类分子为聚苯乙烯磺酸钠盐、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸皮肤素；多糖类分子为葡聚糖；羧基类分子为海藻酸钠、透明质酸、聚丙烯酸或聚谷氨酸。
进一步地，亲水性物质、疏水性物质、苯硼酸衍生物、DCC和DMAP的质量比为1.0:0.2:0.1:0.5:0.2。
进一步地，亲水性物质中的磺酸基类分子为聚苯乙烯磺酸钠盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素或硫酸乙酰肝素；磷酸基类分子为脱氧核糖核酸；多糖类分子为葡聚糖；羧基类分子为聚丙烯酸、聚谷氨酸、海藻酸钠或透明质酸。
进一步地，疏水性物质中的脂肪烃类分子为胆固醇或脂肪烃；氨基酸类分子为聚氨基酸；酯类分子为聚己内酯；乳酸衍生物为聚乳酸。
进一步地，苯硼酸衍生物为邻位羟甲基苯硼酸或邻位氨基苯硼酸。
进一步地，药物为阿司匹林、吲哚美辛、阿伐他汀钙、雷帕霉素、阿霉素、雷尼酸锶、诱导因子、依布硒啉或丹参酮ⅡA等脂溶性药物，使得载药胶束组装后，组装层可具有抗炎、抗凝血、抗平滑肌增生、抗钙化、抗肿瘤、促内皮、抗骨质疏松、促进骨生长、原位一氧化氮释放促内皮生长、舒张动脉抗血小板粘附等功能。
进一步地，基底材料为金属基生物材料、陶瓷基生物材料或高分子基生物材料。
金属基生物材料为不锈钢、钴基合金、钛及其合金、金、镁及其合金、锌合金、纯铁及其合金；陶瓷基生物材料为医用无机材料与薄膜、TiO2薄膜、各向同性热解碳LTIC、硅和SiO2、羟基磷灰石、磷酸钙、金刚石及类金刚石等；高分子基材料为涤纶PET、聚己内酯PCL、聚甲醛POM、聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚己内酯PCL、聚四氟乙烯PTFE、、聚氨酯PU、硅橡胶、聚乳酸PLA、乙交酯-丙交酯共聚物PLGA等。
本发明提供的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料及其制备方法，具有以下有益效果：
本发明基于贻贝仿生和苯硼酸修饰来制备多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，通过儿茶酚基团、生物大分子氨基、肝素分子及苯硼酸基团间的共价键、电荷间相互作用力、氢键作用力交联从而制备多载药和药物缓释的改性涂层，通过胶束载药，从而控制药物的装载种类、装载量和缓释，因此具有很高的研究和应用价值。
儿茶酚类化合物较容易被氧化脱氢，其结构中的酚易转化成醌结构，该结构可进一步与含有氨基的化合物发生迈克尔加成反应和希夫碱反应，因此儿茶酚基团修饰的多氨基生物大分子之间可相互交联，从而能在植入性材料表面形成聚合交联载药涂层。通过此方法改性后的材料植入体内后，药物可因胶束包裹、药物分子释放过程中因可以受到与苯硼酸分子与儿茶酚之间的π-π堆积作用和氢键作用力束缚，从而达到缓释的目的。
本发明制得的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料主要作为伤口长效抗菌、抗炎、促修复敷料，人造骨材料的抗炎、促骨生长、抗骨质疏松、抗肿瘤、诱导骨和软骨生成的表面改性涂层，以及在血液接触材料的表面改性涂层。
附图说明
图1为实施例2制备的生物医用涂层材料的扫描电镜(SEM)图。
图2为实施例2制备的生物医用涂层材料中的雷帕霉素药物释放曲线图。
具体实施方式
本发明的制备过程为：将基底材料进行抛光、清洗、干燥，接着浸泡在多巴胺溶液中(负电荷层)，然后以儿茶酚修饰的多氨基生物大分子(带正电荷)、负电性的大分子溶液(带负电荷)、装载多种药物的胶束(带负电荷)作为层层自组装的三种组分，利用以上三种组分在多巴胺处理过的基底上通过层层自组装方法制备涂层改性材料，可重复涂覆多个组装层，实现了多种药物分子大量且有序的固定到自组装涂层上，进而实现药物的多种大量时序缓释。
实施例1
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液中，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，3，4-二羟基苯甲醛和壳聚糖的质量比为1:2；这一步骤的反应过程为3，4-二羟基苯甲醛的醛基和壳聚糖的氨基反应生成碳氮双键，而硼氢化钠可以将碳氮双键还原为碳氮单键，同时释放出氢气。
(2)将带负电荷的肝素分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素、10mg阿托伐他汀钙、10mg依布硒啉和10mg丹参酮ⅡA，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束、载阿托伐他汀钙胶束、载依布硒啉胶束和载丹参酮ⅡA胶束，并将这四种胶束按体积比为1:1:1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的不锈钢基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复10个循环，制得10个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例2
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液中，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，3，4-二羟基苯甲醛和壳聚糖的质量比为1:2；
(2)将带负电荷的肝素分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素和10mg阿托伐他汀钙，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束和载阿托伐他汀钙胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的硅片基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复30个循环，制得30个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
上述制得的生物医用涂层材料的扫描电镜(SEM)图见图1，涂层材料中的雷帕霉素药物释放曲线图见图2。
从图1中可看到200nm左右的胶束粒子均匀分布涂层上，表明本发明成功的把载药胶束装载在涂层里面；由图2可知，雷帕霉素缓释达到2个月以上，说明本发明涂层具有很好的长效药物缓释特性。
实施例3
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液中，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，3，4-二羟基苯甲醛和壳聚糖的质量比为1:2；
(2)将带负电荷的肝素分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的聚氨酯基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复20个循环，制得20个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例4
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液中，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，3，4-二羟基苯甲醛和壳聚糖的质量比为1:2；
(2)将带负电荷的肝素分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素、10mg阿托伐他汀钙、10mg阿司匹林和10mg吲哚美辛，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束、载阿托伐他汀钙胶束、载阿司匹林胶束和载吲哚美辛胶束，并将这四种胶束按体积比为1:1:1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的聚乳酸基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复10个循环，制得10个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例5
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液中，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，3，4-二羟基苯甲醛和壳聚糖的质量比为1:2；
(2)将带负电荷的肝素分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素、10mg阿司匹林、10mg雷尼酸锶和10mg依布硒啉，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束、载阿司匹林胶束、载雷尼酸锶胶束和载依布硒啉胶束，并将这四种胶束按体积比为1:1:1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的聚四氟乙烯基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复20个循环，制得20个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例6
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液中，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，3，4-二羟基苯甲醛和壳聚糖的质量比为1:2；
(2)将带负电荷的肝素分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg阿司匹林、10mg吲哚美辛、10mg阿伐他汀钙、10mg雷帕霉素、10mg阿霉素、10mg雷尼酸锶和10mg依布硒啉，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载阿司匹林胶束、载吲哚美辛胶束、载阿伐他汀钙胶束、载雷帕霉素胶束、载阿霉素胶束、载雷尼酸锶胶束和载依布硒啉胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1:1:1:1:1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的羟基磷灰石基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复10个循环，制得10个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例7
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的聚乙烯亚胺配制成浓度为2mg/ml，用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节聚乙烯亚胺溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯丙酸溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的聚乙烯亚胺溶液中，且3，4-二羟基苯丙酸和聚乙烯亚胺的质量比为1:2，后加入200mg EDC(用20ml甲醇和水按体积比为1：1混合的溶液)和100mg NHS，滴加完全后反应6h，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液备用；
(2)将带负电荷的海藻酸钠分子配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位氨基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，溶解后再加入500mg DCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，把所得样品全部再次溶解于90℃的DMSO溶液中，并加入100mg的邻位氨基苯硼酸，调节pH为6，随后把50ml甲醇和水体积比为1:1的溶液溶解的200mg EDC加入其中，后再加入100mg的NHS，反应12h后，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素和10mg阿托伐他汀钙，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束和载阿托伐他汀钙胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的羟基磷灰石基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复30个循环，制得30个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例8
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的聚-L-精氨酸盐酸盐配制成浓度为2mg/ml的溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节聚-L-精氨酸盐酸盐溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇和水体积比为1:1的溶剂中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的聚-L-精氨酸盐酸盐溶液中，且3，4-二羟基苯甲醛和聚-L-精氨酸盐酸盐的质量比为1:2，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(2)将带负电荷的脱氧核糖核酸配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素和10mg阿托伐他汀钙，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束和载阿托伐他汀钙胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的不锈钢底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复10个循环，制得10个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例9
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的聚烯丙基胺盐酸盐酸盐配制成浓度为2mg/ml的溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节聚烯丙基胺盐酸盐酸盐溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲酸溶解于50ml甲醇和水体积比为1:1的混合溶剂中，然后在氮气保护下加到pH值为5.0的聚烯丙基胺盐酸盐溶液中，且3，4-二羟基苯甲酸与聚烯丙基胺盐酸盐的质量比为1:2，后加入200mg EDC(用20ml甲醇和水按体积比为1：1混合的溶液)和100mg NHS，滴加完全后反应6h，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(2)将带负电荷的脱氧核糖核酸配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素和10mg阿托伐他汀钙，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束和载阿托伐他汀钙胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的硅片基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复20个循环，制得20个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例10
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将二甲基氯化铵配制成浓度为2mg/ml的溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节二甲基氯化铵溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯丙酸溶解于50ml甲醇和水体积比为1:1的混合溶剂中，然后在氮气保护下加到pH值为5.0的二甲基氯化铵溶液中，且3，4-二羟基苯丙酸与二甲基氯化铵的质量比为1：2，后加入200mg EDC(用20ml甲醇和水按体积比为1：1混合的溶液)和100mgNHS，滴加完全后反应6h，然后用1,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(2)将带负电荷的脱氧核糖核酸配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素和10mg阿托伐他汀钙，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束和载阿托伐他汀钙胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的玻璃基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复30个循环，制得30个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
实施例11
一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料，其制备方法包括以下步骤：
(1)将MW＝100,000的壳聚糖配制成浓度为2mg/ml，pH值为2.0的壳聚糖溶液，然后用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节壳聚糖溶液pH值至5.0；
将1g的3，4-二羟基苯甲醛溶解于50ml甲醇溶液中，然后在氮气保护下缓慢滴加到pH值为5.0的壳聚糖溶液，且3，4-二羟基苯甲醛与壳聚糖的质量比为1:2，滴加完全后反应2h，之后缓慢加入足量的硼氢化钠(直到无气泡产生为止，然后用10,000分子量的透析袋在pH值为5.0的去离子水中透析3天，取出冷冻干燥，并把所得样品配成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(2)将带负电荷的硫酸皮肤素配制成浓度为3mg/ml，pH值为6.5的溶液；
(3)制备亲疏水两性载药胶束分子，亲水端选用MW＝10,000的透明质酸分子，疏水端选用胆固醇，并把其负电性的亲水端修饰上邻位羟甲基苯硼酸，具体制备过程如下：
将1g透明质酸溶解于90℃的DMSO溶液中，然后加入200mg胆固醇，搅拌溶解，接着加入100mg邻位羟甲基苯硼酸拌溶解24h，溶解后再加入500mgDCC和200mg DMAP催化反应12h，之后用2,000分子量的透析袋透析2天后冷冻干燥，准确称量100mg所得冷冻干燥样品，加入90℃的DMSO中，配制成1mg/ml的溶液，然后分别加入10mg雷帕霉素和10mg阿托伐他汀钙，制得外端携带苯硼酸且外表面呈现负电荷的载雷帕霉素胶束和载阿托伐他汀钙胶束，并将这两种胶束按体积比为1:1混合，制得；
(4)在pH值为8.0的缓冲溶液中配制终浓度为2mg/ml的多巴胺溶液，然后将进行抛光、清洗、干燥处理后的聚氨酯基底材料置于多巴胺溶液中，在常温条件下反应1h后超声清洗3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，制得层层自组装涂层的基底聚多巴胺修饰层；
(5)将步骤(4)所得物加入步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，然后再置于步骤(2)所得物中浸泡10min，再用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，继续置于步骤(1)所得物中浸泡10min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，最后置于步骤(3)所得物中浸泡20min，用去离子水冲洗去除未牢固结合的物质，这样一个循环称为一个组装层，重复10个循环，制得10个组装层，即得多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
现有的层层自组装改性膜，大多只有非共价作用力的参与，因此导致成膜的力学性能较差等不利条件。本发明不仅利用了壳聚糖、肝素、透明质酸的静电相互作用力，氨基与氢之间的氢键作用等非共价作用力，同时还有儿茶酚基团与儿茶酚基团间、儿茶酚基团与苯硼酸基团间、儿茶酚和氨基之间的共价作用力，因共价键和非共价键同时存在，增强本发明自组装改性涂层的力学性能。
现有的涂层载药通常是将药物作为一个涂层，或者通过浸泡的方式把药物装载到涂层上，这种方式装载药物的量少，同时还无法大量装载疏水性药物，导致装载的药物种类单一，而且容易产生突释，无法实现长期给药的治疗过程。本发明通过引入载药胶束，实现了对疏水性药物的多重、大量装载，因膜上胶束束缚、共价交联、以及π-π堆积作用等从而实现了雷帕霉素和阿托伐他汀药物的缓释，随着药物的释放也能很好的维持自组装膜的结构稳定性。

Claims (10)

1.一种多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含有多氨基的分子与同时含儿茶酚基团和醛基的分子进行反应，反应时间为1-3h，然后添加硼氢化钠，搅拌直至无气泡产生，接着透析、冷冻干燥；其中多氨基分子、同时带儿茶酚基团和醛基的分子质量比为1.8-2.2:0.8-1.2；
或将含有多氨基的分子与同时含有儿茶酚基团和羧基的分子在EDC和NHS的作用下反应12h，接着透析、冷冻干燥，最后将干燥物制成浓度为2mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中多氨基分子、同时带儿茶酚基团和羧基的分子、EDC、NHS的质量比为1.8-2.2:0.8-1:0.1-0.3:0.05-0.15；
(2)将带负电荷的分子配制成浓度为2-5mg/ml，pH值为6.5的溶液；其中，带负电荷的分子为磷酸基类、磺酸基类、多糖类或羧基类分子；
(3)制备亲疏水两性载药胶束：将亲水性物质与疏水性物质混合，然后加入苯硼酸衍生物反应22-26h，再接入DCC和DMAP进行催化反应，反应时间为10-14h，然后透析，冷冻干燥，将干燥物制成1-2mg/ml的溶液，然后分别与至少一种药物混合，制得载药胶束；当药物为两种或两种以上时，将各载药胶束按等体积混合，制得；其中，亲水性物质、疏水性物质、苯硼酸衍生物、DCC和DMAP的质量比为0.8-1.2:0.2-0.3:0.08-0.15:0.4-0.6:0.1-0.3；亲水性物质为磺酸基类、磷酸基类、多糖类或羧基类物质；疏水性物质为脂肪烃类、氨基酸类或酯类物质；
(4)将基底材料进行抛光、清洗、干燥处理，然后置于浓度为1-3mg/ml、pH值为7-8的多巴胺溶液中反应1-2h后进行超声清洗，最后干燥；
(5)将步骤(4)所得物置于步骤(1)所得物中浸泡8-12min，用去离子水清洗，再置于步骤(2)所得物中浸泡8-12min，用去离子水清洗，继续置于步骤(1)所得物中浸泡8-12min，用去离子水清洗，最后置于步骤(3)所得物中浸泡15-25min，用去离子水清洗，反复循环上述操作1-30次，制得。
2.根据权利要求1所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，含有多氨基的分子为、聚-L-精氨酸盐酸盐、聚-L-赖氨酸氢溴酸盐、聚烯丙基胺盐酸盐、聚乙烯亚胺或壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，同时含儿茶酚基团和醛基的分子为3，4-二羟基苯甲醛；同时含有儿茶酚基团和羧基的分子为3，4-二羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯乙酸、3，4-二羟基苯丙酸、3，4-二羟基肉桂酸或3，4-二羟基苯丙氨酸。
4.根据权利要求1所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，带负电荷的分子中磷酸基类分子为脱氧核糖核酸；磺酸基类分子为聚苯乙烯磺酸钠盐、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸皮肤素；多糖类分子为葡聚糖；羧基类分子为海藻酸钠、透明质酸、聚丙烯酸或聚谷氨酸。
5.根据权利要求1所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，亲水性物质、疏水性物质、苯硼酸衍生物、DCC和DMAP的质量比为1.0:0.2:0.1:0.5:0.2。
6.根据权利要求1或5所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，亲水性物质中的磺酸基类分子为聚苯乙烯磺酸钠盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素或硫酸乙酰肝素；磷酸基类分子为脱氧核糖核酸；多糖类分子为葡聚糖；羧基类分子为聚丙烯酸、聚谷氨酸、海藻酸钠或透明质酸；疏水性物质中的脂肪烃类分子为脂肪烃；氨基酸类分子为聚氨基酸；酯类分子为聚己内酯或聚乳酸。
7.根据权利要求1或5所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，苯硼酸衍生物为邻位羟甲基苯硼酸或邻位氨基苯硼酸。
8.根据权利要求1所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，药物为阿司匹林、吲哚美辛、阿伐他汀钙、雷帕霉素、阿霉素、雷尼酸锶、诱导因子、依布硒啉或丹参酮ⅡA。
9.根据权利要求1所述的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，基底材料为金属基生物材料、陶瓷基生物材料或高分子基生物材料。
10.如权利要求1-9任一项所述方法制备得到的多药物可控装载及长效缓释的生物医用涂层材料。
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