CN111991614B - 一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架及其制备方法 - Google Patents

一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架及其制备方法，制备方法包括：通过多巴胺在碱性溶液中发生自聚合反应以生成聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒，然后通过二水氯化钙溶液以及磷酸氢二铵溶液在聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的表面上原位生长得到羟基磷灰石纳米颗粒，再将左旋聚乳酸粉末与羟基磷灰石纳米颗粒通过液相混合、固液分离经干燥研磨得到左旋聚乳酸‑羟基磷灰石复合粉末，最后进行激光烧结以制得左旋聚乳酸羟基磷灰石支架。本发明提出的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架，可缓控锌离子的释放，进而改善PLLA/ZIF‑8支架的生物学行为。

Description

一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架及其制备方法。
背景技术
近年来，左旋聚乳酸(PLLA)是一种具有代表性的可降解聚合物。因其原材料来源广泛，降解产物无毒性以及良好的生物相容性等优点，在骨修复领域得到了广泛的关注。与此同时，PLLA也是首批美国食品与药品监督管理局(FDA)所批准的可降解医用材料。然而，PLLA本身存在力学强度不足，降解速率慢以及细胞活性低等问题，在很大程度上限制了其在骨修复领域的进一步应用。
方钠石型甲基咪唑锌(ZIF-8)是一种典型的金属有机框架材料，其组分兼备金属与高分子材料的特性，具有良好的化学稳定性以及较高的刚度。目前有报道将ZIF-8纳米颗粒引入聚合物基体，将ZIF-8纳米颗粒作为增强相，利用ZIF-8纳米颗粒与聚合物基体间的界面存在良好的亲和力的特性，以提高聚合物材料的力学性能。与此同时，ZIF-8是一种具有pH响应性的可降解材料，它在体液内的降解速率随着环境中pH的下降而增加。因此，将ZIF-8纳米颗粒引入到PLLA支架中，一方面可利用纳米颗粒增强效应与基体材料良好的界面结合以共同提高PLLA的力学强度，另一方面可利用其独特的降解属性，结合PLLA降解产物呈酸性的特点，提高PLLA的降解速率。此外，ZIF-8纳米颗粒降解释放的锌离子是人体必需的微量元素，锌离子可参与多种蛋白质的合成过程，有利于细胞生长过程。然而，过多锌离子的释放会抑制细胞的钙离子交换通道，不利于细胞的增殖与分化，并且PLLA/ZIF-8复合支架的生物活性较低。
羟基磷灰石(HA)在组分上与人骨的无机矿化组成相似，与人体硬组织、皮肤以及肌肉组织等都有良好的生物相容性，植入体内后能够与骨组织形成良好的骨键合。因此将HA纳米颗粒掺杂在PLLA/ZIF-8骨支架中，可有效地提高骨支架的力学性能以及生物学性能，促进细胞在骨支架上的增殖与分化，促使骨支架具备矿化能力。
然而，由于HA纳米颗粒具有高的比表面能，在PLLA基体中易发生团聚，难以均匀分散。此外，在掺杂HA纳米颗粒后，PLLA/ZIF-8骨支架在降解过程中仍存在锌离子释放不均匀的问题。
发明内容
基于此，本发明的目的是为了解决现有技术中，HA纳米颗粒在PLLA基体中易发生团聚，且在掺杂HA纳米颗粒后，PLLA/ZIF-8骨支架在降解过程中仍存在锌离子释放不均匀的问题。
本发明提出一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架，其中，所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架用于：通过多巴胺在碱性溶液中发生自聚合反应以生成聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒，然后通过二水氯化钙溶液以及磷酸氢二铵溶液在所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的表面上原位生长得到羟基磷灰石纳米颗粒，再将左旋聚乳酸粉末与所述羟基磷灰石纳米颗粒通过液相混合、固液分离经干燥研磨得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末，将所述左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末进行激光烧结以制得所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架。
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架，其中，方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的尺寸为100～300nm，所述左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末的尺寸为40～60nm。
本发明还提出一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
步骤一：将方钠石型甲基咪唑锌粉末分散在去离子水中，使用超声波进行超声第一预设时间，得到第一质量浓度的方钠石型甲基咪唑锌水悬浮液；然后配制第二质量浓度的多巴胺盐酸水溶液，将所述多巴胺盐酸水溶液与所述方钠石型甲基咪唑锌水悬浮液按照第一体积比进行混合，在室温下搅拌第二预设时间；待反应液升温至第一预设温度时，加入氢氧化钠溶液调节反应液的pH至第一预设pH值，搅拌反应第三预设时间后得到均一溶液，经高速离心洗涤、干燥得到聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒；
步骤二：将所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒分散在去离子水中，使用超声波进行超声第三预设时间得到第三质量浓度的聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液；配制得到第四质量浓度的二水氯化钙溶液以及磷酸氢二铵溶液，取所述二水氯化钙溶液与所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液进行混合，在室温下搅拌第四预设时间，然后逐滴滴入所述磷酸氢二铵溶液，搅拌第五预设时间后将混合液体放入真空反应釜中，升温至第二预设温度反应第六预设时间，最终得到均一溶液，经高速离心洗涤干燥，进行原位生长得到羟基磷灰石纳米颗粒；
步骤三：按照预设质量比，称取左旋聚乳酸粉末以及所述羟基磷灰石纳米颗粒，然后加入到装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌以及超声分散技术进行混合均匀，将混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中进行干燥得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末；
步骤四：将所述左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末置于选择性激光烧结系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后去除未烧结模型，即得到左旋聚乳酸羟基磷灰石支架。
另外，本发明提出的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，还可以具有如下附加的技术特征：
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，在所述步骤一中，所述方钠石型甲基咪唑锌粉末的粒径为100～300nm，所述方钠石型甲基咪唑锌水悬浮液的浓度为0.5～1g/L，所述聚多巴胺溶液的浓度为1～3g/L，所述第一体积比为2∶1。
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，在所述步骤一中，所述第一质量浓度为0.5g/L，进行超声的超声波的功率为500W，所述第一预设时间为20min，所述第二质量浓度为2g/L，所述第二预设时间为50min，所述第一预设温度为40℃，加入的氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，所述第一预设pH值为8.5，所述第三预设时间为12h。
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，在所述步骤二中，所述二水氯化钙溶液与所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液的体积比为2∶1，加入的所述二水氯化钙溶液与所述磷酸氢二铵溶液的Ca∶P原子比为1.67∶1；
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，所述第三预设时间为20min，进行超声的超声波的功率为500W，所述第三质量浓度为0.5g/L，所述第四质量浓度为0.01～0.03mol/L，所述第四预设时间为5～10min，所述第五预设时间为5min，所述第二预设温度为90℃，所述第六预设时间为4h。
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，在所述步骤三中，所述左旋聚乳酸粉末的颗粒尺寸为40～60μm，所述左旋聚乳酸粉末对应的熔点为175～185℃，加入的所述左旋聚乳酸粉末对应的质量分数为97～99wt％，加入的所述羟基磷灰石纳米颗粒对应的质量分数为1～3wt％；
其中，磁力搅拌的时间为60min，磁力搅拌对应的转速为1000r/min，搅拌温度控制在30℃，超声分散的时间为60min；在电热鼓风干燥箱中进行干燥时，对应的干燥温度为60℃，保温时间为24h。
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，在所述步骤四中，在进行激光烧结时，激光功率为1～1.8W，扫描速度为100～200mm/s，扫描间距为1～2mm，光斑直径为0.3～1.0mm，所述复合粉末对应的粉层厚度为0.1mm，对应的粉床预热温度为150～165℃。
所述缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其中，所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的极限压缩强度为20～40MPa，所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架降解第一周锌离子释放量为0.06～0.11ppm，降解一个月后锌离子释放量为0.92～1.2ppm。
本发明提出的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其作用原理如下所述：
(1)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合反应机制，在方钠石型甲基咪唑锌(ZIF-8)纳米颗粒表面制备了一层具有强粘附性能的聚多巴胺(PDA)包裹层。随后利用PDA的儿茶酚官能团能在碱性条件下可脱质子化，形成氧负离子，能通过电荷作用吸附仿生溶液中的带正电荷钙离子，以促进钙离子的富集，从而诱导羟基磷灰石(HA)纳米颗粒在ZIF-8表面进行原位生长。聚多巴胺PDA和原位生长的羟基磷灰石HA纳米颗粒构建了一种新型锌离子释放器，根据聚多巴胺PDA和羟基磷灰石HA各自的降解特性，共同缓控锌离子的释放，进而改善PLLA/ZIF-8支架的生物学行为。
(2)由于聚多巴胺PDA含有大量的儿茶酚官能团，具有良好的生物相容性与优异的亲水性。将聚多巴胺PDA引入至PLLA/ZIF-8骨支架中，不仅能提高骨支架表面的亲水性能，还能够促进细胞的信号转导，加快细胞在骨支架上的增殖与分化。
(3)由于羟基磷灰石HA纳米颗粒在组分上与人骨的无机矿化组成相似，与人体骨的钙磷比相同，且与人体硬组织、皮肤以及肌肉组织等都有良好的生物相容性，植入体内后能够与骨组织形成良好的骨键合。将羟基磷灰石HA掺杂在PLLA/ZIF-8骨支架中，可有效改善复合支架的生物学性能，具备生物矿化能力，促进细胞在骨支架上的粘附、增殖与分化能力。
(4)羟基磷灰石HA纳米颗粒可作为增强相以提高左旋聚乳酸PLLA支架的力学性能。更为重要的是，通过聚多巴胺PDA诱导羟基磷灰石HA纳米颗粒在方钠石型甲基咪唑锌ZIF-8表面原位生长的方法，可有效改善羟基磷灰石HA纳米颗粒在聚合物基体中的团聚，进而强化复合支架的力学性能。
本公开的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，或者，部分特征和优点可以从说明书推知或毫无疑义地确定，或者通过实施本公开的上述技术即可得知。
为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明提出的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法的流程示意图；
图2为羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA颗粒的透射电镜图；
图3为羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA颗粒的扫面电镜图以及对应元素的能谱分析；
图4为实施例1中羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA在基体内分布状态的扫面电镜图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的首选实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
由于HA纳米颗粒具有高的比表面能，在PLLA基体中易发生团聚，难以均匀分散。此外，在掺杂HA纳米颗粒后，PLLA/ZIF-8骨支架在降解过程中仍存在锌离子释放不均匀的问题。
为了解决这一技术问题，本发明提出一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法。在此需要指出的是，在本发明中，首先需对各符号所对应的名称进行约定。
其中，聚多巴胺对应的符号缩写为PDA；左旋聚乳酸对应的符号缩写为PLLA；方钠石型甲基咪唑锌对应的符号缩写为ZIF-8；羟基磷灰石对应的符号缩写为HA。此外，聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒对应的符号缩写为ZIF-8@PDA；羟基磷灰石纳米颗粒对应的符号缩写为ZIF-8@PDA-HA；左旋聚乳酸羟基磷灰石支架对应的符号缩写为PLLA/ZIF-8@PDA-HA。
下面以几个具体的实施例对本发明所提出的具体方案进行更加详细地叙述。
实施例1
(1)将ZIF-8粉末分散在去离子水中，使用功率为500W的超声波进行超声20min，得到质量浓度为0.5g/L的ZIF-8水悬浮液。然后配制质量浓度为2g/L的多巴胺盐酸水溶液，再取100mL的多巴胺盐酸水溶液与50mL的ZIF-8水悬浮液进行混合，在室温下搅拌50min，升温。待反应液温度升至40℃时，加入摩尔浓度为1mol/L的NaOH溶液，调节反应液的pH值为8.5之后，继续进行搅拌反应12h，最终得到均一溶液。然后经高速离心洗涤、干燥得到PDA功能化的聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒ZIF-8@PDA。
(2)将ZIF-8@PDA粉末分散在去离子水中，使用功率为500W的超声波进行超声20min，得到质量浓度为0.5g/L的ZIF-8@PDA的水悬浮液。然后配制质量浓度为0.02mol/L的CaCl2·2H2O以及(NH4)2HPO4溶液，调节ZIF-8@PDA水溶液、CaCl2·2H2O溶液以及(NH4)2HPO4溶液的pH值约为11。取100mL CaCl2·2H2O溶液与50mL的ZIF-8@PDA水溶液相混合，在室温下搅拌5～10min。然后逐滴滴入60mL(NH4)2HPO4溶液，搅拌5min后将混合液体放入真空反应釜中，升温至90℃后反应4h，最终得到均一溶液，然后经高速离心洗涤、干燥，获得ZIF-8@PDA纳米颗粒表面上原位生成羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA。
(3)利用电子天平称取0.2g的羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA以及9.8g的左旋聚乳酸PLLA粉末。然后加入到装有100mL无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌与超声分散技术进行混合均匀。在本步骤中，经磁力机械搅拌的时间为60min，对应的转速为1000r/min，搅拌温度为30℃。此外，进行超声分散的时间为60min。在混合溶液进行过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末。其中，在进行干燥时，对应的干燥温度为60℃，保温时间为24h。
(4)将左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末置于选择性激光烧结系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后去除未烧结模型，即得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA。在本步骤中，进行选择性激光烧结时：激光功率为1.8W，扫描速度为120mm/s，扫描间距为1mm，光斑直径为0.3mm，左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末的粉层厚度为0.1mm，对应的粉床预热温度为150℃。
请参阅图1至图4，在实施例一中，针对制备得到的左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合骨支架进行性能表征。具体的性能测试结果如下所述：
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为40MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架的压缩强度提高了60.0％。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.06ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为0.92ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了133.3％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了95.6％，从而有效地实现了锌离子的缓控释放。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比于无钙磷沉积的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力明显优于培养在传统的PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
实施例2
(1)将ZIF-8粉末分散在去离子水中，使用功率为500W的超声波进行超声20min，得到质量浓度为0.5g/L的ZIF-8水悬浮液。然后配制质量浓度为3g/L的多巴胺盐酸水溶液，取100mL的多巴胺盐酸水溶液与50mL的ZIF-8水悬浮液进行混合，室温下搅拌50min，升温。待反应液温度升至40℃时，加入摩尔浓度为1mol/L的NaOH溶液，调节反应液的pH值为8.5之后，继续进行搅拌反应12h，最终得到均一溶液。然后经高速离心洗涤、干燥得到PDA功能化的聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒ZIF-8@PDA。
(2)将ZIF-8@PDA粉末分散在去离子水中，使用功率为500W的超声波进行超声20min，得到质量浓度为0.5g/L的ZIF-8@PDA的水悬浮液。然后配制质量浓度为0.02mol/L的CaCl2·2H2O以及(NH4)2HPO4溶液，调节ZIF-8@PDA水溶液、CaCl2·2H2O溶液以及(NH4)2HPO4溶液的pH值约为11，取100mL CaCl2·2H2O溶液与50mL的ZIF-8@PDA水溶液相混合，在室温下搅拌5～10min。然后逐滴滴入60mL(NH4)2HPO4溶液，搅拌5min后将混合液体放入真空反应釜中，升温至90℃后反应4h，最终得到均一溶液，然后经高速离心洗涤、干燥，获得ZIF-8@PDA纳米颗粒表面上原位生成羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA。
(3)利用电子天平称取0.2g的羟基磷灰石纳米颗粒ZIF-8@PDA-HA以及9.8g的左旋聚乳酸PLLA粉末。然后加入到装有100mL无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌与超声分散技术进行混合均匀。在本步骤中，经磁力机械搅拌的时间为60min，对应的转速为1000r/min，搅拌温度为30℃。此外，进行超声分散的时间为60min。在混合溶液进行过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末。其中，在进行干燥时，对应的干燥温度为60℃，保温时间为24h。
(4)将左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末置于选择性激光烧结系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后去除未烧结模型，即得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA。在本步骤中，进行选择性激光烧结时：激光功率为1.8W，扫描速度为120mm/s，扫描间距为1mm，光斑直径为0.3mm，左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末的粉层厚度为0.1mm，粉床预热温度为150℃。
在实施例二中，针对制备得到的左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合骨支架进行性能表征。具体的性能测试结果如下所述：
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为36.8MPa，相比PLLA/ZIF-8支架压缩强度分别提高了47.2％。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.08ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为0.98ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了75％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了83.6％，从而有效地实现了锌离子的缓控释放。
(c)经矿化性能测试发现，PLLA/ZIF-8@PDA-HA复合材料支架PLLA/ZIF-8的表面发现了沉积的钙磷层，相比于无钙磷沉积的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力明显优于培养在传统PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
实施例3
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的多巴胺盐酸水溶液的浓度为2g/L，配制的CaCl2·2H2O以及(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.04mol/L，其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度分别为34.6MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了38.4％。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.09ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为1.05ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了55.6％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了71.4％，从而有效地实现了锌离子的缓控释放。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力明显优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
实施例4
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的CaCl2·2H2O以及(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.04mol/L，其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为29.6MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了18.4％。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.11ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为1.2ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了27.2％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了50.0％，从而有效地实现了锌离子的缓控释放。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力明显优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
实施例5
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的多巴胺盐酸水溶液的浓度为2g/L，激光功率为1.2W。其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，PLLA/ZIF-8@PDA-HA复合材料支架的压缩强度为32.4MPa，相比PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了29.6％。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.11ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为1.3ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了16.6％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了27.2％，从而有效地实现了锌离子的缓控释放。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力明显优于培养在传统的PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
实施例6
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的多巴胺盐酸水溶液的浓度为2g/L，激光功率为2.4W。其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为34.2MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了36.8％。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.09ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为1.1ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了55.6％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了63.6％，从而有效地实现了锌离子的缓控释放。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力明显优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
对比例1
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的多巴胺盐酸水溶液的浓度为4g/L，配制的CaCl2·2H2O与(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.06mol/L。其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度分别为28.6MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了14.4％。但相比较于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/BaTiO3/GO复合材料支架的压缩强度降低了39.8％。经扫描电镜发现，ZIF-8纳米颗粒表面包裹了大量的PDA，过多的无定型的PDA层会严重影响PLLA的力学性能。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.03ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为0.26ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了366.7％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了592.3％，虽然显著地减缓了锌离子的释放，但几乎不降解的ZIF-8调节不了PLLA的降解以及不释放的锌离子起不到促进细胞的作用。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞，但弱于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/BaTiO3/GO复合材料支架上的细胞。
对比例2
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的多巴胺盐酸水溶液的浓度为0.3g/L，配制的CaCl2·2H2O与(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.01mol/L。其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为30.6MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了22.4％。但相比较于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/BaTiO3/GO复合材料支架的压缩强度降低了31.5％。经扫描电镜发现，ZIF-8纳米颗粒表面包裹了薄薄的一层PDA，且生成的少量的HA纳米颗粒。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.13ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为1.5ppm。相比于PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了7.69％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了12.5％。虽然减缓了锌离子的释放，但缓释效果显著弱于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/BaTiO3/GO复合材料支架。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出微弱的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
对比例3
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的CaCl2·2H2O与(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.06mol/L。其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为32.7MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了30.8％。但相比较于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/ZIF-8@PDA-HA复合材料支架的压缩强度降低了22.3％。经扫描电镜发现，合成的ZIF-8@PDA-HA纳米颗粒周边出现了游离且团聚的HA纳米颗粒，团聚的纳米粒子会影响PLLA的力学性能。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.08ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为0.95ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了75％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了83.6％。虽然显著地减缓了锌离子的释放，但缓释效果弱于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/BaTiO3/GO复合材料支架。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比传统的PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
对比例4
在本实施例中，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的制备方法与上述第二实施例中的相同。其不同之处仅在于：配制的多巴胺盐酸水溶液的浓度为0.3g/L，配制的CaCl2·2H2O与(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.02mol/L。其他实验步骤与上述的实施例2相一致，因此在此不再赘述。
(a)经力学性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的压缩强度为30.8MPa，相比传统的PLLA/ZIF-8支架压缩强度提高了30.8％。但相比较于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/ZIF-8@PDA-HA复合材料支架的压缩强度降低了23.2％。经扫描电镜发现，ZIF-8颗粒上仅有薄薄的一层PDA。
(b)经体外浸泡测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上第一周降解释放的锌离子浓度为0.1ppm，一个月后降解释放的锌离子浓度为1.1ppm。相比于传统的PLLA/ZIF-8支架一周降解释放的锌离子浓度减缓了40％，一个月后降解释放的锌离子浓度减缓了63.6％。虽然减缓了锌离子的释放，但缓释效果弱于2g/L的PDA合成制备出的PLLA/BaTiO3/GO复合材料支架。
(c)经矿化性能测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA的表面发现了沉积的钙磷层，相比PLLA/ZIF-8支架表现出优异的矿化能力。
(d)经细胞活性测试发现，左旋聚乳酸-羟基磷灰石支架PLLA/ZIF-8@PDA-HA上的细胞在培养7天后，其粘附在支架的形貌、细胞增殖速率和细胞分化能力优于培养在PLLA/ZIF-8支架上的细胞。
最后应说明的是：以上所述实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架，其特征在于，所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架用于：通过多巴胺在碱性溶液中发生自聚合反应以生成聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒，然后通过二水氯化钙溶液以及磷酸氢二铵溶液在所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的表面上原位生长得到羟基磷灰石纳米颗粒，再将左旋聚乳酸粉末与所述羟基磷灰石纳米颗粒通过液相混合、固液分离经干燥研磨得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末，将所述左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末进行激光烧结以制得所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架；其中，所述方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的尺寸为100nm；所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的极限压缩强度为20～40MPa，所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架降解第一周锌离子释放量为0.06～0.11ppm，降解一个月后锌离子释放量为0.92～1.2ppm；所述二水氯化钙溶液与所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液的体积比为2∶1，加入的所述二水氯化钙溶液与所述磷酸氢二铵溶液的Ca：P原子比为1.67∶1。
2.根据权利要求1所述的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架，其特征在于，所述左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末的尺寸为40～60nm。
3.一种缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤一：将方钠石型甲基咪唑锌粉末分散在去离子水中，使用超声波进行超声第一预设时间，得到第一质量浓度的方钠石型甲基咪唑锌水悬浮液；然后配制第二质量浓度的多巴胺溶液，将所述多巴胺溶液与所述方钠石型甲基咪唑锌水悬浮液按照第一体积比进行混合，在室温下搅拌第二预设时间；待反应液升温至第一预设温度时，加入氢氧化钠溶液调节反应液的pH至第一预设pH值，搅拌反应第三预设时间后得到均一溶液，经高速离心洗涤、干燥得到聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒；
步骤二：将所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒分散在去离子水中，使用超声波进行超声第三预设时间得到第三质量浓度的聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液；配制得到第四质量浓度的二水氯化钙溶液以及磷酸氢二铵溶液，取所述二水氯化钙溶液与所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液进行混合，在室温下搅拌第四预设时间，然后逐滴滴入所述磷酸氢二铵溶液，搅拌第五预设时间后将混合液体放入真空反应釜中，升温至第二预设温度反应第六预设时间，最终得到均一溶液，经高速离心洗涤干燥，进行原位生长得到羟基磷灰石纳米颗粒；
步骤三：按照预设质量比，称取左旋聚乳酸粉末以及所述羟基磷灰石纳米颗粒，然后加入到装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌以及超声分散技术进行混合均匀，将混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中进行干燥得到左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末；
步骤四：将所述左旋聚乳酸-羟基磷灰石复合粉末置于选择性激光烧结系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后去除未烧结模型，即得到左旋聚乳酸羟基磷灰石支架；
其中，所述方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的尺寸为100nm；所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的极限压缩强度为20～40MPa，所述左旋聚乳酸羟基磷灰石支架降解第一周锌离子释放量为0.06～0.11ppm，降解一个月后锌离子释放量为0.92～1.2ppm；
所述二水氯化钙溶液与所述聚多巴胺包裹的方钠石型甲基咪唑锌纳米颗粒的水悬浮液的体积比为2∶1，加入的所述二水氯化钙溶液与所述磷酸氢二铵溶液的Ca∶P原子比为1.67∶1。
4.根据权利要求3所述的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中，所述方钠石型甲基咪唑锌粉末的粒径为100～300nm，所述方钠石型甲基咪唑锌水悬浮液的浓度为0.5～1g/L，所述聚多巴胺溶液的浓度为1～3g/L，所述第一体积比为2∶1。
5.根据权利要求4所述的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中，所述第一质量浓度为0.5g/L，进行超声的超声波的功率为500W，所述第一预设时间为20min，所述第二质量浓度为2g/L，所述第二预设时间为50min，所述第一预设温度为40℃，加入的氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，所述第一预设pH值为8.5，所述第三预设时间为12h。
6.根据权利要求5所述的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其特征在于，所述第三预设时间为20min，进行超声的超声波的功率为500W，所述第三质量浓度为0.5g/L，所述第四质量浓度为0.01～0.03mol/L，所述第四预设时间为5～10min，所述第五预设时间为5min，所述第二预设温度为90℃，所述第六预设时间为4h。
7.根据权利要求3所述的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其特征在于，在所述步骤三中，所述左旋聚乳酸粉末的颗粒尺寸为40～60μm，所述左旋聚乳酸粉末对应的熔点为175～185℃，加入的所述左旋聚乳酸粉末对应的质量分数为97～99wt％，加入的所述羟基磷灰石纳米颗粒对应的质量分数为1～3wt％；
其中，磁力搅拌的时间为60min，磁力搅拌对应的转速为1000r/min，搅拌温度控制在30℃，超声分散的时间为60min；在电热鼓风干燥箱中进行干燥时，对应的干燥温度为60℃，保温时间为24h。
8.根据权利要求3所述的缓释锌离子的左旋聚乳酸羟基磷灰石支架的制备方法，其特征在于，在所述步骤四中，在进行激光烧结时，激光功率为1～1.8W，扫描速度为100～200mm/s，扫描间距为1～2mm，光斑直径为0.3～1.0mm，所述复合粉末对应的粉层厚度为0.1mm，对应的粉床预热温度为150～165℃。
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