CN101869113A - 一种鼠类不育剂的环糊精包合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一种鼠类不育剂的环糊精包合物及其制备方法。本发明将鼠类不育剂与环糊精或其衍生物的质量比为1∶1～200混合，制成包合物，所得的包合物不但具有良好的水溶性，而且具有很好的紫外稳定性。本发明首次提供了鼠类不育剂的环糊精包合物，环糊精类化合物具有葡萄糖残基形成的筒状结构，形成外亲水内疏水的独特构象，与难溶化合物可形成复合物超分子体系，起到增溶作用，解决了现有鼠类不育剂水溶性差的问题；而且，该包合物还具有非常好的紫外稳定性，适合田间投药的要求。另外，环糊精类化合物无毒或低毒，是进行药物效果研究的良好载体。

Description

一种鼠类不育剂的环糊精包合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一种鼠类不育剂的环糊精包合物及其制备方法。
背景技术
鼠害已成为威胁世界粮食安全和阻碍农业可持续发展的一项重大问题。我国每年因鼠害造成的粮食损失约500～1000万吨，林业受害面积约1000万亩，草原受害面积约6亿亩，直接经济损失可达近百亿元。鼠害成灾的主要原因是鼠类旺盛的繁殖力和极强的环境适应力，这也使其成为哺乳动物中种类最多、数量最大、分布最广的一个类群。不仅如此，随着全球变暖和现代化进程加快，生态环境面临巨大压力，极端天气频频出现。受此影响，鼠害发生呈现出周期短、持续时间长、增长势头猛的新特点，给鼠害防控工作带来了更大的挑战。
传统灭鼠方法是利用急性剧毒化学灭鼠剂和慢性抗凝血灭鼠剂，其缺点是具有种群易反弹、污染易环境、天敌二次中毒，以及抗药性和适口性等问题。近年来，利用不育控制鼠类种群数量的研究不断深入，使之逐渐成为一项比较成熟的害鼠种群控制技术。不育控制是从直接致使个体不育，以及利用不育鼠对正常鼠繁殖的干扰两方面来降低种群的繁殖率。但是，目前我国市场上主要开发和应用的不育剂的水溶性通常较差。在定量药效实验中，往往只能与水配制成悬浊液使用，难以精确定量，而使用有机溶剂作为溶媒则会限制一些研究，比如进行行为学测试。另外，在实际生产中，往往直接将不育剂附着在小麦等基饵表面，这样不但会影响药饵的适口性，而且在野外释放中也易受到阳光照射导致不育剂加速降解，影响药物的不育效果和作用时间。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性、紫外光稳定的鼠类不育剂的环糊精包合物。
本发明的发明人发现将鼠类不育剂与环糊精或其衍生物的质量比为1∶1～200混合，制成包合物，制成的包合物不但具有良好的水溶性，而且具有很好的紫外稳定性。
根据本发明的鼠类不育剂的环糊精包合物，其中，所述鼠类不育剂为氯代醇、莪术醇、茶皂苷或EP系列，优选地，所述EP系列鼠类不育剂为左炔诺孕酮、炔雌醚、或两者的复合剂。
根据本发明的鼠类不育剂的环糊精包合物，其中，所述环糊精或其衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖环糊精中任一种或几种的混合物。
根据本发明的制备上述鼠类不育剂的环糊精包合物的方法包括以下步骤：
1)将环糊精或其衍生物在20-80℃的水中搅拌，制成饱和水溶液，将溶解在有机溶剂中的鼠类不育剂以环糊精质量的0.005～1倍缓慢滴加；
2)以N2或He2或CO2作为保护气，在避光条件下恒温搅拌1～24h，可得鼠类不育剂的环糊精液体包合物。
优选地，根据本发明的方法还包括：步骤3)液体包合物干燥后得鼠类不育剂的环糊精包合物粉剂。
根据本发明的方法，其中，所述有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮乙醚、DMF、乙腈、乙酸乙酯中的任一种。
根据本发明的方法，其中，所述鼠类不育剂为氯代醇、莪术醇、茶皂苷或EP系列，所述EP系列鼠类不育剂为左炔诺孕酮、炔雌醚、或两者的复合剂。
根据本发明的方法，其中，所述环糊精或其衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖环糊精中任一种或几种的混合物。
本发明首次提供了鼠类不育剂的环糊精包合物，环糊精类化合物具有葡萄糖残基形成的筒状结构，形成外亲水内疏水的独特构象，与难溶化合物可形成复合物超分子体系，起到增溶作用，解决了现有鼠类不育剂水溶性差的问题，而且，该包合物还具有非常好的紫外稳定性，适合田间投药的要求。另外，环糊精类化合物无毒或低毒，是进行药物效果研究的良好载体。
附图说明
图1显示鼠类不育剂主要成份与环糊精或其衍生物的包合物在紫外光下的降解速率，图1A为实施例1制备的包合物，图1B为实施例2制备的包合物，图1C为实施例3制备的包合物。
图2显示实施例1-3中鼠类不育剂与环糊精及其衍生物作用的紫外光谱图，图2A为实施例1制备的包合物，图2B为实施例2制备的包合物，图2C为实施例3制备的包合物。
图3显示实施例1中HP-β-CD(a)，LNG(b)，HP-β-CD与LNG物理混合物(c)，HP-β-CD/LNG包合物(d)的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1
称取10g羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)溶解水中制成饱和溶液，水浴控制温度在50℃，按照左炔诺孕酮(LNG)与HP-β-CD的质量比为1∶50，缓慢滴加左炔诺孕酮的乙醇溶液。溶液在通入氮气、避光条件下，在磁力搅拌器上继续恒温搅拌15h，用微孔滤膜过滤，滤液在冰浴中静置12h结晶，过滤，晶体用水和丙酮分别洗涤2次。真空干燥至恒重，最后得到白色晶体粉末，即为左炔诺孕酮的HP-β-CD包合物，其在紫外光下降解速率如图1A所示，紫外光稳定性显著提高。
实施例2
称取10g甲基-β-环糊精(M-β-CD)溶解于水中制成饱和溶液，在室温下按左炔诺孕酮与M-β-CD的质量比为1∶100，缓慢滴加左炔诺孕酮的乙酸乙酯溶液。在磁力搅拌器上继续搅拌10h，用微孔滤膜过滤，晶体用水和丙酮分别洗涤2次。真空干燥至恒重，最后得到左炔诺孕酮的M-β-CD包合物的白色晶体粉末，其在紫外光下降解速率如图1B所示，紫外光稳定性显著提高。
实施例3
称取10g β-环糊精(β-CD)溶解于水中制成饱和溶液，水浴控制温度在60℃，按炔雌醚与β-CD的质量为1∶200，缓慢滴加鼠类不育剂的乙醇溶液。在磁力搅拌器上继续搅拌24h，用微孔滤膜过滤，晶体用水和丙酮分别洗涤2次。真空干燥至恒重，最后得到炔雌醚的β-CD包合物的白色晶体粉末，其在紫外光下降解速率如图1C所示，紫外光稳定性显著提高。
实施例4鼠类不育剂的环糊精包合物的紫外光谱表征
对实施例1、2、3中鼠类不育剂与不同浓度的环糊精及其衍生物作用的溶液进行紫外可见光谱扫描，结果说明实施例1、2、3能够形成包合物(图2)。
实施例5鼠类不育剂的环糊精包合物的红外光谱表征
将与实施例1中所用LNE、HP-β-CD、HP-β-CD与LNG物理混合物、HP-β-CD/LNG包合物分别在400～4000cm-1处分别测试红外吸收光谱。混合物的红外光谱图只是环糊精或其衍生物与鼠类不育剂主成份红外光谱图的简单叠加，说明两者只是简单的机械混合，并未发生作用；而包合物的红外光谱图中3268cm-1的吸收峰消失，这表明已经发生了包合作用，产生了屏蔽作用，证明了包合物的形成(如图3所示)
实施例6
取玉米粉40％、麸皮20％、面粉15％、青干草粉15％、土豆粉5％、花生油3.5％、白砂糖1％、香油0.5％配成药饵的基本原料，可添加1/100000、3/100000、6/100000、1/10000的实施例1～3制备的鼠类不育剂包合物粉剂搅拌混匀，加水调和后压成10-20mm长，直径为5-10mm的圆柱形药饵(药饵A)，在40-60℃烘干。
将上述制备的药饵基本原料，与同样量的不育剂活性组分直接混合，按照上述同样方法制成药饵(药饵B)。
相同量的药饵A、药饵B于室内饲喂两组(n＝10只)雄性布氏田鼠，统计7天摄食量，结果表明药饵A的鼠适口性优于药饵B。
Figure BSA00000167172900041

Claims (10)

1.一种鼠类不育剂的环糊精包合物，其特征在于，所述鼠类不育剂与环糊精或其衍生物的质量比为1∶1～200。
2.根据权利要求1所述的鼠类不育剂的环糊精包合物，其特征在于，所述鼠类不育剂为氯代醇、莪术醇、茶皂苷或EP系列。
3.根据权利要求2所述的鼠类不育剂的环糊精包合物，其特征在于，所述EP系列鼠类不育剂为左炔诺孕酮、炔雌醚、或两者的复合剂。
4.根据权利要求1所述的鼠类不育剂的环糊精包合物，其特征在于，所述环糊精或其衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖环糊精中任一种或几种的混合物。
5.一种制备权利要求1所述鼠类不育剂的环糊精包合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将环糊精或其衍生物在20-80℃的水中搅拌，制成饱和水溶液，将溶解在有机溶剂中的鼠类不育剂以环糊精质量的0.005～1倍缓慢滴加；
2)以N2或He2或CO2作为保护气，在避光条件下恒温搅拌1～24h，可得鼠类不育剂的环糊精液体包合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：步骤3)液体包合物干燥后得鼠类不育剂的环糊精包合物粉剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮乙醚、DMF、乙腈、乙酸乙酯中的任一种。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述鼠类不育剂为氯代醇、莪术醇、茶皂苷或EP系列。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述EP系列鼠类不育剂为左炔诺孕酮、炔雌醚、或两者的复合剂。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述环糊精或其衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖环糊精中任一种或几种的混合物。
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