KR20130114229A - 경피 약물 전달 방법 및 조성물 - Google Patents

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피에트로 토니 디
앤드류 훔버스톤
이고르 곤다
아담 왓킨슨
모니끄 로빈슨
케리 세티아완
캐롤린 스톤
니나 윌킨스
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애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은, 바람직하게는 겨드랑이에 적용되는, 적어도 하나의 생리학적 활성 물질 (예컨대, 부스피론 또는 펜타닐 또는 테스토스테론과 같은 안드로겐), 적어도 하나의 휘발성 용매 (예컨대, 이소프로판올 또는 에탄올), 및 적어도 하나의 점도 조절제 (예컨대, PVP)를 바람직하게는 피부 침투 촉진제 (예컨대, 옥티살레이트)와 함께 포함하는 경피 약물 전달 조성물에 관한 것이다.

Description

경피 약물 전달 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITION FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY}
본 발명은 생리학적 활성물질의 경피 전달을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니나 땀이 나기 쉬운 부위에 있어서의 물질 전달에 적용된다.
생리학적 활성물질의 효율적인 경피전달은 질병의 치료에 있어서 여러가지 임상적 장점 및 환자에게 유리한 점들을 제공한다.
주사에 의한 약물 전달은 전통적으로 전신 순환계로의 투여를 위한 가장 빠른 경로이지만, 작용 유지기간이 짧고 전달 양상이 침습적이며 고통스럽다. 경피 약물 전달은 전신 순환계에 활성 물질을 유입하기 위한 조절된 경로를 제공하는 투여 방법이라는 점에서 그 관심이 증대되고 있다.
그러나, 경피 약물 전달은 피부가 천연의 방어막으로 작용하기 때문에 복잡한 문제를 지니고 있다. 결과적으로, 경피 전달 시스템의 성공은 피부의 각질층을 투과하여 활성 물질을 피부를 통해 전달하는 조성물의 능력에 주로 의존한다.
경피 전달시의 문제점은 특히 약물이 피부를 통하여 느리게 흡수되거나 비교적 고용량의 약물이 흡수될 필요가 있는 경우에 일어난다. 이 경우, 종종 필요한 용량을 달성하기 위하여 넓은 면적의 피부에 경피 조성물을 공급해야 할 필요가 있다.
이러한 문제의 한 예를 테스토스테론과 같은 안드로겐 투여에서 찾아볼 수 있다. 최근 통계에 따르면 미국인 중 약 1300만 명의 남성들이 테스토스테론 결핍을 경험했으며, 이들중 10% 미만이 이에 대해 치료를 받은 것으로 나타났다. 정상 수준의 테스토스테론을 유지하기 위해 요구되는 1일 용량은 비교적 높기 때문에(일반적으로 5-10 mg/day), 경피 전달이 요구된다. 프로게스테론에서도 유사한 문제가 발생한다. 성선 기능 저하증의 치료의 예에서와 같이 종래에 사용된 테스토스테론의 국소 투여는 신체의 넓은 부위에 대해 젤 또는 크림의 도포가 필요하며, 도포된 부위가 차폐된 채로 유지되어야 한다. 넓은 피부 면적에 약물을 처리할 경우 약물이 환자의 가족인 배우자 또는 아이에게 우연히 옮겨질 위험성이 있어, 가족원이 약물을 복용한 것과 같은 결과가 발생할지도 모르며, 이는 매우 심각한 결과를 초래할 수 있다.
일부 약물의 경피 투여는 원하지 않는 부작용을 수반할 수도 있다. 예를 들면, 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 5-알파-환원효소가 존재하는 경우, 테스토스테론은 발한 증가와 발한과 관련된 체취 생성의 원인이 된다. 음낭 피부에는 상대적으로 고농도의 5-알파-환원효소가 존재하기 때문에, 테스토스테론을 음낭을 통하여 지속적으로 전달할 경우, DHT 농도와 DHT/테스토스테론 비율이 정상에 비해 4 내지 5배 이상 증가된다. 그러한 비정상적인 DHT 농도와 DHT/테스토스테론 비율은 원하지 않는 부작용을 유발할 수도 있다.
또한 약물을 처리하는 부위에 따라 문제점들이 발생하며, 부작용은 부위와 관련이 있다. Ahmed, S. R(J Clin Endocrinol Metab (1988) 66:546-557) 및 Findlay, J. C.(J Clin Endocrinol Metab (1989) 68:369-373) 등은, 60 cm2 ALZA 음낭 침투 시스템이 약 3.7 mg/day의 약물을 전달하였고 성선 기능 저하증 남성들에 있어서 정상보다 낮은 수준의 테스토스테론을 생산했다고 보고하였다. 그러한 용량은 내분비를 대체하기에 필요한 양보다 다소 낮은 것으로 여겨진다 (5-10 mg/day).
테스토스테론의 음낭 투과 전달은 또한 높은 디하이드로테스토스테론(DHT) 그리고 DHT/테스토스테론 비율 수준과 관련이 있고, 내분비를 모방할 정도의 양으로 테스토스테론의 전달을 제공하지 않는다. 더욱이 음낭 피부는 위에서 언급한 바와 같이 민감하고 부위가 제한되어 있기 때문에 불쾌감을 초래하고, 이러한 전달형태에 대한 환자의 순응도를 저하시킬 수 있다.
많은 경피 조성물들은 약학적 활성물질의 경피 전달을 보조하는 피부 흡수 촉진제를 사용하고 있다. 피부 혈류의 증가와 연속된 열 생성도 이러한 전달을 돕는 것으로 보고되고 있다. 미국특허 제6743448호는 아산화 질소의 생산을 돕고 혈관 확장을 향상시키는, 아르기닌을 포함하는 테스토스테론 조성물에 대해 기재하고 있다.
그러나, 특히 겨드랑이와 같이 피부 혈류가 증가된 부위에서, 국부적으로 유도된 혈관 확장과 연속된 열 생성은 그 부위에 존재하는 땀샘수의 증가로 인해 과도한 발한과 불쾌감을 유발할 수 있다. 이것은 발한억제제 및/또는 탈취제의 사용에 의해 몇몇 약학적 활성 물질의 경피 전달이 방해를 받을 수 있는 근본적인 원인이 되는 문제가 될 수 있다. 이는 일관성 없는 약물 전달을 초래하는 발한으로 인해 약물전달이 위태롭게 되고/되거나 발한을 촉진시키는 약물전달과 함께 발한억제제 또는 탈취제의 사용을 금지하는 지시에 의해 환자의 수용성과 약물치료의 순응도가 방해를 받게 되기 때문에 바람직하지 않다.　
따라서, 신속하며 일관된 약물전달을 제공하고 적용부위가 최소화될 수 있도록 하며, 이를 사용하는 대상자와 그 대상자와 접촉하는 타인에게 바람직하게는 부작용을 감소시켜 사용상의 편의를 제공하는 경피 투여 방법과 조성물이 필요하다.
본 발명의 출원인은 활성 물질을 신속하게 전달하며 환자에게 바람직하지 않은 부작용의 위험을 줄인 경피 투여 방법과 조성물을 개발하였다. 약물 전달은 환자에게 요구되는 시간이 적다는 의미에서 "신속하다"는 것이다. 예를 들면 하나의 실시형태에서, 경피 조성물은 3분내에 건조되어 진다. 약물동력학적으로 일단 활성 물질의 저장소가 피부에 구축되면, 그 활성 물질의 약물 전달은 실질적으로 " 안정 상태(steady-state)"에 있게 된다. 저장소는 조성물의 1일 용량만큼 유지된다(즉, "topped-up"). 안정 상태는 약물전달 상태의 실용적 표현으로 용량 사이에는 약물전달율의 다소간의 변화도 있다. 따라서 본원의 발명은 활성 물질의 신속한 전달과 환자에게의 부작용의 위험을 최소화하는 투여 방법을 제공한다.
출원인은 놀랍게도 본원 발명의 경피 조성물이 발한 억제력 및/또는 탈취성을 지니고 있다는 것을 밝혀내었다. 따라서 이러한 조성물은 발한과 체취를 감소시키면서 활성 물질을 신속하게 전달되도록 하여준다. 그러므로 본원의 발명을 사용하면 약물전달을 저해할 수 있는 통상적인 발한 억제제/탈취제를 사용하지 않음으로 인해 환자의 불편함이 없이(환자의 치료에 대한 순응을 위해 중요함) 경피 약물 전달에 대해 겨드랑이와 같은 부위의 사용을 가능하게 하여준다.
그러한 경피 약물 전달 조성물은 적어도 하나의 생리적 활성 물질; 적어도 하나의 휘발성 용매; 및 적어도 하나의 점도 조절제를 포함한다. 바람직하게는 점도 조절제는 젤화제 또는 농화제이다. 점도 조절제는 농화제가 될 수 있으며, 적당한 농화제는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 다른 실시형태들로는 농화제가 발한 억제제이거나, 조성물이 발한 억제제 및/또는 탈취제를 추가로 포함한다.
본원 발명의 명세서 및 청구범위에 있어서, “점도 조절제”란 조성물 전체의 점도를 변화시키는 조성물의 성분을 의미한다. 점도 조절제의 특성은 조절제 자체 뿐만 아니라 함유 비율과 다른 구성 성분의 존재 유무에 의해 결정된다. 예를 들면, 젤화제는, 젤화제에 대한 촉진제가 존재할 때 점도 조절제로서 역할을 하게 된다. 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)는, 휘발성 용매가 대략 2% w/w 농도의 저급 알킬기 알콜인 조성물에서 촉진제와 함께 사용될 수 있다. 여기서 적절한 촉진제는 염화 나트륨일 수 있다. 이와 같은 실시예에서는 0.1% w/w 농도에서 HPMC가 상이한 효과를 나타내기 때문에 농도가 중요할 수 있다. 농화제는 점도를 증가시키는 성분이며, 종종 무수 화합물이 사용된다. 점도 조절제들은 아래에서 더욱 상세히 설명한다.
또한, 용어 "경피"는 약물을 피부에 적용하는 경우, “국소적 투여"와 동일한 의미로 사용된다. 본원 명세서에서 "국소(topical)" 및 "경피(transdermal)"의 용어는, 약물이 인간을 포함한 동물의 피부 표면에 투여되어 피부 조직을 관통하는 것을 의미하는 가장 넓은 개념으로 사용된다. 다르게 표현되거나 암시되지 않는 한, 용어 국소 약물 전달과 경피 약물 전달은 상호 교체 가능하다. 엄격한 약물전달의 관점에 의하면, "경피"는 피부를 통한 전신으로의 약물전달만을 의미하는 반면에 "국소"는 국부적인 효과를 위한 피부 표면 또는 피부를 통한 약물 전달을 의미한다. 본원 명세서에서는 경피 및 국소 약물전달은 동등하게 응용될 수 있으며, 단지 편의상 "경피"를 사용하도록 한다. 의구심을 없애기 위해, 본원 발명은, 본원 명세서에 기재된 경피 적용과 관련된 조성물과 방법에 대응하는, 국소 적용에 적절한 조성물과 방법들을 다양한 구현예를 통하여 제공한다.
일반적으로, 본원 조성물은 로션과 같이 보여진다. 여기서 "로션"은 활성물질의 혼합된 상 또는 현탁 상태를 의미하는, 구체적인 제제의 의미보다는 넓은 기술적인 의미로 사용된다. 본원 발명의 조성물은 종종 용액 상태이지만 통상적인 로션과 유사한 점도를 나타내기 위해 증가된 점도를 지닌 것으로 볼 수 있다. 이러한 조성물의 점도는 물보다는 크고 약 300 센티푸아즈 미만인 것이 바람직하다. 다른 발명의 실시형태에서의 점도는 10 내지 200, 20 내지 100 또는 30 내지 50 센티푸아즈이다.
또 다른 구체적 실시형태에서, 피부 흡수 촉진제 없이 적어도 하나의 생리적 활성 물질, 적어도 하나의 휘발성 용매 및 적어도 하나의 점도 조절제를 포함하는 경피 약물 전달 조성물이 제공되어 진다.
또 다른 구체적 실시형태에서는 적어도 하나의 생리적 활성 물질, 적어도 하나의 휘발성 용매, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 피부 흡수 촉진제를 포함하는 경피 약물 전달 조성물이 제공되어 진다. 피부 흡수 촉진제는, 생리활성 물질이 적어도 피부 외층을 통하여 흡수되어 활성물질이 피부내에서 저장소를 형성하도록 도와준다. 본원 발명에 사용하기에 적합한 일반적인 피부 흡수 촉진제는 아래에서 더욱 상세히 설명된다.
일반적으로 휘발성 용매("휘발성 담채" 또는 "비히클"로 칭함)는 80% w/w 이상의 고농도로 사용된다. 휘발성 용매는 약학적으로 적합한 용매이면 가능하고, 당해 분야에 많은 종류가 알려져 있다. 휘발성 용매 또는 휘발성 담체를 포함시키는 것은 조성물의 신속한 건조를 촉진하고, 활성물질의 흡수를 도우며, 겨드랑이와 같은 피부의 작은 부위에만 투여가 제한됨으로써 타인에게 약물이 우연히 전이되는 문제를 막아주는 장점을 제공한다.　 이러한 휘발성 용매는 대기압 및 정상 피부 온도인 32℃에서 35 mmHg 이상의 증기압을 가지는 것이 바람직하다.
바람직하게는 이러한 용매는 저급 알킬 알콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 용매는 조성물의 약 40 내지 99% v/v, 바람직하게는 50%, 60%, 70% 또는 80% 농도 범위의, 에탄올, 에틸아세테이트, 이소프로판올, 아세톤, 에틸포르메이트, 메틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 펜탄 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 디메틸에테르 또는 R134a와 같은 에어로졸 분사제도 본원 발명의 목적을 위한 휘발성 용매를 구성할 수 있다.
바람직하게는 본원 발명의 조성물은 피부에 포착되지 않으며, 또한 패치, 고정 저장체, 투여용기, 테이프, 붕대, 반창고 등과 같이, 적용 부위인 피부에 장기간 지속될 수 있도록 하는 수단들에 의해 피부는 공기와 직접 닫지는 않는다는 점에서 가장 넓은 의미로 비폐쇄적이다. 이와 같은 수단들은 착용자에게 불쾌감을 주거나 거북함 또는 눈에 거슬림을 줄 수도 있다.
일반적으로 점도 조절제는 농화제 또는 젤화제가 될 수 있다. 이들은 휘발성 용매 중에 생리적 활성물질의 용액을 포함한 조성물의 점도를 증가시키기 위해 사용되곤 한다. 휘발성 용매의 특성에 의해 일반적으로 조성물은 매우 낮은 점도를 지니게 될 것이다. 이러한 점도 조절제의 목적은, 용액의 점도를 증가시켜 짧은 시간 내에 약물이 투여된 부위 근처에 조성물을 유지시킴으로써, 그 부위에서 생리학적 활성물질의 흡수를 증가시키도록 하는 것이다. 일반적으로 점도 조절제는 조성물이 겔상태가 아닌 선크림과 같은 일반적인 로션과 유사할 정도로 점도를 증가시킬 것이다. 본원 발명에 따른 경피 약물 전달 조성물의 점도는 일반적으로 300 센티푸아즈 미만이고, 바람직하게는 약 150 센티푸아즈 정도이다.
점도 조절제는 본원 발명의 조성물의 다른 구성성분과 혼합되어도 그 활성을 유지하여야 한다. 특히 농화제는 이러한 조건에서 활성과 안정성을 유지하여야 한다. 예를 들면, 조성물의 알콜 함량이 높은 경우 (예를 들면 휘발성 용매가 80% v/v보다 큰 일차 알콜을 포함하는 경우), 농화제는 높은 알콜 농도에서도 효과적으로 작용하여야 한다. 이러한 요구조건에 맞도록 당업자는 당해 분야에서 공지된 농화제로부터 몇가지의 농화제를 선택할 수 있다. 바람직하게는 농화제는 또한 용매의 증발율을 저해하여 적용 부위에서 피부로의 활성 물질의 "용매 방출(solvent burst)"을 촉진시킨다.
다른 요소들을 고려하여 필요한 농화제의 함량은 당업자이면 필요에 따라 적의선택할 수 있을 것으로 생각된다. 또한 많은 농화제는 특정 농도에서 최고의 활성을 지니며, 그보다 약간 높거나 낮은 농도에서 활성이 실질적으로 떨어지는 것을 볼 수 있다. 예를 들면 하나의 바람직한 실시형태에서, 조성물이 80% 이상의 알콜을 포함하고 농화제로서 PVP를 사용하는 경우, PVP의 바람직한 농도는 1 내지 3%이며, 이 농도의 범위 밖에서는 활성이 실질적으로 떨어지는 것을 볼 수 있다.
젤화제는 일단 활성화되면 이들이 포함된 조성물의 내부 또는 주변에 매트릭스를 형성하는 작용을 하는 매트릭스-형성제이다. 일반적으로 농화제는 조성물의 점도를 증가시키는 무수화합물이다. 본원 발명의 하나의 실시형태로서 농화제가 사용되어 진다. 농화제는 약물 전달 조성물을 위한 발한 억제제 및/또는 폐색제가 될 수 있다. 본원 발명의 또다른 실시형태에서, 탈취제 및 발한 억제제 모두 적어도 하나의 활성 물질과 피부 침투 촉진제와 함께 조성물에 들어 있다. 적합한 농화제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 PVP(포비돈TM)을 포함한다. 발한 억제제는 폐색제가 될 수도 있고, 또한 농화제, 폐색제는 발한 억제 효과를 지닐 수도 있다.
본원 발명의 조성물의 고유한 발한 억제 및/또는 탈취 특성에도 불구하고, 본원 조성물은 활성물질을 방해하지 않는 한 탈취 또는 발한 억제를 위한 첨가제와 임의로 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 생리학적 활성 물질, 적어도 하나의 휘발성 용매 및 적어도 하나의 발한 억제제 또는 탈취제가 포함된 경피 약물 전달 조성물이 제공된다.
발한 억제제는 발한을 억제하거나 감소시켜주는 적합한 물질일 수 있다. 몇몇의 실시예에서는 발한 억제제가 탈취의 효과를 제공할 수도 있다. 바람직하게는, 발한 억제제는 알루미늄, 지르코늄, 아연 또는 이들 혼합물의 무기 또는 유기염으로 이루어진 그룹에서 선택되어 진다.
본원 발명의 하나의 구현예에서, 발한 억제제는 아래의 일반식을 가진 알루미늄염이다:
Al2(0H)xQy.wH2O
상기 식에서, Q는 염소, 브롬 또는 요오드이고;
x는 2 내지 5이며;
x+y = 6이고, 이 때, x와 y는 정수일 필요는 없으며;
wH2O는 수화의 가변적인 양을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 발한 억제제는 아래의 일반식에 따른 지르코늄 염이다:
ZrO(0H)2n- nzBz.wH2O
상기 식에서, z는 0.9에서 2.0까지의 범위에서 변화하여 2n-nz의 값이 0 또는 양수인 것이고;
n은 B의 원자가이며;
B는 클로라이드, 다른 할로겐 화합물, 설파메이트, 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어져 있는 그룹으로부터 선택되고;
wH2O는 수화의 가변적인 양을 나타낸다.
바람직한 실시형태에 있어서, 발한 억제제는 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 클로로하이드레이트, 알루미늄 클로로하이드렉스 폴리에틸렌 글리콜, 알루미늄 클로로하이드렉스 프로필렌 글리콜, 알루미늄 디클로로하이드레이트, 알루미늄 디클로로하이드렉스 폴리에틸렌 글리콜, 알루미늄 디클로로하이드렉스 프로필렌 글리콜, 알루미늄 세스퀴클로로하이드레이트, 알루미늄 세스퀴클로로하이드렉스 폴리에틸렌 글리콜, 알루미늄 세스퀴클로로하이드렉스 프로필렌 글리콜, 알루미늄 지르코늄 옥타클로로하이드레이트, 알루미늄 지르코늄 옥타클로로하이드렉스 글라이, 알루미늄 지르코늄 펜타클로로하이드레이트, 알루미늄 지르코늄 펜타클로로하이드렉스 글라이, 알루미늄 지르코늄 테트라클로로하이드레이트, 알루미늄 지르코늄 테트라클로로하이드렉스 글라이, 알루미늄 지르코늄 트라이클로로하이드레이트 및 알루미늄 지르코늄 트라이클로로하이드렉스 글라이로 이루어진 그룹에서 선택되어 진다. 이러한 발한 억제제들은 미국 식품의약품안전청 연방 관보의 목록에 기록된 승인된 품목이다.
본원 발명은 또한 다른 발한 억제제들도 사용되어 질수 있는 것으로 생각된다. 이러한 발한 억제제의 예로는 알루미늄 브로모하이드레이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 시트레이트, 알루미늄 설페이트, 알루미늄 알룸, 코발트 아세틸메티오네이트, 포타슘 알룸, 소듐 알룸 및 소듐 알루미늄 클로로하이드록시 락테이트를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본원 발명의 조성물이 탈취제를 포함한다. 이러한 탈취제로는 세균에 의해 발생되는 체취를 막거나 중화시키는 탈취효과를 제공하는 어떠한 적합한 물질도 될 수 있다. 일반적으로 탈취제는 발한을 저해하지는 않는다. 대표적인 탈취제는 세틸-트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 디이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 소듐 N-라우릴 살코신(sarcosine), 소듐 N-팔미틸 살코신, 라우로일 살코신, N-미리스토일 글라이신, 포타슘 N-라우릴 살코신, 스테아릴, 트리메틸 암모늄 클로라이드, 소듐 알루미늄 클로로하이드록시 락테이트, 트리세틸메틸 암모늄 클로라이드, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시 디페닐 에테르, L-라이신 헥사데실 아마이드와 같은 디아미노알킬 아마이드, 시트레이트, 살리실레이트 및 피록토즈의 중금속염, 특히 아연염, 그리고 이들의 산, 피리치온의 중금속염, 특히 아연 피리치온 그리고 아연 페놀설페이트 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한하는 것은 아니다. 다른 탈취제로는 탄산염 및 중탄산염과 같은 체취를 흡수하는 물질, 예컨대, 알카리 금속 탄산염과 중탄산염, 암모늄과 테트라알킬암모늄 탄산염과 중탄산염, 특히 나트륨 및 칼륨염 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한하는 것은 아니다.
바람직한 실시형태에 있어서, 조성물은 발한 억제제와 탈취제의 조합을 포함한다.
발한 억제제 및 탈취제는 유효한 발한 억제 및/또는 탈취 효과를 제공하는 임의의 양만큼 조성물에 포함될 수 있다. 발한 억제제 또는 탈취제는 조성물의 중량에 대해 약 0.05 내지 60%, 바람직하게는 약 1 내지 40%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 30%, 그리고 아주 바람직하게는 약 8 내지 15 %로 포함될 수 있다. 본원 발명의 조성물이 발한 억제제와 탈취제의 조합을 포함하는 경우, 그 조합 양은 전술한 바람직한 범위내에서 적의선택될 수 있다.
조성물은 피부의 어떤 부위에도 적용될 수 있다. 바람직하게는 겨드랑이, 음낭, 발가락 사이, 사타구니, 발바닥궁, 또는 손바닥과 같은 증가된 피부 혈류를 지닌 피부 부위에 적용된다. 다른 적합한 부위로는 적당한 피부 침투성이 있는 곳을 포함할 수 있다. 특히, 활성 물질의 필요량이 효과적으로 전달되는 동안 하나 이상의 부위에 대하여 약물을 적용하는 것이 바람직하다. 또한 피부의 몇몇 부위는 다른 곳에 비해 활성 물질의 침투가 상대적으로 용이하다는 것이 알려져 있다. 활성 물질이 이러한 부위를 통해서만 전달하도록 본원 발명을 적용함으로써, 활성물질의 유효량을 전달되기 위해 조성물이 적용되어야 할 피부의 전체 면적을 최소화할 수 있다.
더욱이, 본원 발명은 다른 부위에 비해 발한율이 높은 피부 부위에 활성 물질을 경피 전달하는 방법을 제공한다. 일반적으로 그와 같은 피부 부위는 환자들이 발한 억제제와 탈취제의 사용을 유지해야 하는 요구성 때문에 선호하지 않는 피부 부위였다. 본원 발명의 바람직한 실시형태에서, 그러한 피부 부위에서 최대의 전신 흡수를 제공하는, 활성 물질을 포함하는 조성물의 투여를 위한 방법을 제공한다. 이는 적어도 일부분은 증가된 피부 혈류와 열 때문인 것으로 생각되어진다. 이러한 피부 부위는 겨드랑이, 음낭, 사타구니, 발바닥궁, 손바닥 또는 이마 중의 하나일 수 있다. 바람직하게는 이러한 피부 부위는 적어도 하나의 겨드랑이 부위일 것이다. 이 부위들은 특히 본원 발명의 조성물이 적용되었을 때, 발한 억제 및/또는 탈취의 효과로 인해 유익할 것으로 보인다.
또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 하나 이상의 겨드랑이로 활성 물질을 적용하여 환자의 전신에 활성물질을 전달시키는 방법을 포함하고 있다. 활성 물질은 본 명세서에서 기술된 경피 약물 전달 조성물의 구성성분인 것이 바람직하다. 투여 부위는 실질적으로 겨드랑이 부위인 것이 바람직하다. 또 다른 실시형태에 있어서, 투여 부위는 겨드랑이, 음낭, 사타구니, 발바닥궁, 손바닥 및 이마로 이루어져 있는 그룹으로부터 선택된 부위이다. 하나의 실시형태에 있어서는, 본원 방법은 대상자의 팔 상부, 어깨 또는 복부로의 조성물의 적용 또는 투여를 피하고 있다. 본원 발명의 경피 약물 전달 조성물은 피부의 한 부분에 적용함으로써, 활성물질의 치료적 유효량을 체순환계에 전달할 수 있다.
조성물은 발바닥궁, 발목측면, 손바닥, 팔 상부, 복부 전완, 등부 전완, 등, 가슴, 넓적다리, 복부, 사타구니, 두피, 겨드랑이, 이마, 하배부, 엉덩이 또는 음낭 중 하나 이상으로부터 선택된 대상자의 피부의 어떤 부위에도 적용될 수 있을 것이다. 증가된 피부 혈류와 열로 인해 최대의 전신 흡수를 제공할 수 있는 그러한 부위에 조성물을 적용하는 것이 바람직하다. 이러한 부위로는 겨드랑이, 음낭, 발바닥궁, 손바닥 또는 이마 중의 하나일 수 있을 것이다. 적어도 하나의 겨드랑이가 이러한 부위로 바람직하다. 특히 이들 부위는 적용되었을 때, 조성물의 발한 억제 및/또는 탈취 효과로 인해 유익할 것으로 보인다.
본원 발명에 따른 조성물의 더 큰 장점은 치료적 유효량을 최소한의 부위에만 투여함으로써, 불쾌한 부작용과 넓은 부위에 많은 양의 조성물을 적용함으로 인한 환자의 불편함을 최소화시킬 수 있다는 것이다. 조성물을 적용할 피부 부위의 바람직한 표면적은 500cm2미만이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 표면적이 300cm2, 100cm2, 50cm2, 20cm2,10cm2 및 5cm2 미만이다.
본원 발명의 몇몇 실시형태의 가장 중요한 장점은 활성 물질의 증가된 유입이며, 이로 인해 1회 용량으로 높은 비율의 활성물질을 환자에게 전달할 수 있고 피부의 보다 작은 부위만을 사용하는 것이 가능하다. 몇몇 경우에 있어서는 지금까지 사용된 것보다 매우 작은 부위만을 필요로 하며, 그 결과 환자의 수용성과 약물치료의 순응도를 개선시킬 수 있다. 이는 낮은 약물 유입, 많은 양의 용량이 요구되거나/요구되고 약효의 빠른 개시가 필요한 부위에 특히 적용할 수 있을 것이다.
피부 침투 촉진제는 또한 "흡수" 촉진제로도 불린다. 지방산, 지방산 에스테르, 지방성 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1, 3-디옥산, 적어도 12개의 탄소를 포함하는 매크로사이클릭 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된(disubstituted) 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 자외선차단제와 이들의 혼합물을 포함한 많은 피부 침투 촉진제가 사용되어 질 수 있다. 가장 바람직한 피부 침투 촉진제는 올레인산, 올레일 알콜, 사이클로펜타데카논(CPE-218™), 솔비탄 모노올리에이트, 글리세롤 모노올리에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 2-n-노닐 1,3-디옥솔란(SEPATM), 도데실 2－(N, N-디메틸아미노)－프로피오네이트(DDAIP) 또는 이의 염 유도체, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필미리스테이트, 디메틸이소솔바이드, 4-데실옥사졸리디논-2-온(SR-38™, TCPI, Inc.), 3-메틸-4-데실옥사졸리디논-2-온, 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 옥틸 파라-메톡시신나메이트, 옥티살레이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되어 진다.
바람직한 피부 침투 촉진제는 미국 특허 제6,299,900호에 개시된 화합물과 같은 자외선차단제 에스테르들이며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이들 화합물은 하기 화학식(1)의 안전하게 피부에 바를 수 있는 자외선차단제 에스테르인 화합물을 포함한다:
Figure pat00001
상기 식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 NR3R4이고;
R2는 장쇄 알킬이며;
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나 R3과 R4는 질소와 함께 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이며;
q는 1 또는 2이다.
바람직한 피부 침투 촉진제들은 장쇄 알킬 파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 신나메이트, 장쇄 알킬 메톡시신나메이트 또는 장쇄 알킬 살리실레이트를 지닌 에스테르들이며; 가장 바람직한 피부 침투 촉진제는 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트("Padimate O"), 옥틸 파라-메톡시신나메이트 및 옥틸 살리실레이트(“octisalate” per USP) 또는 그의 혼합물이다.
흡수/침투 촉진제의 농도는 활성 성분의 중량에 대하여 10 내지 10,000 중량%의 범위일 수 있다. 활성성분에 대한 피부 침투 촉진제의 비율은 상당한 만큼 변화할 수 있으며, 이는 약리학적으로 요구되는 결과에 따라 결정될 것이다. 원칙적으로는 가능한 한 적은 양의 피부 침투 촉진제를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 일반적으로 피부 침투 촉진제는 전체 조성물의 0.01 내지 15% 의 범위에서 사용된다.　
열은 피부 침투 촉진제와 함께 또는 독립적으로 활성 물질의 침투를 향상시키는 역할을 할 수 있다. 열은 그 자체로서 "피부 침투 촉진제"로 간주되지는 않는다. 작용 이론 또는 방법과는 상관없이, 열은 피부에서 침투를 향상시키기 위해 지질 구조를 파괴하거나/파괴하고 유동성을 변화시킬 수 있는 것으로 생각되어진다. 따라서, 본원 발명의 하나의 실시형태에서는, 본원발명은 열의 존재 하에 적어도 하나의 생리적 활성 물질과 적어도 하나의 점도 조절제를 투여하는 것을 제공한다. 이 실시형태에서는 바람직하게는 피부 침투 촉진제도 포함한다.
열은 아마도 중심 체온(피부 외층은 종종 그러한 온도보다 낮음)으로 피부를 따뜻하게 하기 위해 환자 자신의 체온을 사용하는 것으로부터 발생하거나/발생하고, 외부의 열원으로부터 발생할 수 있다. 그러한 외부 열원으로는 종래의 발열팩(예를 들면 치료적, 물리적 용도), 방사열(예를 들면, 가열램프), 화학적 발열반응 또는 생체내 발열을 포함한다.
열은 피부 투과성, 체액 순환, 혈관벽 투과성, 율속단계 막투과성 그리고 약물의 용해도를 증가시킴으로써 여러가지 약물의 경피 전달을 향상시키는 것으로 생각된다. 따라서, 열이 조성물의 적용 시점에 공급되든 아니든, 경피 조성물의 투여는 증가된 피부 혈류를 지닌 피부 부위에 적용하는 것이 바람직하며, 그렇게 함으로써 점점 더 따뜻하게 되는 것이다. 이러한 부위는 발바닥궁, 손바닥, 겨드랑이 및 음낭을 포함하나, 이에 제한하는 것은 아니다. 그러나 열이 증가된 부위에서는 발한이 증가되고, 발한은 체취와 관련이 있게 된다. 따라서 경피 조성물이 발한 억제제 및/또는 탈취제인 것이 바람직하다. 발한 억제제는 땀샘들을 막아 생성되는 땀의 양을 줄여준다. 탈취제는 향기 또는 피부의 체취 원인균을 감소시키는 항균 성분을 사용하여 발한과 관련된 체취를 막거나 가려준다. 발한 억제제는 겨드랑이 밑의 부위에서 간접적인 탈취 효과를 지닐 수 있으나 탈취제가 발한 억제제로서 역할을 할 수는 없다. 따라서 만약 약물 전달의 저해 없이 조성물에 공지된 발한 억제제 및/또는 탈취제를 첨가할 수 있다면 더욱 바람직하다 할 수 있다.
어떠한 원리에 한정됨이 없이, 조성물 내의 점도 조절제 및/또는 피부 침투 촉진제는 발한을 최소화시키는 기능을 하며, 휘발성 담체는 세균을 저해함으로서 담체의 살균활성에 의해 체취를 제거하는 기능을 하는 것으로 생각되어진다.
본원 발명의 하나의 실시형태에서는 조성물은 전술한 하나의 생리학적 활성 물질, 하나의 휘발성 용매 및 하나의 점도 조절제로 필수적으로 이루어진다. 바람직하게는 조성물은 전술한 피부 침투 촉진제를 더욱 포함한다. 다른 하나의 실시형태에서는 점도 조절제가 발한 억제제이며, 조성물은 또한 선택적으로 탈취제를 포함한다. 이들 실시형태에서는 물을 추가로 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다.
본원 발명은 대상자에게 활성물질을 경피 전달하기 위한 약제의 제조에 있어서, 적어도 하나의 생리학적 활성 물질, 적어도 하나의 휘발성 용매 및 적어도 하나의 점도 조절제의 용도를 제공한다. 약제는 활성 물질에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 병태의 치료 또는 예방을 위한 것이 바람직하다.
본원 발명의 또 다른 실시형태에서는 조성물이 적어도 하나의 추가적인 활성 물질 및/또는 적어도 하나의 추가적인 비활성 물질을 포함할 수도 있다. 다른 실시형태에서는 생리학적 활성물질 또는 다른 성분으로서 생약 추출물(또는 이와 유사한 성분)은 포함하지 않는다.
본원 발명의 경피 약물 전달 조성물은 피부의 한 부위의 적용에 의해 활성 물질의 치료적 유효량을 전신 순환계로 전달시킬 수 있다. 따라서, 한 측면으로 보면, 본원 발명은 상기한 경피 조성물을 대상자의 피부 표면에 적용하는 것을 포함하는 활성 물질의 경피 전달 방법을 제공한다. 특히, 본원 발명에 의한 방법은 미리 결정된 양의 활성 물질 및/또는 미리 결정된 혈류량 또는 활성물질의 농도를 달성하기에 충분한 활성 물질을 전달하기 위해 사용되어 질 수 있다. 또한 반감기가 짧은 활성 물질과 같은 몇몇의 활성 물질에 대해서는, 전달될 활성 물질의 양을 미리 측정하는 것이 필요할 것이다.
조성물은 또한 로션, 젤, 스프레이 등을 포함한 알려진 일반적인 방법으로도 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본원 발명에 의해 기대되는 활성 물질의 전달을 위해 충분한 만큼의 조성물이 피부 표면에 유지될 수 있도록 활성 물질에 대해 비활성인 적합한 담체, 부형제 및 요변성제의 첨가에 의해 제형화될 수 있다.
본원 발명의 경피 조성물 및 본원 발명의 방법에 사용되는 조성물은 임의의 형태로서 환자의 겨드랑이(여기에 한정되진 않음)에 적용될 수 있다. 적당한 형태로는 본원 발명의 서로 다른 실시형태인 로션, 젤, 폼, 페이스트, 연고체(soft solid), 팜 스틱(firm stick), 용액, 스프레이, 에어로졸, 롤온(roll-on) 등을 포함한다. 본원 발명의 조성물은 폐쇄적 또는 비폐쇄적인 방식으로 적용될 수 있다. 바람직하게는 비폐쇄적으로 적용되며, 가장 바람직한 실시형태는 조성물이 로션, 에어로졸 또는 스프레이로서 적용되는 것이다.
본원 발명의 경피 조성물 및 본원 발명의 방법에 사용된 조성물은 환자의 겨드랑이에 투여하기에 적합한 형태로 제형화하기 위해서 추가의 성분을 더욱 포함할 수 있을 것이다. 이들 성분들은 이들로 한정되진 않지만 계면활성제, 완충제, 용매 또는 분사제를 포함한다.
본원 발명의 조성물과 본원 발명의 방법에 사용된 조성물은 접착제, 접착패치, 접착 붕대 또는 필름에 의해 차폐됨이 없이 적용되는 것이 특히 바람직하다. 이와 같은 수단들은 착용자에게 불쾌감을 주거나 거북함 또는 눈에 거슬림을 줄 수도 있다. 본원 발명은 환자의 의복 아래쪽의 겨드랑이에 경피 조성물을 적용함으로써 생리학적 활성 물질의 비폐쇄적인 투여를 가능하게 한다.
본원 발명의 조성물의 적용에 있어서, 발한 억제제 및/또는 탈취제는 조성물과 거의 동시에 적용될 수 있다. 바람직하게는 본원 발명의 조성물의 적용 후에 발한 억제제 및/또는 탈취제가 적용된다. 앞에서 기술한 바와 같이 몇몇의 실시형태에서는, 환자에게 단 하나의 약물만을 투여하면 되도록 발한 억제제 및/또는 탈취제가 조성물 내에 포함되어 있을 수도 있다. 발한 억제제 및/또는 탈취제는 약물 전달 기작을 방해하지 않는 물질들로부터 선택되어 질 수 있다. 바람직하게는 첨가된 발한 억제제 및 탈취제는 상술한 바와 같이 경피 약물 전달 조성물의 본래의 발한 억제 및 탈취 특성을 보조하는 것이다.
본원 발명은 또한 상술한 바와 같이 환자에게 미리 정해진 용량의 경피 약물 전달 조성물을 투여하는 것을 포함하는 경피 약물 전달 방법을 제공한다. 아래에서 기술하는 바와 같이 본원 발명의 바람직한 형태는 조성물을 적어도 하나의 겨드랑이 부위에 투여하는 것을 포함한다. 본원 발명의 조성물 및 본원 발명의 방법에서는 경피 약물 전달 조성물이 적용되는 것과 거의 동시에 발한 억제제 및/또는 탈취제가 겨드랑이 부위에 적용되어 진다. 바람직하게는 적어도 하나의 겨드랑이 부위에 경피 약물 전달 조성물이 적용된 후에 발한 억제제 및/또는 탈취제가 적용되는 것이다.
본원 발명의 방법에 있어서 조성물은 접착붕대, 패치 또는 투여 부위에 접착되는 물리적 차폐막에 의해 차폐됨이 없이 적용되는 것이 특히 바람직하다. 경피 조성물은 피부 부위에 적용된 후 3분 내에 건조되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 약 1분 내에 건조되는 것이다.
조성물의 발한 억제 및/또는 탈취 특성은, 생리학적 활성 물질이 대상자의 테스토스테론 결핍을 치료하기 위한 테스토스테론 또는 이의 유도체인 경우에 특히 유익하다. 테스토스테론은 5-알파-환원효소의 존재시 테스토스테론의 디하이드로테스토스테론(DHT)으로의 전환으로 인해 발한을 증가시키거나 발한 또는 발한과 관련된 체취를 발생시키는 원인이 된다. 따라서 상술한 바와 같이 조성물의 생리학적 활성 물질로서 테스토스테론 또는 이의 유도체와 같은 적어도 하나 이상의 안드로겐 화합물이 선택된다. 따라서 생리학적 활성 물질은 테스토스테론의 합성 유도체 및 테스테스테론과 동일하거나 유사한 생리적 활성을 나타내는 것으로 알려진 안드로겐 화합물들로부터 선택되어 질 수 있다. 이러한 화합물들은 아세테이트, 에난테이트, 사이피오네이트, 이소부틸레이트, 데하이드로-에피안드로스테론, 프로피오네이트, 언데카노에이트 에스테르 및 사이프로테론 아세테이트와 같은 테스토스테론 염을 포함하나 이에 제한하는 것은 아니다. 또 다른 실시형태에서는 피나스테라이드, 투로스테라이드, LY-191704 및 MK-386과 같은 하나 이상의 5-알파-환원효소 저해제를 포함한다. 다른 적합한 화합물들로는 메틸테스토스테론, 클로스테볼 아세테이트, 드로스타놀론, 푸라자볼, 난드롤론 옥산드롤론, 스타노졸롤, 트렌볼론 아세테이트, 디하이드로-테스토스테론, 17-알파-메틸-19-노르테스토스테롤 및 플루옥시메스테론을 포함한다.
출원인은 테스토스테론의 활성으로부터 예상되는 것과는 반대로, 본원 발명에 따른 테스토스테론이 대상자를 괴롭히는 땀이나 체취의 유발 없이 빠르게 전달될 수 있음을 발견하였다. 선행기술에서 확인된 이러한 받아들이기 어려울 정도의 부작용은 증가된 테스토스테론의 존재에 기인한 것이었다.
이러한 측면에서 본원발명의 바람직한 실시형태는 대상자 피부의 일부분에 경피 조성물을 국소 투여함으로써 테스토스테론 결핍을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 경피 조성물은 적어도 하나의 테스토스테론 또는 이의 유도체로부터 선택되는 생리학적 활성 물질; 휘발성 담체; 적어도 하나의 피부 침투 촉진제 및 적어도 하나의 점도 조절제를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 담체는 이소프로필 알콜이고, 피부 침투 촉진제는 옥티살레이트이며, 활성물질은 테스토스테론이고, 농화제는 폴리비닐피롤리돈이다. 이들은 각각 담체 30% v/v; 피부 침투 촉진제 8% w/v; 활성물질 1% w/v; 농화제 2% w/v; 멸균수 10% v/v 및 균형을 맞추기 위한 에탄올로 이루어질 수 있다.
또 다른 실시형태에서는 상술한 비율로 이루어진 6 가지의 성분이 필수 구성성분인 경피 약물 전달 조성물을 제공한다. 본원 발명의 또 다른 실시형태에서는 이러한 비율의 6 가지 성분이 특히 활성불질에 의한 치료를 필요로 하는 대상자의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되어 진다. 예를 들면, 혈중 테스토스테론 농도의 감소로 고통을 받는 환자를 상술한 바와 같이 활성 물질로서 테스토스테론 또는 관련된 안드로겐 화합물 또는 테스토스테론 유도제를 포함하는 조성물로 치료하는 것이다.
다른 실시형태로서 본원 발명은 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 결핍의 치료 방법, 만성 동통의 치료 그리고 불안장애의 치료 방법을 제공한다. 아래에 기술된 다른 약물들도 본원 발명을 위한 용도로 사용되어 질 수 있다.
하나의 실시형태에서는, 적어도 미리 정한 양 만큼의 혈중 농도를 유지하도록 테스토스테론을 전달하기 위해, 환자의 겨드랑이에 테스토스테론을 활성 물질로 포함하는 조성물을 적용한다. 하나의 실시형태에서는 미리 정한 테스토스테론의 양은 정상의 수준이며, 테스토스테론의 경우, 달성되어야 할 혈중농도는 적어도 200 ng/dL, 바람직하게는 300 내지 1000 ng/dL이다. 바람직하게는 조성물이 겨드랑이에만 적용되어진다.
본원 발명의 경피 약물 전달 조성물에 사용되어 질 수 있는 생리학적 활성 물질은 국소적으로 또는 전신에 활성을 지니는 물질을 포함하며, 이는 본원 발명의 피부 침투 촉진제와 함께 포함될 수 있으며, 특히 원하는 효과를 얻기 위해 피부 침투 촉진제의 도움으로 피부를 통해 전달될 수 있는 것들이다. 이러한 활성물질들은 바람직하게는 치료약물들이며, 아래의 것들을 포함한다(치료분야별로 그룹화함):
(a) 디페녹실레이트, 로퍼라마이드 및 히오시아민과 같은 지사제를 포함하는 소화기계 치료약물들;
(b) 다음을 포함하는 심장 혈관계 치료약물들:
(i) 하이드랄라진, 미녹시딜, 캅토프릴, 에날라프릴, 크로니딘, 프라조신, 데브리소퀸, 디아족사이드, 구안에티딘, 메틸도파, 레세르핀, 트리메타판 등과 같은 항고혈압제들;
(ii) 딜티아젬, 펠로도핀, 암로디핀, 니트렌디핀, 니페디핀 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제들;
(iii) 아미오다론, 플레카이니드, 디소피라미드, 프로카인아미드, 멕실레텐 및 퀴니딘과 같은 항부정맥제제들;
(iv) 글리세롤 트리니트레이트, 에리트리톨 테트라니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 만니톨 헥사니트레이트, 펄헥실렌, 이소솔비드 디니트레이트 및 니코란딜과 같은 항협심증제제들;
(v) 알프레놀롤, 아테놀롤, 부프라놀롤, 칼테올롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤 및 티몰롤 말레이트와 같은 베타 수용체 차단제들;
(vi) 디곡신 및 다른 강심 배당체와 같은 강심성 배당체들과 테오필린 유도제들;
(vii) 아드레날린, 에페드린, 페노테롤, 이소프레날린, 오르시프레날린, 리메테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 도부타민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 및 도파민과 같은 아드레날린 흥분제들;
(viii) 시크란델레이트, 이속수프린, 파파베린, 디피리마돌, 이소소르비드 디니트레이트, 펜톨라민, 니코티닐 알콜, 코-데르고크린, 니코틴산, 글리세릴 트리니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 및 크산티놀과 같은 혈관 확장제들; 및
(ix) 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메티서지드, 피조티펜 및 수마트립탄과 같은 편두통 치료제들.
(c) 다음을 포함하여 혈액과 조혈조직에 효과가 있는 약물들:
(i) 와파린, 다이큐마롤, 에녹사파린과 같은 저분자 헤파린; 스트렙토카이네이즈 및 이의 활성 유도체와 같은 항응고제 및 혈전 용해제들; 및
(ii) 아프로티닌, 트라넥삼산 및 프로타민과 같은 지혈제들.
(d) 다음을 포함하는 중추신경계에 영향을 주는 약물들:
(i) 진통제들;
(ii) 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 하이드로몰폰, 메타돈, 몰핀, 옥시코돈, 파파베레툼, 펜타조신, 페티딘, 페노페리딘, 코데인 및 디하이드로코데인과 같은 마약성 진통제들을 포함하는 해열제들; 및
(iii) 아세틸살리실산(아스피린), 파라세타몰, 및 페나존을 포함하는 다른 제제들.
(e) 바르비투르산염, 아미로바르비톤, 부토바르비톤 및 펜토바르비톤과 같은 수면진정제 및 신경안정제들과 클로랄하이드레이트, 클로르메티아졸, 하이드록시진 및 메프로바메이트와 같은 다른 수면진정제 및 신경안정제들.
(f) 벤조디아제핀, 알프라졸암, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로르아제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 프루라제팜, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 트리아졸람과 같은 항불안증제들.
(g) 페노티아진들, 클로르프로마진, 플루페나진, 페리시아진, 페르페나진, 프로마진, 티오프로파제이트, 티오리다진 및 트리프루오페라진과 부티로페논, 드로페리돌 및 할로페리돌과 같은 신경 이완제 및 항정신 약물들과 피모자이드, 티오틱센 및 리튬과 같은 다른 항정신 약물들.
(h) 3환계 항우울증제인 아미트립틸린, 크로미프라민, 데시프라민, 도티에핀, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 오피프라몰, 프로트립틸린 및 트리미프라민과 미안세린과 같은 4환계 항우울증제 등의 항우울증제, 및 이소카르복사지드, 페넬리진, 트라닐시프로민 및 모클로베마이드와 같은 모노아민옥시데이즈 저해제 및 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 및 세르트랄린과 같은 세로토닌 재흡수의 선택적 저해제.
(i) 카페인과 같은 중추신경계 흥분제.
(j) 타크린과 같은 알츠하이머 치료제들.
(k) 아만타딘, 벤세라지드, 카르비도파, 레보도파, 벤즈트로핀, 비페리덴, 벤즈헥솔, 프로사이클리딘 및 S(-)-2-(N-프로필-N-2-티에닐에틸아미노)-5-하이드록시테트랄린(N-0923)과 같은 도파민-2 작용제와 같은 파킨슨병 치료제들.
(l) 페닐토인, 발프로산, 프리미돈, 페노바르비톤, 메틸페노바르비톤 및 카르바마제핀, 에토숙시마이드, 메트숙시마이드, 펜숙시마이드, 설티암 및 클로나제팜과 같은 항경련제들.
(m) 페노티아진, 프로클로페라진, 티에틸페라진, 및 온단세트론 및 그라니세트론과 같은 5HT-3 수용체 길항제 및 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 히오신, 히오신 하이드로브로마이드, 히오신 하이드로클로라이드, 크레보프라이드 및 브롬프라이드 등의 기타 약제들과 같은 항구토제 및 항멀미약들.
(n) 다음을 포함하는 근골격계 약물들:
(i) 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 아클로페낙, 디클로페낙, 알록시프린, 아프록센, 아스피린, 디플루니살, 페노프로펜, 인도메타신, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실아마이드, 살리실산, 설린닥, 데속시설린닥, 테스옥시캄, 트라마돌 및 케토랄락과 같은 라세미 혼합물들 또는 각각의 거울상이성질체들을 포함하는 비스테로이드성 항염제들;
(ii) 살리실아마이드, 살리실산, 플루페니살, 살사레이트, 트리에탄올아민 살리실레이트, 아미노피린, 안티피린, 옥시펜부타존, 아파존, 신타존, 플루펜남산, 크로닉세릴, 크로닉신, 메클로펜남산, 플루닉신, 코이치신, 데메콜신, 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 벤지다민 하이드로클로라이드, 디메파단, 인독솔, 인트라졸, 밈반 하이드로클로라이드, 파라닐렌 하이드로클로라이드, 테트리다민, 벤즈인도피린 하이드로클로라이드, 플루프로펜, 이부페낙, 나프록솔, 펜부펜, 신초펜,　 디플루미돈 나트륨, 페나몰, 프루티아진, 메타자마이드, 레티마이드 하이드로클로라이드, 넥세리딘 하이드로클로라이드, 옥타자마이드, 몰리나졸, 네오신초펜, 니마졸, 프록사졸 시트레이트, 테시캄, 테시마이드, 톨메틴 및 트리플루미데이트와 같은 피부 침투 촉진제와 조합하여 제형화될 수 있는 추가적인 비스테로이드성 항염제들;
(iii) 페니실라민, 오로티오글루코스, 오로티오말레이트 나트륨, 메토트렉세이트 및 아우라노핀과 같은 항류마티스제들;
(iv) 바클로펜, 디아제팜, 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드, 단트롤렌, 메토카르바몰, 오르페나드린 및 퀴닌과 같은 근이완제들; 및
(v) 알로푸리놀, 콜치신, 프로베네시드 및 설핀피라존과 같은 통풍 및 요산 과다 혈증에 사용되는 제제들.
(o) 다음을 포함하는 호르몬 및 스테로이드:
(i) 에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 스틸보에스트롤, 디엔에스트롤, 에피에스트리올, 에스트로피페이트 및 제라놀과 같은 에스트로겐들;
(ii) 알릴에스트레놀, 디드게스테론(dydrgesterone), 린에스트레놀, 노르게스트렐, 노르에틴드렐, 에클로메트린, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 및 메게스트롤과 같은 프로게스테론과 다른 프로게스타겐들;
(iii) 시프로테론 아세테이트 및 다나졸과 같은 항안드로겐 제제들;
(iv) 타목시펜 및 에피티오스타놀 및 아로마테이즈 저해제, 엑스메스탄 및 4-하이드록시-안드로스테네디온 및 이의 유도체들과 같은 항에스트로겐 제제들. 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 클로스테볼 아세테이트, 드로스타놀론, 푸라자볼, 난드롤론 옥산드롤론, 스타노졸롤, 트렌볼론 아세테이트, 디하이드로-테스토스테론, 17-알파-메틸-19-노르테스토스테론 및 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐 및 동화제들;
(v) 피나스테라이드, 튜로스테라이드, LY-191704 및 MK-386과 같은 5-알파-환원 효소 저해제들;
(vi) 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 코르티손, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 플루오시노나이드 데소나이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르톨론, 할시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부틸레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드과 같은 코르티코스테로이드;
(vii) 코르토독손, 플루오르아세토나이드, 플루드로코르티손, 디플루오르손 디아세테이트, 플루란드레놀론 아세토나이드, 메드리손, 암시나펠, 암시나파이드, 베타메타손 및 이의 에스테르 화합물들, 클로로프레드니손, 크로르코르텔론, 데스시놀론, 데소나이드, 디클로리손, 디플루프레드네이트, 플루크로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루코르톨론, 플루오로메타론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 메프레드니손, 메틸메프레드니솔론, 파라메탁손, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 코르토독손, 플루세토나이드, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루란드레놀론 아세토나이드, 메드리손, 암시나팔, 암시나파이드, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 클로로프레드니손 아세테이트, 크로코르톨론 아세테이트, 데스시놀론 아세토나이드, 데속시메타손, 디클로리손 아세테이트, 디플루프레드네이트, 플루크로로나이드, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드 아세테이트, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니솔론 발레레이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔라메이트, 프레드니발, 트리암시놀론 헥스아세토나이드, 코르티바졸, 포르모코르탈 및 니바졸와 같은 스테로이드성 항염제들;
(viii) 코르티코트로핀, 티로트로핀, 여포자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH) 및 성호르몬 분비 호르몬(GnRH)과 같은 뇌하수체 호르몬 및 이들의 활성 유도체 또는 유사체;
(ix) 칼시토닌, 티록신 및 리오티로닌과 같은 갑상선 호르몬들 및 카르비마졸 및 프로필티오우라실과 같은 항갑상선 제제들; 및
(x) 옥트레오타이드와 기타 호르몬 작용제들.
(q) 브로모크립틴과 같은 뇌하수체 저해제들.
(r) 클로미펜과 같은 배란 유도제들.
(s) 인슐린, 클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 글리피자이드, 토라자마이드, 톨부타마이드, 로지글리타존 및 메트폴민과 같은 저혈당제들.
(t) 비뇨생식기계 약물들.
(u) 티아자이드, 관련 이뇨제 및 고리형 이뇨제들, 벤드로플루아자이드, 클로로티아자이드, 클로르탈리돈, 도파민, 사이클로펜티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 인다파마이드, 메프루사이드, 메티콜티아자이드, 메톨라존, 퀴네타존, 부메타나이드, 에타크린산 및 프루세마이드 및 포타슘 보존성 이뇨제, 스피로노락톤, 아밀로라이드 및 트리암테렌과 같은 이뇨제들.
(v) 이들의 활성 유도체 및 유사체를 포함하는 데스모프레신, 리프레신 및 바소프레신과 같은 항이뇨제들.
(w) 에르고메트린, 옥시토신 그리고 게메프로스트와 같은 자궁에 작용하는 치료제를 포함하는 산부인과 제제들.
(x) 알프로스타딜(PGE1), 프로스타사이클린(PGI2), 디노프로스트(프로스타글라딘 F2-알파) 및 미소프로스톨과 같은 프로스타글라딘들.
(y) 다음을 포함하는 항균제들:
(i) 세팔렉신, 세폭시틴 및 세팔로틴과 같은 세팔로스포린;
(ii) 아목시실린, 클라불란산을 지닌 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 카르베니실린, 크록사실린, 메티실린, 페네티실린, 페녹시메틸페니실린, 플루크록사실린, 메즐로실린, 피페라실린, 티카르실린 및 아즐로실린과 같은 페니실린들;
(iii) 미노사이클린, 클로르테트라사이클린, 테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 메타사이클린 및 옥시테트라사이클린과 같은 테트라사이클린 및 기타의 테트라사이클린형 항생제들;
(iv) 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신 및 토브라마이신과 같은 미노글리코사이드계 항균제들. 아모롤핀, 이소코나졸, 크로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀, 비포나졸, 암포테리신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 플루코나졸 및 플루사이토신, 살리실산, 페자티온, 티클라톤, 톨나프테이트, 트리아세틴, 아연, 피리치온, 피리치온 나트륨과 같은 항진균제들;
(v) 날리딕산, 시녹사신, 시프로플록사신, 에녹사신 및 노르플록사신과 같은 퀴놀론계 항균제들. 프탈릴설프티아졸, 설파독신, 설파디아진, 설파메티졸 및 설파메톡사졸과 같은 설폰아미드;
(vi) 답손과 같은 설폰들; 및
(vii) 클로르암페니콜, 클린다마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에틸 카보네이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루세페이트, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 록시트로마이신, 린코마이신, 나타마이신, 니트로푸란토인, 스펙티노마이신, 반코마이신, 아즈트레오남, 콜리스틴 IV, 메트로니다졸, 티니다졸, 푸시드산 및 트리메토프림; 2-티오피리딘 N-옥사이드; 특히 요오드 및 요오드-PVP 복합체와 같은 요오드 화합물 및 디아이오도하이드록시퀸과 같은 할로겐 화합물; 헥사클로로펜; 클로르헥시딘; 클로로아민 화합물; 벤조일퍼록사이드와 같은 기타의 항생제들.
(z) 에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아마이드, 리팜피신 및 클로파지민과 같은 결핵 치료제들. 프리마퀸, 피리메타민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 퀴닌, 메플로퀸 및 할로판트린과 같은 항말라리아제들.
(aa) 아시클로버와 아시클로버어 전구체, 팜시클로버, 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 라미부딘, 잘시타빈, 사퀴나버, 인디나버, 리토나버, n-도코사놀, 트로만타딘 및 이독스우리딘과 같은 항바이러스 치료제들.
(ab) 메벤다졸, 티아벤다졸, 니클로사마이드, 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트 및 디에틸카르바마진과 같은 구충제들.
(ac) 플리카마이신, 사이클로포스파마이드, 다카르바진, 플루오로우라실 및 이의 전구체[예를 들어, International Journal of Pharmaceutics 111, 223-233 (1994)에 기재], 메토트렉세이트, 프로카르바진, 6-멀캅토퓨린 및 뮤코페놀산과 같은 세포독성 치료제들.
(ad) 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 디에틸프로피온, 마진돌 및 펜테르민과 같은 체중 감량제 및 식욕억제제를 포함하는 대사용 제제들.
(ae) 칼시트리올, 디하이드로타키스테롤 및 이들의 활성 유도체 또는 유사체와 같은 고칼슐혈증 제제들.
(af) 다음을 포함하는 호흡기계 작용제들:
(i) 에틸몰핀, 덱스트로메톨판 및 폴코딘과 같은 진해제들;
(ii) 아세틸시스테인, 브롬헥신, 에메틴, 구아이페네신, 이페카쿠안하 및 사포닌과 같은 거담제들;
(iii) 페닐에프린, 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린과 같은 충혈제거제들; 및
(iv) 에페드린, 페노테롤, 오르시프레날린, 리미테롤, 살부타몰, 툴로부테롤, 크로모글리세이트 나트륨, 크로모글릭산 및 이의 전구체[예를 들어, International Journal of Pharmaceutics 7, 63-75 (1980)에 기재], 테르부탈린, 이프라토로피움 브로마이드, 살메테롤 및 테오필린 및 테오필린 유도체와 같은 기관지 경련 이완제들.
(ag) 다음을 포함하는 알레르기와 면역계 작용제들:
(i) 메클로진, 사이클리진, 클로르사이클리진, 하이드록시진, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 덱스클로르페니라민, 디펜하이드라민, 디페닐아민, 독실아민, 멥하이드롤린, 페니라민, 트리폴리딘, 아자타딘, 디페닐피랄린, 메트딜라진, 테르페나딘, 아스테미졸, 로라티딘 및 세티리진과 같은 항히스타민제들.
(ah) 부피바카인, 아메토카인, 리그노카인, 신초카인, 디부카인, 메피바카인, 프릴로카인 및 에티도카인과 같은 국소 마취제들.
(ai) 개선된 피부보호막 회복을 위한 세라마이드, 콜레스테롤 및 유리 지방산과 같은 각질층 지질[Man, et al. J. Invest. De rmato I. , 106(5), 1096, 1996].
(aj) 숙사메토늄, 알쿠로늄, 판큐로늄, 아트라큐륨, 갈라민, 튜보큐라린 및 베큐로늄과 같은 신경근차단제들.
(ak) 니코틴, 부프로피온 및 이보가인과 같은 금연제들.
(al) 국소 또는 전신 작용을 위해 적당한 살충제 및 구충제들.
(am) 비타민 A 및 E, 비타민 E 아세테이트 그리고 비타민 E 솔베이트와 같은 피부 치료제들.
(an) 집먼지 진드기 알레르기 항원과 같은 탈감작에 대한 알레르기 항원들.
(ao) 비타민, 필수 아미노산 그리고 필수 지방과 같은 영양제들.
(ap) 알파-히드록시산, 글리콜린산 및 살리실산과 같은 각질용해제들.
(aq) 3-(2-아미노프로필)인돌, 3―(2-아미노부틸)인돌 등과 같은 사이킥에너자이저들(psychicenergisers).
(ar) 이소트레티노인, 트레티노인 및 벤조일 페록사이드를 포함하는 것과 같은 여드름 치료제들.
(as) 에트레티네이트, 사이클로스포린 및 칼시포트리올과 같은 건선치료제들.
(at) 캡사이신 및 노니바마이드와 같은 이의 유도체 등의 가려움증 치료제들[Tsai, et al. Drug. Dev. Ind. Pharm., 20(4),719, 1994].
(au) 겨드랑이 발한의 억제 및 땀띠 조절에 효과적인 항콜린성작용제들. 메타트로핀 질산염, 프로판텔린 브로마이드, 스코폴라민, 메트스코폴라민 브로마이드와 같은 발한 억제 활성제 및 아실옥시메틸 4급 암모늄염과 같은 연성 발한 억제제들[Bodor et al, J. med. chem. 23, 474 (1980) 및 영국 특허 제2010270호(1979년 6월 27일 공개) 참조].
(av) 다른 생리학적 활성 펩티드 및 단백질, 소형 내지 중형 펩티드들, 예를 들면, 바소프레신 및 인간성장 호르몬.
바람직하게는 작용제들은 안드로겐, 바람직하게는 테스토스테론; 에스트로겐, 바람직하게는 에스트라디올; 프로게스테론 및 다른 프로게스타겐; 기관지확장제; 항불안제, 바람직하게는 부스피론; 및 중추신경계 작용제, 바람직하게는 펜타닐이다.
또 다른 구체적 실시형태에서, 추가적인 사용상의 이익을 주기 위해 조성물에 제2의 활성 물질을 더욱 포함할 수도 있다. 제2의 활성 물질은 상술한 물질 또는 허브 추출물 및/또는 화장품용 물질 중 어느 것이라도 될 수 있을 것이다(예를 들면, 검버섯 및 각질 제거제, 노화방지제, 산화 방지제 및 히드록시산들).
바람직한 제2의 활성물질은 항진균제이다. 진균에 의한 감염은 열 및 발한의 생성이 높은 신체 부위에서 일반적이다.
또 다른 구체적 실시형태에서는, 조성물이 하나 이상의 불활성 물질을 더욱 포함할 수도 있다. 그러한 불활성 물질은 "첨가물"로 간주될 수 있을 것이다. 그러한 첨가물의 예로는 보습제, 탈취제, 발한억제제, pH 조절제, 보존제, 유화제, 폐색제들(이에 한정되진 않지만 패치 및 필름 성형제를 포함함), 용해제, 착색제 및 계면활성제(이에 한정되진 않지만 음이온 계면활성제를 포함함)를 포함하나 이에 제한하는 것은 아니다.
본원 발명의 방법은 특히 테스토스테론 결핍과 이와 관련된 병태 및 질병의 치료에 적당하다.
본원 발명은 특정 범주의 활성 물질 및 특정 범주의 병태의 치료를 위해 적용될 수 있다. 이러한 범주에는 이미 다른 투여 경로를 통한 치료가 알려진 다양한 증상의 치료를 위해 사용되어지는 에스트라디올, 프로게스틴, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD) 치료제 및 펜타닐을 포함한다.
활성물질이 테스토스테론 또는 이의 유도체인 본원 발명의 바람직한 방법은 남성과 여성에서 테스토스테론 결핍증 및 이로 인한 병태 및 질병의 치료를 위해 사용되어질 수 있다. 조성물은 테스토스테론 또는 이의 유도체를 포함할 수도 있다. 상술한 바와 같이 테스토스테론과 동일하거나 유사한 생리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 테스토스테론으로부터 유도 합성된 많은 안드로겐 화합물들이 있다.
테스토스테론의 생성은 남녀 모두 나이가 들수록 자연스럽게 감소한다. 테스토스테론 결핍은 호르몬 분비와 테스토스테론 생성을 저해하는 시상하부, 뇌하수체, 또는 고환의 질병 또는 손상으로부터 기인하는 것으로 생각되며, 이는 성선기능감퇴로 알려져 있다. 나이가 들면서, 불충분한 테스토스테론 생성은 근골격의 발달의 기형, 생식기계의 발달저하, 정력, 성욕 및/또는 욕구의 감퇴를 유발시킬 수도 있다.
남성에게 있어서의 테스토스테론 결핍(성선기능감퇴)은 선천적 또는 후천적으로 발생될 수도 있다. 이는 시상하부-뇌하수체-성선축을 따라 그 원인의 위치에 의해 분류되어진다:
· 첫번째로 고완의 손상
· 두 번째로 뇌하수체의 손상
· 세 번째로 시상하부의 손상
가장 일반적인 선천적인 원인은 클라인펠터 증후군이다. 이 질환은 잉여의 X 염색체가 그 원인이며, 이로인해 생식불능, 드문드문한 얼굴털 또는 체모, 유방 이상 비대(여성유방증), 및 작은 고환의 증상이 나타난다.
황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 결핍 및 성선자극호르몬(GnRH) 결핍(예를 들면, 칼만증후군)과 같은 선천적 호르몬 장애가 또한 테스토스테론 결핍을 유발할 수도 있다.
기타의 선천적 원인들은 고환의 부재(무고환증; 후천성) 및 고환이 음낭으로 내려가지 않는 증상(잠복고환증)을 포함한다.
테스토스테론 결핍의 후천적 원인은 화학요법; 뇌하수체, 시상하부, 또는 고환과 관련된 외과수술동안 발생되는 손상;　 내분비선의 기형; 시상하부에 영향을 주는 두부외상; 감염(예를 들면, 수막염, 매독, 유행성 이하선염); 단독 LH 결핍(예를 들면, 가임성 환관증); 방사선; 고환의 외상; 및 뇌하수체, 시상하부, 또는 고환의 종양들을 포함한다.
여성들에 있어서 안드로겐 결핍은 성적 문제 또는 불만의 증가율과 연관이 있음이 많은 연구에 의해 밝혀졌다. 이러한 문제들은 난소절제술을 받은 여성들 또는 다른 원인으로 안드로겐 결핍을 갖는 여성들에게서 종종 발견된다. 여성에 있어서 성욕감퇴장애(HSDD)는 성적 상상, 생각 및/또는 성행위를 위한 욕구 또는 성행위에 대한 감수성에 있어서 지속적 또는 되풀이되는 결핍이며(또는 부재이며), 이는 개인적인 고통의 원인이다. 이러한 원인은 생리학적 또는 심리학적인 이유 중 어느 한쪽이거나 양자 모두가 원인일 수도 있다. 일반적인 생리학적 병인학들은 호르몬 결핍, 약물 치료법, 및 수술적 시술들을 포함한다. 이러한 병인학에 의한 여성 호르몬 환경의 손상은 성욕 감퇴를 유발할 수 있다. 성욕의 부족 또는 감소는 부족한 성적흥분 및 반응 또는 성행위와 관련된 고통에 종속적일 수도 있다. 또 다른 요인은 여성성흥분장애(FSAD)로 알려진 상태인 충분한 성적흥분에 도달 또는 유지하는 능력에 있어서의 어려움일 수 있다.
본원 발명의 방법은 또한 남녀의 성기능 이상의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
정상의 젊은 남성의 테스토스테론의 일반적인 1일 생성량은 3 내지 10 mg/day 의 범주이다(주간 변화를 지니며, 오전 7시에 최대이고 그 이후로 감소한다.). 남성에 있어서 테스토스테론 치료의 목표는 건강한 남성의 정상적인 혈장 테스토스테론 농도(예를 들면, 300 내지 1000 ng/dL 또는 10 내지 35 nM)를 생성할 수 있도록 전신 순환을 통해 테스토스테론의 생리학적 양을 전달하는 것이다.
몇몇 임상연구에 따르면, 여성 성기능 이상과 같은 병태에서 정상적인 생산 수준까지 테스토스테론을 복구하는 것을 목표로 한 테스토스테론 투여가 성적 기능을 개선시키는데 효과적임을 보여주고 있다. 지금까지의 연구에 따르면 1일 150㎍ 내지 300㎍ 정도의 테스토스테론 전신 투여가, 테스토스테론 농도를 안드로겐 결핍 여성에서 폐경전 중간 내지 최고 수준의 테스토스테론 농도까지 회복시키는데 충분한 것으로 나타났다.
본원발명은 성선기능저하증(일차 또는 이차적), AIDS관련 소모증후군, 음경왜소증, 성장호르몬 부족증, 남성갱년기, 폐정력기(viropause), 또는 성인 남성에 있어서 안드로겐 결핍(ADAM), 신장 투석 또는 만성 신장병 유래의 빈혈증, 양성 전립선 비대증, 여드름, 당뇨병, 생식불능, 성적충동, 치주병, 동화작용-후(post-anabolic) 스테로이드 남용, 안구 건조, 당뇨성 망막증, 망막증, 및 홍반성 루푸스, 골밀도 감소 (즉, 골다공증), 고지혈증, 전립선암과 관련된 소인, 심장병, 후두염 및 고혈압과 같은 테스토스테론 요법에 반응하는 다양한 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본원 발명의 조성물 및 본원 발명의 방법에 사용된 조성물이 휘발성 용매를 포함할 경우, 본원 발명의 바람직한 실시형태의 중요한 장점은 빠른 건조, 활성물질(특히 테스토스테론) 흡수의 용이함 및 겨드랑이에 국한된 투여로 타인과의 우연한 접촉으로 인한 문제의 발생을 피하게 하여준다는 것이다.본원 발명의 경피 조성물 및 본원 발명의 방법에 따른 조성물은 대상자의 피부에 처리할 다른 물질 또는 제품의 적용 또는 사용에 방해가 되지 않는다.
가장 바람직한 실시형태에 있어서, 본원 발명의 경피 조성물 및 본원 발명의 방법에 사용된 조성물은 적용 후 3분내에 피부에서 건조되도록 제형화된 로션, 스프레이 또는 에어로졸로서 적용된다. 이러한 방법으로, 조성물이 피부로 전달되고 테스토스테론 조성물이 피부에서 저장소를 형성하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이 부위에서 국소적으로 높은 피하 테스토스테론 농도와 관련된 부작용이 없이 겨드랑이를 통해 혈중 농도를 증강시키는데 특히 효과적이다.
본원 발명의 방법에 사용되는 조성물은 3분 미만의 건조시간을 갖는 것이 바람직하다. 건조시간은 시험관내 또는 생체내 검사를 통해 결정되어질 수 있다. 적합한 시험관내 검사는 상온(약 20°C)에서 깨끗한 유리슬라이드상에 10 ㎕ 의 시료를 놓고 소수점 네자리의 분석용 저울을 사용하여 증발이 멈출때까지 걸리는 시간을 측정하여 이루어진다. 결과는 3번의 반복시험의 평균으로부터 구해질 수 있다.
생체내 건조시간 측정을 위해서는 3명의 대상자의 장측전완(volar forearms)에 10 ㎕ 의 시료를 적용하여 접촉 및 시각적 검증으로 건조시간을 측정한다(시각적 표면 비히클 또는 일광 없이).
본원 발명은 아래의 실시예를 참고로 설명될 것이다. 실시예는 본원 발명의 실례로서 제공되며, 이것에 의해 본원 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
실시예들은 도면을 참고하여 설명한다.
도면에 있어서,
도 1은 경피 적용 후 시간에 따른 테스토스테론의 혈중 농도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본원 발명의 구체적 실시형태에 따른 조성물에 탈취제 스프레이를 적용한 후 얻어진 테스토스테론 피부 침투 상태 그래프이다.
도 3은 도 2와 같은 실시형태에 3㎕의 에탄올을 적용한 후에 얻은 테스토스테론 피부 침투 상태 그래프이다.
도 4는 대조군과 비교한 본원 발명의 다른 실시형태의 적용으로부터 얻은 테스토스테론의 피부 침투 상태 그래프이다.
도 5는 대조군과 비교한 본원 발명의 또 다른 실시형태의 적용으로부터 얻은 에스트라디올의 피부 침투 상태 그래프이다.
실시예 1
본 실시예는 건강한 여성의 (a) 팔내측 및 (b) 겨드랑이에 테스토스테론 로션의 정량된 1회 용량을 적용한 후, 테스토스테론의 약물동력학을 비교한 것이다.
본 실시예에서는 조성물("조성물 1"로 칭함)은 특정된 중량비의 다음의 구성성분들을 포함하고 있다.
성분 용도 농도
테스토스테론 USP 활성 물질 1%w/v
옥티살레이트 USP 피부 침투 촉진제 8%w/v
포비돈 USP 농화제 1-5%w/v
정제수 USP 비히클 10%v/v
이소프로필 알콜 USP 비히클 30%v/v
알콜 USP 비히클 평형
12명의 건강한 폐경전 여성에 대해 개방형 임상시험으로서 2개의 기간동안 수행되었다.
각 기간동안 테스토스테론 로션 1 mL를 1회 용량으로 하여 무작위 배정에 따라 팔내측 또는 겨드랑이 중 어느 한곳에 투여되었다. 각 대상자에 대해 72시간동안 샘플을 수집한 후, 테스토스테론의 함량을 분석하였다.
첫 번째 투약 기간 이전에 2명의 여성에 대한 실험은 취소되었고 10명의 여성은 실험을 완료하였으며, 그 결과는 도1의 그래프와 같다. 겨드랑이 및 팔내측에서의 테스토스테론 흡수를 비교한 기준선 보정 데이터는, 겨드랑이를 통한 흡수가 팔내측에 비해 대략 2배 정도 증가되었음을 보여준다(팔내측의 AUC0 -72가 2975.08 ng/dL/hr 인데 비해 겨드랑이는 5610.34 ng/dL/hr이었음). 어떤 부작용으로서의 발한 또는 체취도 보고되지 않았다.
실시예 2
본 실시예에서는 시험관 내에서 탈취제 스프레이를 적용한 후 인체의 피부를 통한 누적된 테스토스테론의 침투를 조사하였다.
시험관 내에서 유한-용량의 확산 실험을 절개된 남성의 복부 피부를 사용하여 행하였다. 여기서 실시예 1에 따라 제형화된 테스토스테론 로션 5㎕를 국소 투여한 후 미리 결정된 횟수만큼 피부표면에 탈취제를 투여하였다. 본 실험들은 셀의 확산면적을 1.0cm2으로 넓힌 것을 제외하고는 공지된 방법에 따라 스테인레스 스틸 재질의 유동확산셀을 사용하여 24시간동안 실시되었다(Cooper, E. R. J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1153-1156). 제제는, 5㎕/cm2의 부피로 적용될 때 임상복용 조건을 모방하기 위해 공지의 유한 용량 기술을 사용하여 적용되었다(Franz, T.J. Curro Probl. Dermatol., 1978, 7, 58-68). 피부 아래의 수용체 용액의 난류를 유지하기 위해 스테인레스 스틸 와이어 메시를 확산셀의 수용체 챔버 내부의 피부 조직 바로 아래에 위치시켰다. 확산셀의 유속은 마이크로카셋트 연동펌프(Watson Marlow 505S UK)를 사용하여 대략 1.0 mL/cm2/hr으로 유지하였다. 확산셀은 가열 막대를 사용하여 32 ± 0.5°C로 유지하였고, 샘플은 정해진 간격으로 자동분획기(lsco Retriever II, Lincoln, NE)상의 적당한 크기의 플라스틱 바이알에 수집하였다. 수용체 용액(20%v/v EtOH in 0.002% w/v NaN3) 은 피부조직 아래에서 싱크 컨디션(sink condition)을 유지시켰다.
계획대로, 테스토스테론 로션의 적용 후 미리 정해진 시점에 다음을 적용하였다.
· 셀의 공여구획의 상부로부터 ~10cm의 일정 거리로부터 약 1초동안 피부표면에 탈취제(이소부탄, 변성 알콜, 프로판, 트리에틸 시트레이트, 향수, 부탄 및 물을 포함함)를 1회 분무; 또는
· 에탄올 3㎕(탈취제 1초 분무시 존재하는 에탄올의 추정량).
피부로 침투된 테스토스테론의 양은 검정된 HPLC 방법을 사용하여 정량하였다.
테스토스테론 로션의 국부 적용 후 다른 시점에서 탈취제를 분무하는 것은 시험관 내에서 인간 표피를 통한 테스토스테론의 침투에는 큰 (증가 또는 저해) 영향을 주지 않았다. 테스토스테론 로션의 투여 후 비희석 에탄올(EtOH)을 적용하는 것도 시험관 내에서 인간 표피를 통한 테스토스테론의 침투에는 큰 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.
도 2는 제제에 탈취제 스프레이를 적용한 후 얻어진 테스토스테론 침투 상태를 보여준다. 도 3은 조성물 1의 제제에 에탄올(3㎕)를 적용한 후 얻어진 테스토스테론 침투 상태를 나타낸다. 양측 모두에 있어서, 대조군의 측정치는 시험기간동안 크게 다르지 않는 것으로 볼 수 있었다.
탈취제 스프레이 또는 유한-용량의 비희석 에탄올의 적용은 5㎕ 용량의 테스토스테론 로션의 피부 침투에는 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 따라서 테스토스테론 로션의 투여 후 탈취제를 적용하는 것은 테스토스테론의 경피 침투를 방해하지 않을 것으로 결론지었다.
실시예 3
본 실시예에서는 상용의 탈취제가 포함될 경우 시험관 내의 인간 피부를 통한 테스토스테론 및 에스트라디올의 누적된 침투를 조사하였다.
시험관내 유한-용량에 대한 확산 실험을 단열된 여성 복부 표피를 사용하여 행하였다. 본 실험들은 셀의 확산면적을 1.0cm2으로 넓힌 것을 제외하고는 공지된 방법에 따라 스테인레스 스틸 재질의 유동확산셀을 사용하여 24시간동안 실시되었다(Cooper, E. R. J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1153-1156). 제제는, 5㎕/cm2의 부피로 적용될 때 임상복용 조건을 모방하기 위해 공지의 유한 용량 기술을 사용하여 적용되었다(Franz, T.J. Curro Probl. Dermatol., 1978, 7, 58-68). 피부 아래의 수용체 용액의 난류를 유지하기 위해 스테인레스 스틸 와이어 메시를 확산셀의 수용체 챔버 내부의 피부 조직 바로 아래에 위치시켰다. 확산셀의 유속은 마이크로카셋트 연동펌프(Watson Marlow 505S UK)를 사용하여 대략 1.0 mL/cm2/hr으로 유지하였다. 확산셀은 가열 막대를 사용하여 32 ± 0.5°C으로 유지하였고, 샘플은 정해진 간격으로 자동분획기(lsco Retriever II, Lincoln, NE) 상의 적당한 크기의 플라스틱 바이알에 수집하였다. 수용체 용액(20%v/v EtOH in 0.002% w/v NaN3)은 피부조직 아래에서 싱크 컨디션(sink condition)을 유지시켰다.
사용된 2가지의 제제는 다음과 같이 구성되어졌다;
· 조성물 2: 100% v/v 탈취제(남성용 레세나 에센셜 'Dry' 발한 억제 탈취 스프레이, 유니레버, 오스트레일리아, BN: 6030 10793)에 대하여 1% w/v 테스토스테론, 5% w/v 옥티살레이트 및 32% v/v 에탄올.
· 조성물 3: 100% v/v 탈취제(레세나 엑티브리저버 'Classic Silk' 발한 억제 탈취 스프레이, 유니레버, 오스트레일리아 BN: 6054 11280)에 대하여 0.5% w/v E2 에스트라디올, 5% w/v 옥티살레이트 및　 52% v/v 에탄올.
참조: 여분의 에탄올은 각 제제에서 옥티살레이트가 혼화되어 유지될 수 있도록 하기 위해 필요하였다. 사용되는 탈취제의 종류에 따라 에탄올의 사용량도 차이가 났다.
피부로 침투된 테스토스테론(TES) 및 에스트라디올(E2)의 양은 HPLC 방법을 사용하여 정량하였다.
피부 침투 촉진제가 없는 에탄올 용액을 사용한 피부 침투와 옥티살레이트를 함유한 에탄올 용액과 함께 약물을 상용의 탈취제에 첨가했을 경우를 서로 비교했을 때, 시험관 내 인간 표피를 통한 테스토스테론의 침투에는 아무런 변화가 없었다. 도 4는 조성물 2와 대조군의 적용을 비교하여 얻은 테스토스테론의 침투 상태를 나타낸다. 그래프상으로 큰 차이가 없었다. 피부 침투 촉진제가 없는 에탄올 용액을 사용한 피부 침투에 비해 옥티살레이트를 함유한 에탄올 용액과 함께 약물을 상용의 탈취제에 첨가했을 경우 조성물 3에 의한 에스트라디올의 시험관 내 인간 표피를 통한 침투는 크게 향상되었다. 도 5는 대조군과 조성물 3의 적용을 비교하여 얻은 에스트라디올의 침투 상태를 나타낸다.
향상된 침투는 4시간 후에야 나타나며, 그 차이는 특히 투약 후 16시간 후에 시간에 따라 더욱 크게 나타난다.
따라서 옥티살레이트와 상용의 탈취제로 구성된 에탄올 용액과 테스토스테론 또는 에스트라디올을 함께 사용할 경우에 시험관 내에서의 피부 침투는 약물 단독으로만 구성된 에탄올 용액의 피부 침투와 동등한 것으로 나타났다. 이는 상용의 탈취제에 일반적으로 포함된 성분들의 첨가가 테스토스테론 또는 에스트라디올의 경피 침투를 방해하지 않음을 나타냈다.
실시예 4
본 실시예는 발한 억제제 또는 탈취제를 첨가하지 않은 상태에서 조성물 1의 발한 억제 및 탈취 특성을 평가하기 위해 실시하였다. 본 실험에서는 16명의 남성 지원자에게 겨드랑이에 다른 탈취제나 발한 억제제를 사용하지 않고 실시예 1과 유사한 방식으로 조성물 1을 그들의 겨드랑이에 적용하도록 요청하였다. 그러나 발한증상으로 고통을 받는 대상자들에게는 이를 보고한 후 탈취제를 사용하도록 지시하였다. 흥미롭게도 조성물 1을 겨드랑이에 적용한 경우 탈취제나 발한 억제제의 사용을 필요로 하는 대상자는 아무도 없었다.
마지막으로 여기서 기술한 본원 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서 발명의 다양한 변형 및/또는 변경이 가능하다. 본원 명세서에 기술된 발명은 상술되거나 본문 또는 도면으로부터 명백한 각각의 특징의 2이상의 모든 조합으로까지 확장된다. 이들 서로 다른 조합은 본원 발명의 다양한 실시형태를 구성한다.

Claims (22)

  1. 피부 부위에 피부 침투 촉진제를 활성 물질과 함께 적용하여, 환자에게 활성 물질을 전신에 전달하는 방법으로서,
    상기 피부 침투 촉진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방성 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 12개 이상의 탄소 원자를 포함하는 마크로사이클릭 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 자외선차단제 에스테르 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택되고,
    상기 피부 부위는 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이, 음낭, 손바닥, 발가락 사이, 사타구니, 발바닥궁 또는 이마 중 하나 이상인, 환자에게 활성 물질을 전신에 전달하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    휘발성 용매를 상기 활성 물질 및 피부 침투 촉진제와 함께 적용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    본질적으로 겨드랑이에만 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    발한 억제제 및/또는 탈취제가 조성물로서 거의 동시에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 대상자에게 안드로겐 화합물을 경피 전달하는 방법으로서,
    상기 방법은 안드로겐 화합물, 휘발성 담체, 하나 이상의 점도 조절제 및 하나 이상의 피부 침투 촉진제를 포함하는 경피 조성물을 대상자의 피부 부위에 국소 적용하는 것을 포함하며,
    상기 피부 침투 촉진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방성 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 12개 이상의 탄소 원자를 포함하는 마크로사이클릭 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 자외선차단제 에스테르 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있고,
    상기 피부 부위는 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이, 음낭, 손바닥, 발가락 사이, 사타구니, 발바닥궁 또는 이마 중 하나 이상인, 경피 전달 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 안드로겐 화합물이 테스토스테론 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 피부 부위가 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 피부 부위가 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이이며, 남성 및 여성에 대해 정상 수준내의 혈중 농도가 되도록 상기 테스토스테론이 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물을 1일 1회만 적용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 활성물질인 안드로겐 화합물을 전달하는 것을 포함하는, 대상자의 테스토스테론 결핍을 치료하는 방법.
  11. 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이에 투여하기에 적합한 경피 약물 전달 조성물로서,
    상기 조성물은 하나 이상의 생리학적 활성 물질, 하나 이상의 휘발성 용매, 하나 이상의 점도 조절제 및 피부 침투 촉진제를 포함하며, 발한 억제 및/또는 탈취제 특성을 지니고,
    상기 피부 침투 촉진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방성 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 12개 이상의 탄소 원자를 포함하는 마크로사이클릭 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 자외선차단제 에스테르 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 피부 침투 촉진제가 올레산, 올레일 알콜, 사이클로펜타데카논(CPE-218™), 솔비탄 모노올리에이트, 글리세롤 모노올리에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 2-n-노닐 1,3-디옥솔란(SEPATM), 도데실 2－(N,N-디메틸아미노)－프로피오네이트(DDAIP) 또는 이의 염 유도체, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필미리스테이트, 디메틸이소솔바이드, 4-데실옥사졸리디논-2-온(SR-38™, TCPI, Inc.), 3-메틸-4-데실옥사졸리디논-2-온, 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 옥틸 파라-메톡시신나메이트, 옥티살레이트 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 점도 조절제가 젤화제 또는 농화제인 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    300 센티푸아즈 미만의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    한쪽 또는 양쪽 겨드랑이에 적용되는 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 저급 알킬 알콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 침투 촉진제가 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 옥틸 파라-메톡시신나메이트 및 옥티살레이트 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 휘발성 용매가 이소프로필 알콜이고, 상기 피부 침투 촉진제가 옥티살레이트이며, 상기 활성 물질이 테스토스테론이고, 상기 농화제가 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 경피 약물 전달 조성물.
  19. 하나 이상의 생리학적 활성 물질, 하나 이상의 휘발성 용매, 하나 이상의 점도 조절제, 피부 침투 촉진제를 포함하는 경피 약물 전달 조성물로서,
    상기 피부 침투 촉진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방성 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 12개 이상의 탄소 원자를 포함하는 마크로사이클릭 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 자외선차단제 에스테르 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택되며,
    상기 조성물은 발한 억제제 및/또는 탈취제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 약물 전달 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 활성 물질이 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 경피 약물 전달 조성물 내에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이에 투여되기에 적합한 경피 약물 전달 조성물로서,
    하나 이상의 생리학적 활성 물질, 하나 이상의 휘발성 용매, 하나 이상의 점도 조절제 및 피부 침투 촉진제를 포함하고, 300 센티푸아즈 미만의 점도를 갖는, 경피 약물 전달 조성물.
  22. 피부 부위에 적용되는 경피 약물 전달 조성물로서,
    상기 조성물은 하나 이상의 생리학적 활성 물질, 하나 이상의 휘발성 용매, 하나 이상의 점도 조절제 및 피부 침투 촉진제를 포함하며,
    상기 피부 침투 촉진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방성 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 12개 이상의 탄소 원자를 포함하는 마크로사이클릭 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 자외선차단제 에스테르 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있고,
    상기 피부 부위는 한쪽 또는 양쪽 겨드랑이, 음낭, 손바닥, 발가락 사이, 사타구니, 발바닥궁 또는 이마 중 하나 이상인, 경피 약물 전달 조성물.
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