CN110885665B - 一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法，其包括如下步骤：(1)对医疗器械基材表面进行抛光、清洗、干燥；(2)粘合层的制备：将含有儿茶酚组分的化合物与多氨基的化合物按质量比为1～2:1溶于浓度为0.05M、pH＝8.5的Tris‑HCl缓冲液中，在基材表面制备粘合层；(3)亲水涂层的制备：将含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物溶于浓度为0.05M、pH＝8.5的Tris‑HCl缓冲液中，在基材表面进一步制备亲水涂层。本发明制备方法操作简单，条件温和，具有普适性；所制备的亲水涂层具有超亲水性、良好的生物相容性、抗凝血性以及高稳定性，在医疗器械应用领域具有良好的应用前景。

Description

一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法。
背景技术
医疗器械和生物植入体能够引起病患的感染，且目前形势日益严峻，已对公共卫生造成了严重的威胁，而在医疗器械表面涂覆功能性涂层，使医疗器械获得亲水、润滑、抗菌、抗凝血、抗组织增生等性能已是提高医疗器械功效、减轻病人不适、增强治疗效果、降低感染率的重要技术手段。
亲水性涂层是显示与水的强化学相互作用(例如通过与周围水分子形成氢键结合)的涂层，在医疗器械的表面修饰中，涂层材料和制备技术是关键。开发具有良好生物相容性、超润滑性等性能的医用亲水性涂层材料显得越来越重要。目前，制备这种功能性涂层主要有以下三种方法：第一种是在医疗器械的表面进行接枝改性，这种方法制备的涂层稳定性高，但是该方法适用范围窄、工艺复杂，成本较高；第二种就是直接在医疗器械表面涂覆功能性涂层，常用的有纳米材料涂层、PEG涂层、两性离子聚合物涂层等，这种涂层制备方法简单，但是稳定性差；第三种就是载药涂覆涂层，该方法不仅载药量少，还存在着涂层不稳定、药物释放不可控等问题。
因此，针对上述问题，如何开发一种医疗器械涂层的制备方法，提供一种既能保证其稳定性又具有普适性的亲水性涂层，使得其能够适用于所有的医疗器械表面，成为现阶段亟待解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法。以提供一种既具有稳定性高，又具有普适性好的亲水性涂层，几乎适用于所有的医疗器械表面进行涂覆。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)对医疗器械基材表面进行抛光、清洗、干燥处理；
(2)粘合层的制备：将含有儿茶酚组分的化合物与多氨基的化合物按质量比为1～2:1溶于浓度为0.05M、pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中；然后将步骤(1)处理后的基材置于上述混合溶液中，在25～30℃恒温条件，以150～180rpm的转速，振荡6～8h，取出基材，超声清洗30min，然后置于40℃真空干燥箱中真空干燥2小时；
(3)亲水涂层的制备：将含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物溶于浓度为0.05M、pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中；然后将步骤(2)处理后的基材置于上述混合溶液中，在25～30℃恒温条件，以150～180rpm的转速，振荡24h；取出基材，超声清洗30min，然后置于40℃真空干燥箱中真空干燥2小时。
本发明的亲水性稳定涂层的制备方法，是通过构建双层粘合层和亲水层涂层共同体系，其中粘合层一方面是依靠儿茶酚胺的贻贝仿生粘附的强大非共价键作用力牢固附着于基材之上，另一方面儿茶酚类化合物较容易被氧化脱氢，其结构中的酚易转化成醌结构，该结构可进一步与含有氨基的化合物发生迈克尔加成反应和希夫碱反应形成交联网络；而亲水层中含有的多巴胺组分可以与粘合层中的多氨基组分的大分子之间通过共价键和非共价键(氢键以及静电作用)的协同作用与粘合层形成互穿网络结构。在该互穿网络结构下，因共价键和非共价键的同时作用，使得亲水涂层既具有优异的超亲水性能同时又具有高度的稳定性能，同时此涂层具有良好的生物相容性和抗凝血功能，几乎适用于所有的医疗器械表面。
进一步的是，步骤(2)中所述含有儿茶酚组分的化合物为单宁酸、没食子酸、多巴胺、邻苯二酚中的一种。
进一步的是，步骤(2)中所述多氨基的化合物为壳聚糖、聚乙烯亚胺及其衍生物、聚烯丙基胺盐酸盐、乙二胺、己二胺中的一种。
进一步的是，步骤(3)中所述含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物为聚多巴胺磷酸胆碱、聚多巴胺羧酸甜菜碱、聚多巴胺磺酸甜菜碱中的一种。
进一步的是，步骤(3)所述混合溶液中含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物的浓度为2～5mg/mL。
进一步的是，步骤(1)中所述基材为金属基生物材料、陶瓷基生物材料或高分子基生物材料中的一种。
进一步的是，所述金属基生物材料包括不锈钢、镁及其合金。
进一步的是，所述陶瓷基生物材料包括TiO2薄膜、各向同性热解碳、羟基磷灰石、金刚石或类金刚石。
进一步的是，所述高分子基生物材料包括涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚甲醛、硅橡胶、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯或聚己内酯。
在上述方法下本发明制备得到了一种高稳定的用于医疗器械表面的亲水性涂层。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供了一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法，通过构建双层粘合层和亲水层涂层共同体系，发挥了互穿网络结构中共价键和非共价键的共同作用，使得该涂层既具有优异的超亲水性能又具有高度的稳定性能，同时还具有良好的生物相容性和抗凝血功能；
(2)本发明制备得到的亲水性涂层具有普适性，几乎适用于所有的医疗器械表面。
附图说明
图1是基材表面的FE-SEM图。
图2是实施例1所述基材表面粘合层的FE-SEM图。
图3是实施例1所述亲水涂层的FE-SEM图。
图4是实施例1制得涂层的水静态接触角。
图5是实施例1制得的亲水涂层在PBS溶液中浸泡30天后的FE-SEM图。
图6是实施例1制得的涂层对人成纤维细胞L929的活性检测结果图。
图7是实施例1制得涂层溶血结果图。
图8是实施例1制得涂层对血小板粘附的FE-SEM图。
图9是对照例1含有儿茶酚基团的化合物与多氨基化合物不同质量比形成的涂层对基材的颜色以及亲水性的影响。
图10是对照例2制得涂层的水静态接触角。
图11是对照例3制得涂层对血小板粘附的FE-SEM图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种医疗器械表面亲水性涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：按质量比为1:1将盐酸多巴胺与聚乙烯亚胺溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，将步骤(1)中的基材放置在上述混合溶液中以25℃恒温条件在180rpm下振荡8h，然后取出基材超声清洗30min后放入40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺羧酸甜菜碱(Mw＝10000，5mg/mL)溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(2)处理后的基材置于上述溶液中，25℃恒温条件下，以150rpm的转速振荡24h，然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
测试例1
用FE-SEM扫描电镜进行观察实施例1中各处理步骤医疗器械的表面形貌，原始的医疗器械基底的表面形貌如图1所示，经步骤(2)处理后的医疗器械表面形貌如图2所示，经步骤(3)处理后的医疗器械表面形貌如图3所示。可以看出，图1中显示表面光滑；而图2表面有颗粒出现，可以得出在基底上构建了一层粘合层；从图3中可以看出其表面的颗粒均一，且粗糙度降低，这是由于含有儿茶酚基团的两性离子成分聚合物通过与粘合层交联形成的网络结构所出现的现象。
测试例2
利用OCA20仪器测定实施例1中医疗器械的水静态接触角，结果如图4所示，得出基材的水接触角为72°，当涂有粘合层后其水接触角下降为45°，当粘合层涂覆亲水层后水接触角急促下降到8°，说明此亲水性涂层具有良好的亲水性。
测试例3
将实施例1所得亲水涂层样品浸泡在PBS缓冲溶液(pH＝7.4)中，30天后取出用去离子水清洗后自然晾干，用于FE-SEM形貌观察。FE-SEM结果如图5所示，可以看到经PBS缓冲溶液浸泡后，样品的表面的结构非常紧密，这是由于儿茶酚基团在pH＝7.4的液体环境下进一步的氧化和交联以及氨基与儿茶酚基团之间的交联，因新的共价键力的形成使涂层更加的稳定。
测试例4
以实施例1为例，通过MTT法检测粘合层和亲水涂层样品对人纤维细胞L929毒性。首先，将样品放置于24细胞孔板中，紫外灭菌2～3小时，然后将呈指数生长的人成纤维细胞L929以5000cells/well的密度接种到样品上，在37℃培养箱中温育24小时后，采用MTT法测定。使用Bio-Rad 680酶标仪于490nm波长处测量吸光度。通过以下公式计算相对细胞存活率：
Figure BDA0002299007310000071
结果如图6所示，人成纤维细胞L929的存活率均高达98％，表明该亲水涂层并无细胞毒性，具有良好的生物相容性。
测试例5
用4mL的生理盐水将5mL的全血稀释备用，将涂层样品放入10mL的试管并向其中加入9.8mL的生理盐水，之后再每个试管都加入200μL稀释的全血，并放入加热到37℃的水浴中孵育1h。其中涂层样品为实验组，阳性对照为加入9.8mL的去离子水，阴性对照为加入9.8mL的生理盐水。孵育结束后，将样品取出，溶液放到离心管中在3000rpm/min下离心15分钟，在540nm处检测上清液的吸光度值。结果如图7所示，涂层的溶血率均低于2％，按照美国标准(ASTMF 756-00，2000)可以认定此涂层不会引起溶血。
测试例6
将新鲜的全血在1500rpm/min下离心15min后获取富血小板血浆(PRP，plateletrich plasma)，将实施例1所得涂层样品放在24孔板里，向装有样品的孔板中滴加500μL的PR致使样品完全浸没，并在37℃条件下孵育45min，之后用PBS缓冲液清洗样品，去除为粘附在材料表面的血小板，用2.5％的戊二醛固定12小时后，取出样品，进行不同梯度的乙醇溶液脱水，临界点干燥后，通过FE-SEM观察血小板的粘附情况。结果如图8所示，图8中a，a’代表基材，b，b’代表涂有粘合层的材料，c，c’代表亲水性涂层的材料，可以看出血小板在基材和涂有粘合层的材料上有明显的伪足出现甚至呈现完全伸展的状态，存在不同程度上的激活，而在亲水性涂层材料上几乎没有血小板的粘附，说明此涂层具有良好的血小板相容性，血小板的粘附情况可以说明材料的抗凝血性以及抗血栓的形成，可以间接说明此涂层具有抗凝血的功能并有效的防止血栓的形成。
实施例2
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：按质量比为2:1将没食子酸与聚乙烯亚胺溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，将步骤(1)中的基材放置在上述混合溶液中以28℃恒温条件在170rpm下振荡8h。然后取出基材超声清洗30min后放入40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺磷酸胆碱(Mw＝15000,2mg/mL)溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，将步骤(2)中的片材置于上述溶液中以25℃恒温的条件在170rpm下振荡反应24h，然后取出基材超声清洗30min后放入40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
实施例3
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：以质量比为2:1的条件将盐酸多巴胺与壳聚糖溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，将步骤(1)中的基材放置在上述混合溶液中以28℃恒温条件在180rpm下振荡7h，然后取出基材超声清洗30min后放入40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺磺酸甜菜碱(Mw＝20000,3mg/mL)溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，将步骤(2)中的基材置于上述溶液中以30℃恒温的条件在150rpm下振荡反应24h，然后取出片材超声清洗30min后放入40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
实施例4
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：以质量比为1:1的条件将单宁酸与壳聚糖溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，将步骤(1)中的基材置于上述混合溶液中，30℃恒温条件下，以180rpm的转速振荡8h，然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺羧酸甜菜碱(Mw＝20000,5mg/mL)溶于浓度为0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(2)中的基材置于溶液中，25℃恒温条件下，以150rpm的转速振荡24h。然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
对比例1
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：将不同质量比(0，0:2，1:2.5，1:1，2：1，2:0)的含儿茶酚基团化合物与多氨基化合物溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(1)中的基材置于上述不同溶液中，25℃恒温条件下，以180rpm的转速振荡8h，然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺羧酸甜菜碱(Mw＝15000,5mg/mL)溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(2)中的基材置于上述溶液中，25℃恒温条件下，以150rpm的转速振荡24h。然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
众所周知，儿茶酚基团的氧化产生强大的贻贝仿生粘附力可以粘附在几乎所有的基材上，随着沉积时间的增加，基材的颜色由白色变为焦糖色，甚至变为褐色。当引入多氨基的化合物，氨基与儿茶酚之间的席夫碱反应和迈克尔加成的共价交联会减弱儿茶酚与儿茶酚之间的相互作用力，致使在基材上形成的颜色会逐渐变淡。当氨基达到一定的量时也就是当儿茶酚的结合位点被氨基占完后，儿茶酚的贻贝粘附能力就无法表现。如图9所示，可以看到当含儿茶酚基团化合物与多氨基化合物的质量比为1:1或2:1时，粘合层与基材的结合力度比较适合，取5μL去离子水滴加在样品表面上，可以看到，当含儿茶酚基团化合物与多氨基化合物的质量比为低于1:1或高于2:1时，涂层的亲水性都会减弱。涂覆含有多巴胺的两性离子聚合物之后，可以看到，只有当粘合层中两种组分的质量比在1～2:1之间时，才能有效的与亲水层交联结合形成亲水性涂层，使得亲水性增强，而不在该范围内无法实现上述效果。
对比例2
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：将聚乙烯亚胺(2mg/mL)溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(1)中的基材置于溶液中，25℃恒温条件下，以180rpm的转速振荡8h，然后取出片材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺羧酸甜菜碱(Mw＝15000,5mg/mL)溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(2)中的基材置于上述溶液中，25℃恒温条件下，以150rpm的转速振荡24h。然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h；
将步骤(2)、(3)中制得的样品参照测试例2的方法考察涂层的亲水性。结果如图9所示，可以发现：只有多氨基的化合物作为粘合层时，亲水性并没有改变；涂覆两性离子聚合物后，亲水性也没有改变。这说明当只含有多氨基化合物存在时并不能在基材上形成有效的粘合层，致使亲水层无法与粘合层结合在基材上形成亲水性涂层，对比图4可以说明只有当儿茶酚基团的化合物与多氨基基团的化合物同时存在时形成的粘合层才能牢固地粘附在基材上，涂覆亲水层后才能有效的促使亲水性涂层的形成。
对比例3
(1)将大小为1×1cm2的医疗器械基材抛光、清洗、干燥；
(2)粘合层的制备：将盐酸多巴胺(2mg/mL)溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(1)中的基材置于溶液中，25℃恒温条件下，以180rpm的转速振荡8h，然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
(3)亲水涂层的制备：将聚多巴胺磷酸胆碱(Mw＝15000,5mg/mL)溶于0.05M的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.5)，再将步骤(2)中的基材置于上述溶液中，25℃恒温条件下，以150rpm的转速振荡24h，然后取出基材，超声清洗30min，40℃真空干燥箱中真空干燥2h。
将步骤(2)、(3)中制得的样品参照测试例6的方法考察涂层对血小板的粘附情况。结果如图10所示，图10中a，a’代表涂有粘合层的材料，b，b’代表亲水性涂层的材料，与图8相比，可以看出只有多巴胺一种组分存在时，大量的血小板在粘附在涂层表面，当涂覆两性离子聚合物后，虽然可以看到血小板的数量明显减少，但也明显多于图8中的亲水性涂层，同时还可以看到粘附在亲水性涂层上的血小板有不同程度上的激活，易导致血栓的形成。对比可以说明只有当儿茶酚基团的化合物与多氨基基团的化合物同时存在时才能使亲水性涂层具有更好的抗血栓形成。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (9)

1.一种高稳定的用于医疗器械表面亲水性涂层的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤： (1)对医疗器械基材表面进行抛光、清洗、干燥处理； (2)粘合层的制备：将含有儿茶酚组分的化合物与多氨基的化合物按质量比为1～2:1溶于浓度为0 .05M、pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中；然后将步骤(1)处理后的基材置于上述混合溶液中，在25～30℃恒温条件，以150～180rpm的转速，振荡6～8h，取出基材，超声清洗 30min，然后置于40℃真空干燥箱中真空干燥2小时； (3)亲水涂层的制备：将含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物溶于浓度为0 .05M、pH＝8 .5的Tris-HCl缓冲液中；然后将步骤(2)处理后的基材置于上述混合溶液中，所述混合溶液中含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物的浓度为2～5mg/mL；然后在25～30℃恒温条件，以150～180rpm的转速，振荡24h；取出基材，超声清洗30min，然后置于40℃真空干燥箱中真空干燥2小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述含有儿茶酚组分的化合物为单宁酸、没食子酸、多巴胺、邻苯二酚中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述多氨基的化合物为壳聚糖、聚乙烯亚胺及其衍生物、聚烯丙基胺盐酸盐、乙二胺、己二胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述含有多巴胺基团成分的两性离子聚合物为聚多巴胺磷酸胆碱、聚多巴胺羧酸甜菜碱、聚多巴胺磺酸甜菜碱中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述基材为金属基生物材料、陶瓷基生物材料或高分子基生物材料中的一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述金属基生物材料包括不锈钢、镁及其合金。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述陶瓷基生物材料包括TiO2薄膜、各向同性热解碳、羟基磷灰石、金刚石或类金刚石。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述高分子基生物材料包括涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚甲醛、硅橡胶、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯或聚己内酯。
9.根据权利要求1-8任一项所述方法制备得到的高稳定的用于医疗器械表面的亲水性涂层。
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